1、先導物的優化Optimization of leads1第一節 概述先導物可能活性不強，作用特異性低，也可能藥物代謝動力學性質不佳或存在不良作用、毒性較大而無效2一、優化的概念和基本方法先導物的優化（optimization） 對先導物作結構改造和修飾，以改善藥效學和藥動學性質，獲得療效好、毒副作用小的新藥結構PBDDSBDD優化是SBDD和PBDD的重要手段3基于結構的藥物設計中優化的目標提高活性和特異性（藥效學性質）追求治療效率 活性高 毒性小4基于性質的藥物設計中優化的目標 改善ADME性質（藥動學性質） 保證吸收 定向分布 控制代謝 充分消除5(1) 保證吸收 口服吸收 穿透BBB 可

2、電離化合物pKa值測定吸收的體外評價 生物膜模型（Caco細胞）測定 AHTS實驗模型測定（Absorption HTS） 構吸關系研究SAbR 五倍律、Ghose律、Oprea律、類藥性指數6(2) 定向分布 A/DHTS 考慮SAbR和SDR代謝 普通藥物藥物作用潛在毒性消除潛在毒性代謝不可控的作用時間 前 藥(非活性)程序代謝活性分子藥物作用延長作用時間消除潛在毒性 軟 藥藥物作用降低毒性程序代謝消除無毒性縮短作用時間7(3) 控制代謝ONOHaryloxypropanolaminepharmacophoreOOHNmetabophoreCH2CH2CO2CH3芳氧丙醇胺類艾司洛爾Esm

3、olol-阻斷劑超短效藥物（屬軟藥）Duration of time (min)SMR研究：605040302010(CH2)nCO2CH3OOHN80123n(4) 充分消除肺部給藥舌下給藥口服給藥肺肺動脈肺靜脈心臟消化道門靜脈膽分泌靜脈注射肝臟代謝糞便排泄肌肉靜脈肌肉注射腎動脈腎腎靜脈9尿液排泄優化的理論方法和工具優化一般都是經驗性的操作，經反復實驗證實，得到的一些理論和方法：前藥生物電子等排拼合軟藥優化的非常重要的工具SAR和QSAR10優化的原則1、明確優化目標，應用相關知識、理論和方法配合作用機制分析，構象分析，對接分析，理化性質分析2、最小修飾原則對先導物作微小的結構變化，循序漸進

4、，過度修飾可能導致活性降低3、合成方法簡單、原料易得4、避免手性原子11二、基于結構的藥物設計中的優化方法1、 附加結合作用確定配體-受體結合部位對接模型分析結合部位有無未使用的結合點分析結合部位添加新的官能團與空結合區相互作用，有可能增加與受體的親和力和選擇性修飾結合部位，增強已有作用12*修飾方法 (1) 分析結合部位，在空位添加新的原子或基團，與結合部位作用力和距離契合，配體-受體結合更吻合13* 增加烴基體積增強疏水結合區的VDW作用先導化合物H3C增加VDW作用H2C先導化合物疏水縫隙CH3結合部位結合部位疏水縫隙增加VDW作用結合部位結合部位14*HOHO新基團NHHPhOHHOM

5、orphineNMeHOHON-Phenethyl morphine止痛作用增強PhCH3HSOCaproprilNCO2HHO2CNH新基團CH3NOCO2HEnalaprilACE抑制劑15與ACE結合力增加* 改變胺的pKa值NH2NH2CH3F 改變芳香基上取代基可調節與芳香基的作用力 將碳原子改變為雜原子可增加氫鍵作用16*修飾方法( 2) 微調先導化合物上結合官能團的相對位置，或改變其電子性質 鏈增長或縮短鏈增長結合部位結合部位鏈縮短17結合部位結合部位* 擴環或縮環擴環結合部位結合部位 調換官能團取代位置官能團換位18結合部位結合部位*HOHO 引入位阻基團使配體與結合部位立體沖

6、突提高對相似受體的選擇性H OH HN甲基取代基CH3可與和受體結合HOHOH OH HN異丙基取代基CHCH3CH3腎上腺素異丙腎上腺素對受體選擇性結合192、 簡化復雜的分子為易于合成，對復雜的先導物結構（如天然產物），在保留藥效基團的前提下，可以簡化分子天然產物（含藥效基團）次生代謝物（保留藥效基團）藥理活性20* 去除非藥效基團單元的官能團，可以使合成簡單，減少產生副作用的機會HOPhCldrugCOOHNHMeOMeHOPhdrugNHMe 去除手性中心，便于合成，并可避免不同對映體的不同活性帶來的問題XC手性藥物Y非手性藥物HXNY或非手性藥物XCYY21* 剖裂物去除多余的環，可

7、以使合成簡單，并減小分子體積，利于與作用部位的契合H3CO2COOCocaineOOEucaineNHNCH3H2NOOProcaineN22*AHOOHOHEDBCCH 3NHHHOCH 3NHHADBCLevorphanolMorphineCH 2 CH=C(CH 3 )2NHCH 3CH 3COOC 2 H 5CH 3NADAH 3CCH 3NCH 3AHOB DCOCH 2 CH 3PentazocinePethidineMethadone23*藥物-受體相互作用力的掩蔽羥基24*酰氨基25*No dipole interaction26*27*283、 構象限制 剛性化單鍵旋轉+分子

8、柔性太大，成為活性構象的幾率減少，導致活性降低；并且可能與其他的受體結合而產生副作用對含多個單鍵的高度柔性的分子作構象限制，設計出較剛性的分子，保留活性構象，可能產生活性增加，副作用減少的效果29*HOHOHOHNH2HOHNH2OHHONH2HOHNAHOHO去甲腎上腺素NA為柔性分子，可以作用于多種腎上腺素受體亞型。對于不同亞型的受體，NA的活性構象不同制備出剛性類似物，保留某一腎上腺素受體亞型的活性構象，可能產生選擇性受體活性30*剛性化方法（1）：以環鎖住柔性鍵XNHMeXHN引入環CH3XNMeXNHMeXMeNNHMeX引入環狀結構，其中含有先前可旋轉的單鍵，能減少許多構象31*剛

9、性化方法（2）：引入剛性官能團ONH剛性官能團：如烯、炔、酰胺、芳環等32*剛性化方法（3）：引入立體位阻基團XYXCH3有利的構象YXYCH3不利的構象立體沖突引入大體積基團，由于立體沖突而阻止特定的構象，以避免不利的構象導致的副作用，或增加有利的構象立體沖突CH3HNN不利的構象HNONCF3OMeNCH3 HHNONCF3OMe有利的構象N5-HT拮抗劑33三、基于性質的藥物設計中優化的方法1、 改變藥物溶解度藥物的極性和pKa值可明顯改變其在極性和非極性環境中的溶解度，溶解度大小決定著藥物吸收和分布脂肪層drug藥物掩飾OHdrugOdrug體內代謝 drugO藥物OH前藥用易代謝的基

10、團掩飾極性基團成為前藥（prodrug），改變藥物的極性。在體內轉化為活性藥物形式34*利用前藥不同的溶解性可用于調節分布，作用于靶區。OONSNHCO2HN NOH腸道菌OONSNHCO2HNH2+H2NOH柳氮磺胺吡啶 Sulfasalazine磺胺吡啶 Sulfapyridine氨基水楊酸Aminosalicylate磺胺類藥，用于腸道感染降低極性的方法：-COOH-COOR;-OH-O-COR35* 增加極性的方法： 用電離基團與活性藥物結合OHOOO C CH2CH2C OH ;O2-PO3 環芳烴用雜環取代N;NN 去除烴基例：H3COH3COOCH3OHOCH3Combretas

11、tatin A-4H3COH3COOCH3OOOCH3Combretastatin A-4 phosphatePOO36抗腫瘤藥物前藥，極性增加* 胺類藥物的最佳pKa值為6-8，它既能以離子形式存在溶于水中，也能以游離堿的形式存在溶于脂肪中 藥物中如含有氨基，可通過改變藥物的pKa值大小來調節極性NH2NH2強堿CH3F弱堿pKa值pKa值氨電離程度水溶性非極性中溶解性以游離堿形式存在 調節氨基pKa值時，應不影響與結合部位的作用力372、改變藥物穩定性口服吸收藥物必須化學和代謝穩定了解官能團的代謝作用有助于設計更穩定的藥物 阻礙代謝可在易代謝的部位引入代謝穩定的基團，以避免代謝作用藥物代謝

12、藥物OH藥物XX = F or Cl38* 替代易代謝基團易代謝的基團應去除或更換藥物代謝CH3藥物COOH藥物X穩定X = H, F or Cl39* 立體屏蔽易代謝基團附近引入立體屏蔽基團，以避免酶分解屏蔽OO藥物藥物CCOROR穩定 CH3HNORNHOHNR代謝HNORNHHHOROHNHNORONMeHNR40穩定* 電子效應屏蔽易代謝基團通過電子效應調節穩定性藥物OCO R藥物OCHN R穩定藥物OOR藥物OONHR穩定41*立體化學屏蔽改變藥物的手性中心，使蛋白酶不能識別HNH RONHOHS NHO代謝HNH RNHHHOROHNHRHNH RONHOHR NHR穩定42* 協

13、同藥物通過第2種藥物作用于代謝酶，可以提高某藥物的穩定性HOHONH2NH2H3C COOH抗帕金森氏病藥卡比多巴 Carbidopa抑制HOHOL-多巴NH2H COOH多巴脫羧酶HOHO多巴胺NH243*過于穩定的藥物可能引起不易代謝和消除而增加毒性 引入易代謝基團，代謝產物極性較大，易于消除OCH2OCR代謝HCH3代謝COOHCH3OC OR代謝CH2OHCOOH44四、模仿藥物的概念實際工作中更趨向于修整先導化合物結構，以避免涉及先導化合物的發現（模仿藥物me-too drugs）模仿藥物對原有藥物進行結構改造而得到的作用類似，性能可能更好的藥物模仿藥物的戰略：新藥創制的捷徑，屬二次

14、創新模仿藥物的戰術：先導化合物優化的理論和方法45N SO2NH2NH2 NH2NNSSNH2法莫替丁CHNO2CH3CH3HNSNHNNCNNHCH3CH3CH3CHNO2NOSNHNHCH3NCH3NNSSNHNHCH3尼扎替丁OONHOH西咪替丁雷尼替丁羅沙替丁NH2 NSHNHN SO2Br第一代1976 年 上 市 ， 第一個年銷售超十億美元的重磅炸彈藥物半衰期較，有抗雄激素副作用H2NNS第二代作用強于西咪替丁510倍，為長效制劑，無抗雄激素副作用乙溴替丁第三代法莫替丁作用強于西咪替 丁 20160 倍 ， 生 物利 用度 近100%，副作用更小46第二節 前藥一、前藥的基本原理前

15、藥（prodrug）Albert 1958年提出，描述經過生物轉化后才顯示出藥理作用的任何化合物藥效潛伏化Harper1959年提出，通過對生物活性化合物的化學修飾形成新的化合物，后者在體內酶的作用下釋放出母體化合物而發揮作用47前藥泛指一類體外活性較小或無活性，在體內經酶或非酶作用，釋出活性物質而發揮藥理作用的化合物生物前體 未經修飾，具前藥性質的藥物，往往是偶然發現載體前藥 為改善藥動學性質而設計的藥物前藥特指載體前藥，將活性的原藥與無毒性的暫時轉運基團共價連接，生成新化學實體化學修飾Drug+轉運基團共價鍵轉運基團Drug體內代謝Drug活性藥物前藥(無活性)48*生物前體（biopre

16、cursor）OH 3CSHCH3COOHin vivoH 3CSHCH3COOHFF非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）的還原性生物活化49*載體前藥（carrier-linked prodrug)NH2HNOONOOOOS口服吸收率近100%體外無活性NH2HNOO巴氨西林Bacampicillinin vivo+ CO2SH3CONOOOOS匹氨西林Pivampicillinin vivoOOH+HC OH血液中15min釋放NH2HNOOON+OHHC O+ CH3CH2OH氨芐西林 口服吸收率40%Ampicillin50前藥的特征原藥與載體一般以共價鍵連接可在體內斷裂形成原藥，為可

17、逆性或生物可逆性藥物應無活性或活性低于原藥載體分子應無毒性在體內產生原藥的速率應是快速動力學過程，以保障快速釋放和有足夠的藥物濃度51前藥中常用的載體鍵連方法醇類：酯、縮醛或縮酮羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮脒類：氨基甲酸酯羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟52二、前藥的應用增加脂溶性以改善吸收和分布增加水溶性消除不適宜的制劑性質提高作用部位特異性提高化學穩定性延長作用時間53（一）改善藥動學特征，提高生物利用度1、改善溶解性，增加膜通透性（1）改善溶解性54*ROHAcOOOHOHNROPhOOHOHBzO AcOOOOOOOO OSOOCH31.2OH0.50Ta

18、xolwater solubility(mg/ml)CSib. =C=+=N+=P5. Ring equivalentsa. -CH=CH- -S-b. -CH= -N=c. -O- -S- -CH2- -NH-86* （二）非經典的電子等排1. Hydroxy groupOH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)22. HalogenFClBrICNNCF3CNN(CN)2C(CN)33. Ether-O-S-NC CNC4. Carbonyl groupC OC CCNCNS OSOOSO2NRCONRCNCH87*5. Carboxylic aci

19、d groupCOOHNNHNNSO2NHRSO3HOHONNCH 3NPO(OH)NH2OHPO(OH)OC2H5ONONHOOCONHCNOOH6. ThioureaSNHCNH2NCNNHCNH2CHNO2NHCNH27. Spacer group88*8. CatecholHOHOOHOOOHONROHONHNN9. PyridineNNO2NR+N R3+10. Hydrogen89HF四、生物電子等排修飾的實例（一）經典生物電子等排IC50（nM）x=H1200X=Br115X=CF3100X=SO2CF327一價基團等排體OXNH單胺氧化酶抑制活性90SNNCH 3CH 3丙咪嗪

20、NNCH 3CH 3多塞平O氯丙嗪NCH 3CH 3抗精神病藥物二價基團等排體91NNCH 3NCH 3CH 3CH3NNCH3Cl氯苯那敏三價基團等排體O美吡拉敏 = 新安替根H1受體拮抗劑92NHNSNHNHNH 2NNSOCH 3H3CNH5-HT3受體拮抗劑環等排體93（二）非經典生物電子等排具有相似的電性效應和空間效應基團反轉OC O ROO C ROHC N ROHN C R94NH3COOCH 3OH3CONCH 3CH 3哌替啶安那度爾ClOH3CONOClOHCH 3H3COOCH 3NOHO吲哚美辛95氯美辛環結構改變ClNHNH3CCH 3NH 2NNH 2NH3CH3C

21、NClNH 2NNH 2氯胍體外無活性體內代謝成環化物96環氯胍活性增大OFNCOOHNNH 3C作用增強OFNOCH 3COOH培氟沙星 PefloxacinNNH 3C氧氟沙星 Ofloxacin97極性相似基團互換HOOHNOONSCH 3CH 3COOHONHNNNHNONSCH 3CH 3COOH-羧芐西林-羧芐西林的四氮唑衍生物98第四節 拼合原理一、概述拼合原理 Combination principle將兩種藥物的藥效基團通過共價鍵拼合于一個分子中，形成的藥物兼具兩者的性質，強化藥理作用，減少各自相應的毒副作用孿藥Twin drugs兩個相同或不同的藥物經共價鍵連接所生成的新的

22、分子99二、拼合的連接方式1、通過間隔基連接（連接鏈模式）D1CnD2CH3NOOHspacer100洛貝林2、直接連接（鍵合模式）D1O HOOOOH OD2雙香豆素1013、重疊模式D1D1OH3COOOHH3COOOOHNOCH3D2D1D2HNHOOCH3貝諾酯,消炎痛,benorilate阿斯匹林 + 對乙酰氨基酚102三、拼合的結構組成1、同生型孿藥（雙分子孿藥，相同孿藥）由兩個相同的分子相連接，裂解作用于同一受體或同一受體的兩個位點產生更強的藥理作用HOO HOOOOH OOHOOHOOHOOOHHO雙香豆素頭-頭連接103雙三羥黃酮 amentoflavone頭-尾連接NO2C

23、2H5OOCH3CNHCOOCH3CH3Nitrendipine尼群地平鈣通道拮抗劑C2H 5OOCH 3CNHNO2H3CCOO(CH2)4OOCCH3NO2HNCH3COOC2H5BDHP 活性大于尼群地平10倍頭-頭連接1042、共生型孿藥（雙重作用孿藥，不相同孿藥）由兩個不同的分子相連接，作用于兩個不同受體或同一受體的兩個位點，產生雙重作用（1）兩不同的藥物或藥效基團連接O OSClOH3COOOHNOCH3OSONHH2NHNOHONH利尿劑受體拮抗劑105貝諾酯,消炎痛（2）將兩不同的藥效分子融合為一個整體ClPAF拮抗劑NNOCH 3H1受體拮抗劑106四、孿藥的作用方式1、雙前

24、藥Bipro-drugs在體外無生物活性，進入體內經相關酶的酶促作用分解成兩種原藥，分別發揮相應的藥理作用。拼合的目的是為了改善藥代動力學或藥劑學性質OH3COOOOHNOCH3H3COOOH+HOHNOCH3貝諾酯,消炎痛阿斯匹林+對乙酰氨基酚107共生型O CH3HNNH2NOSOONH3CHSOOHOONONFNCH3頭孢噻肟抗革蘭氏陽性菌共生型左氧氟沙星抗革蘭氏陽性菌藥物分子在菌內可水解為兩種原藥，對革蘭氏陽性和陰性菌均有效1082、多靶點配體藥物在體內不裂解，與不同靶點或靶點的不同位點結合，產生新的或更強的藥理作用同生型作用于同一受體（鈣通道）的不同作用位點，提高了對受體的親和力和選

25、擇性109*CH3H3CNHOOHOOOOHHNCH3CH3雙氧烯洛爾同生型作用于-腎上腺素受體，受體具對稱性，設計的C2對稱的雙配基孿藥，利于與受體結合110*OHOHHOOHOHHOOHOH同生型Piceacetannol, 苯 二 烯類天然化合物，具蛋白質絲氨酸激酶（PTK）抑制作用，用于治療白血病修飾為對稱結構，活性提高4倍作用于蛋白激酶，具對稱結構的抑制劑有利于與酶結合111*CH3NHH2NNHHNONCH3ONHNHNONH2NH紡錘菌素同生型由于DNA雙螺旋的對稱排列， 在DNA配體的結構中也存在對稱性112*Cl共生型NNOCH 3PAF拮抗劑 + H1受體拮抗劑作用于不同受

26、體，得到雙重作用。這些配體的藥效基團常常有類似之處113*共生型ONSHONH 2作用于不同酶：環氧化酶（CO）和5-脂肪加氧酶（5-LO），抑制前列腺素和白三烯的生物合成，得到雙重作用。比非甾體抗炎藥更安全114*ClSOHNOOHSONOHO伊波格雷SamixogrelOOClHNONOH達曲班共生型作用于酶和受體：將血栓素A2（TXA2）受體拮抗劑達曲班和TXA2合成酶抑制劑伊波格雷拼合，具有較好的抗喘作用115四、孿藥的藥效計量組成孿藥的兩個藥物的藥效要相當，即與受體作用的濃度要匹配地西泮Diazepan + 阿斯匹林(2-20 mg/ d)(200-2000 mg/d)O OSCl利尿劑受體拮抗劑OHONH無意義OSONHH2NHN116(5-15 mg/ d)(5-15mg/d)第四節 軟藥一、概述軟藥Soft drug 一類本身有治療效用或生物活性的化學實體，當在體內起作用后，經預料的和可控的、通常為一步反應的代謝作用，轉變成無活性和無毒性的化合物。可控代謝軟藥活性117代謝產物無活性，無毒性軟藥設計的目的：經簡單代謝轉變為無活性和無毒性代謝物，增加藥物的安全性和治療指數軟藥的特征：與已知硬藥的結構很相似在非必須結構部位有易變結構主要或唯一的代謝途徑是可預知的通過結構修飾可以調控代謝速率代謝產物的毒