1、藥理學第二版第十五章抗癲癇藥和抗驚厥藥第一節抗癲癇藥一.癲癇大腦局部N元異常高頻放電，并向周圍正常組織擴散所引起的反復發作性的慢性腦疾患，表現為突然發作、短暫的運動、感覺功能或精神異常，并伴有異常腦電圖。長期用藥，以減少或防止發作，但不能根治 正常腦細胞異常高頻放電病灶藥物作用抑制放電穩定膜、抑制放電擴散（主要的）二病因 遺傳 感染 腫瘤 腦損傷-瘢痕 “GABA學說”P/QCa2，Na，K+,GABA-R三、癲癇發作分類局限性發作1.單純性局限性發作2.復合性局限性發作全身性發作1.失神性發作（小發作）2.肌陣攣性發作3.強直陣攣性發作（大發作）4.癲癇持續狀態大發作：高幅棘慢波或棘波小發作

2、：3Hz/S高幅左右對稱同步化棘波第二節 常用抗癲癇藥物1抑制病灶神經元過度放電2作用于病灶周圍的正常組織，抑制異常放電的擴散基本作用苯妥英鈉(phenytoin sodium)又稱大侖丁(dilantin)藥理作用及臨床應用1.抗癲癇作用 大發作和局限性發作首選藥 小發作無效，甚惡化2.治療外周神經痛 用于治療三叉神經、舌咽神經和坐骨神經等神經性疼痛。3.抗心律失常 主要用于室性心律失常藥理作用及臨床應用作用機制1. 阻止異常放電的擴散抑制突觸傳遞的強直后增強（ PTP）苯妥英鈉2.膜穩定作用作用機制（1）阻斷VDC-Na+（2）阻斷VDC-Ca2+（）L和N型通道對丘腦N元T通道無作用故失

3、神發作無效抗驚厥苯妥英鈉（3）對鈣調素激酶系統的影響Ca2+-受體蛋白鈣調素（）突觸前膜磷酸化過程 興奮性遞質釋放（）突觸后膜磷酸化過程 遞質R除極化 Ca2+苯妥英鈉作用機制體內過程1.po慢而不規則，個體差異大。因強堿性（pH10.4），刺激性大，不im。每日給藥，連續服藥，須6-10天達有效血藥濃度2.血漿蛋白結合率約903.6070在肝代謝，以原型由尿排出者不足5苯妥英鈉4.消除速率與血漿濃度有密切關系10ug/ml-一級動力學，t1/2624h10ug/ml-零級動力學，t1/220 60 h 與羥化反應飽和有關注意：劑量個體化；最好血濃監測苯妥英鈉體內過程*不良反應1局部刺激: 口

4、服可引起厭食、惡心、嘔吐和腹痛等癥狀；靜脈注射可發生靜脈炎。 苯妥英鈉2 .慢性毒性反應20% 牙齦增生(一般停藥36個月后可自行消退。)30% 外周神經炎加速VD代謝 低鈣血癥、佝僂病久用葉酸巨幼RBC性貧血補甲酰四氫葉酸不良反應苯妥英鈉精神異常 眩暈、共濟失調、精神錯亂或昏迷等。3.過敏反應皮疹、粒C、再障、肝損4. 致畸胎兒妥因綜合征：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂等不良反應苯妥英鈉藥物的相互作用1、苯妥英鈉為肝藥酶誘導劑皮質激素、奎尼丁、左旋多巴、茶堿、多西環素、避孕藥2、促苯妥英鈉滅活的藥水楊酸、甲磺丁脲、SMZ3、卡馬西平血濃藥效苯妥英鈉苯巴比妥（phenobarbital

5、，魯米那)作用與應用抑制病灶異常放電，抑制放電擴散用于：大發作 持續狀態 單純局限性、精神運動性有效 小發作、嬰兒痙攣較差（1）增強GABA功能有關 Cl- 內流（2）阻斷突觸前膜對鈣的攝取 N遞 質釋放（3）高濃度阻斷鈉和鈣通道作用機制苯巴比妥（phenobarbital，魯米那）起效快、療效好、毒性小、價廉中樞抑制作用明顯優點：缺點：卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）*藥理作用及臨床應用1.抗癲癇作用（1）大發作和單純局限性發作首選（2）復合性局限性發作和小發作有效（3）癲癇并發的精神癥狀，鋰鹽無效的躁狂、抑郁癥有效2.中樞性疼痛綜合癥療效優于苯妥英鈉作用機制阻止N a通道；

6、增強GABA在突觸后的作用卡馬西平*藥理作用及臨床應用不良反應1.早期可見頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟失調；一周左右消退2.嚴重：骨髓抑制、肝損害卡馬西平乙琥胺（ethosuximide）*小發作（失神性發作）首選.機制（1）抑制T型鈣通道（2）抑制Na+-K+-ATP酶，（3） 抑制GABA轉氨酶， GABA降解 不良反應：胃腸反應；CNS癥 精神病史者慎用 偶粒細胞缺乏，重者再障貧血乙琥胺（ethosuximide）*先服苯巴比妥23周，再用本品丙戊酸鈉（sodium valproate）二丙基醋酸鈉廣譜【作用】大發作不及苯妥英鈉小發作優于乙琥胺復雜部分發作似卡馬西平非典型小發作不及氯硝西

7、泮對頑固性癲癇可能有效大發作合并小發作首選1.增強GABA突觸后抑制作用2.抑制鈉離子通道，T型鈣通道 抑制3HZ異常放電作用機制丙戊酸鈉（sodium valproate）不抑制放電，但阻止放電擴散丙戊酸鈉（sodium valproate）不良反應嚴重：肝損害 天門冬氨酸氨基轉移酶12歲以下兒童多藥合用致死肝損少數皮疹、脫發、血小板減少苯二氮卓類1.地西泮（diazepam）是控制癲癇持續狀態的首選藥。緩慢靜注2.硝西泮(nitrazepam)對肌陣攣性癲癇、失神發作和嬰兒痙攣有較好療效3.氯硝西泮（clonazepam）和氯巴占（clobazam）對各型有效。對失神發作、肌陣攣發作尤佳；

8、但易耐受性氟桂利嗪（flunarizine)鈣拮藥（T型和L型）；各型癲癇 尤大發作、局限性發作 安全有效；困倦、體重抗癇靈（antiepilepsirin)廣譜 大發作明顯；5HT少肝、腎、造血毒性拉莫三嗪(lamotrigine）似苯妥英鈉、卡馬西平阻止VDC-Na+阻止放電用于：成人局限性發作的輔助治療 與他藥合用于難治癲癇+藥酶誘導劑t1/22415h胃腸、CNS反應，偶DIC托吡酯(topiramate) 1995新藥廣譜 局限性發作和大發作 動物致癌 孕婦慎用1.根據發作類型選藥失神發作首選乙琥胺、次選氯硝西泮、丙戊酸鈉卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉抗癲癇藥應用注意單純局限性發作大發作苯妥英、丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥2、是否聯合用藥？3、長期用藥不得突然停藥；不隨意換藥；定期查血象、肝功；過渡式換藥!4、致畸、死胎藥物用途苯妥英鈉除失神小發作以外的所有各型癲癇，尤其用于大發作和部分性發作。中樞性疼痛綜合征。心律失常。卡馬西平同上。對中樞性疼痛綜合征的療效優于苯妥英鈉。苯巴比妥除失神小發作以外的所有各型癲癇。撲米酮部分性發作和大發作乙琥胺小發作常用藥。對其他類型發作無效。丙戊酸鈉各型癲癇地西泮癲癇持續狀態首選藥。硝西泮肌陣攣性癲癇，不典型小發作，嬰兒痙攣。氯硝西泮各型癲癇，尤其用于不典型小發作，失神小發作，肌陣攣發作。第三 節抗驚厥