1、圍產期用藥圍產期用藥柘城縣人民醫院柘城縣人民醫院杜近云杜近云2一：慨一：慨 述述n圍產期是婦女一生中的一段特殊時期，圍產期是婦女一生中的一段特殊時期，其身體各系統發生了一系列的變化，藥物代其身體各系統發生了一系列的變化，藥物代謝與非圍產期有很大的差別。謝與非圍產期有很大的差別。n 大多數藥物均能通過胎盤進入胎兒體內，大多數藥物均能通過胎盤進入胎兒體內，有些藥物有明顯的致畸作用有些藥物有明顯的致畸作用n所有的藥物均能從乳汁排出所有的藥物均能從乳汁排出3回顧國內外嚴重事件n反應停（沙利度胺）事件 20世紀60年代初，德、加、日、歐洲、澳洲等17國婦女孕早期使用反應停治療妊娠劇吐，導致畸胎，長骨缺損

2、，狀如海豹，約10000余例，其中德國6000例，日本1000例。4回顧國內外嚴重事件n孕激素事件 1950年美國霍普金斯大學醫院婦產科和內分泌（兒科）發現不少女嬰外生殖器男性化，醫生以為是陰陽人，直到青春期時女性特征明顯，手術探查見內分泌系統為女性。經調查發現600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素（主要是炔諾酮）保胎。5回顧國內外嚴重事件n20世紀90年代統計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達180萬人，藥物致聾占60%，約100萬人，并每年以2-4萬增加原因主要是抗生素致聾，氨基甙（包括慶大卡那霉素等）占80%，新霉素滴耳沖洗傷口也可致耳聾，紅霉素、萬古霉素、多粘霉素B、阿司匹林等可發

3、生耳毒性。6n調查發現：97%在孕期服用醫生開的處方藥孕期服用處方藥的情況孕期服用處方藥的情況97%97%3%3%用藥用藥未用藥未用藥7n調查發現： 2/3服用了自己買的非處方藥。孕期服用非處方藥的情況孕期服用非處方藥的情況66%66%34%34%用藥用藥未用藥未用藥8n調查發現：孕婦平均每人用藥3種4種。n最常用的藥物：抗生素nOver-the-counter，OTC: 解熱鎮痛藥9目前孕婦用藥存在兩種不良傾向n不了解藥物對孕婦及胎兒的不良影響-“濫用”藥物 n 知道有致畸作用，醫生不敢開，孕婦拒絕用-“恐懼”用藥，必須用藥治療的疾病得不到治療，病情惡化，殃及母兒。10三、胎盤對藥物轉運的特

4、點：n藥物的囊胚轉運 胎盤形成前，藥物多半通過簡單擴散滲入輸卵管和宮腔-擴散進入受精卵 藥物對囊胚的影響：“全”或“無”11三、胎盤對藥物轉運的特點： 藥物在胎盤內轉運方式 簡單擴散：高濃度-低濃度 易化擴散：借用載體從高濃度-低濃度 主動轉運：低濃度-高濃度 特殊轉運：細胞吞飲、滲漏作用 12三、胎盤對藥物轉運的特點：1、大多數藥物都能通過胎盤轉運到胎兒體內，也能從胎兒體內再轉運回母體，其交換部位在胎盤絨毛的血管合體膜。但藥物本身的特點和母體胎兒循環中藥物濃度的差別是影響藥物轉運速度及轉運程度的主要因素。2、分子量小、脂溶性高、非結合的（未與血漿蛋白結合的）藥物容易通過胎盤；13四、胎兒藥物

5、代謝的特點1、由于胎兒血液循環的特點：藥物在胎兒的肝臟和腦部相對較多；胎兒缺氧時，腦血流量相對較多，藥物相對更加集中。2、胎兒的藥物代謝特點：胎兒肝臟酶系統的功能不完善，葡萄糖醛酸轉移酶的活性僅為成人的1%。 143、藥物排泄：胎兒腎臟發育不全，腎小球濾過率低，藥物排泄緩慢，使藥物在血內或組織內半衰期延長。 同時藥物經胎兒腎臟排入羊水，使藥物進入羊水腸肝的再循環。因此，胎兒對藥物的解毒能力極低，其藥物排泄主要靠胎盤將藥物轉運回母體內。 15四：妊娠期特殊性四：妊娠期特殊性n1:胎盤屏障作用有限胎盤屏障作用有限n2:妊娠期的生理變化妊娠期的生理變化n3:胎兒對藥物代謝及排謝能力差胎兒對藥物代謝及

6、排謝能力差16五：妊娠期母體藥物代謝的特點五：妊娠期母體藥物代謝的特點n1、孕期母體血容量增加、血液稀釋，生理性血漿蛋白低下，藥物蛋白結合能力下降，游離藥物增多，使孕婦不良反應加重。n2、孕期母體胃平滑肌張力降低，胃排空時間延長，胃酸及蛋白酶分泌減少，藥物消化吸收減少。n3、孕期母體腎血流量增加，腎小球濾過率增加，藥物從腎臟排泄速度加快。17六：妊娠期胎兒的藥物代謝特點六：妊娠期胎兒的藥物代謝特點n1 1、胎兒的肺循環尚未建立、胎兒的肺循環尚未建立, ,到達肺部的藥量很少。到達肺部的藥量很少。n2 2、胎兒的腎血流量較豐富，到達胎兒腎臟的藥量、胎兒的腎血流量較豐富，到達胎兒腎臟的藥量較多并隨胎

7、兒的尿液排到羊膜腔中。如果發生胎兒較多并隨胎兒的尿液排到羊膜腔中。如果發生胎兒宮內死亡，停止排尿，羊水中的藥量又會顯著減少。宮內死亡，停止排尿，羊水中的藥量又會顯著減少。n3 3、胎兒血腦屏障的滲透性較高，藥物易在腦中聚、胎兒血腦屏障的滲透性較高，藥物易在腦中聚積。積。n4 4、胎兒肝臟尚未發育成熟，缺乏催化葡萄糖醛酸、胎兒肝臟尚未發育成熟，缺乏催化葡萄糖醛酸形成的酶類，對藥物的解毒功能不足，易造成藥物形成的酶類，對藥物的解毒功能不足，易造成藥物蓄積中毒。蓄積中毒。18n胎兒致畸的因素很多。n有報道，因妊娠期用藥致畸僅占先天性畸形的1%左右。20 目前存在的問題：n孕期患各種疾病需用藥物治療時

8、亦不肯用藥或拖延治療，以致病情加重。n孕婦患疾病，可危及子宮內的胚胎、胎兒，而孕產婦用藥治療使疾病盡早痊愈，又有利于胚胎、胎兒的生長發育。n不經醫生指導，亂用濫用藥物可對胎兒造成不良影響。21七：藥物不良影響七：藥物不良影響n1致畸作用致畸作用n2致突變作用致突變作用n3致癌作用致癌作用n4非致畸性有害影響非致畸性有害影響22八：影八：影 響響 因因 素素n1藥物本身性質藥物本身性質n2用藥時間及劑量用藥時間及劑量n3藥物的親和性藥物的親和性n4用藥時的胎齡用藥時的胎齡23n孕卵期（胚胎發生期）：受精后的2周內，孕卵著床前后，藥物對胚胎的影響是“全”或“無”的。“全全”表現為胚胎早期死亡導致流

9、產；表現為胚胎早期死亡導致流產；“無無”則為胚胎繼續發育，不出現異常。則為胚胎繼續發育，不出現異常。24致畸的階段致畸的階段胚胎期（器官形成期）：受精后38周（停經510周）受害因素最敏感，稱“致畸高度敏感期”。n神經組織于1525日n心臟于2040日n肢體于2446日n眼畸形在2439日n外生殖器在3655日。同時由于許多器官是同期形成的，所以一同時由于許多器官是同期形成的，所以一種藥物可造成多發畸形種藥物可造成多發畸形。25致畸的階段致畸的階段n胎兒期：一般不引起畸胎，但可致形態學上異常（生理功能缺陷或發育遲緩）。26n大部分婦女要到月經過期才知道可能妊娠 ，但此時受精卵已開始進入器官形成

10、期或致畸敏感期。n因此，早期胚胎很容易受到忽略性傷害。27九：圍產期主要用藥原則九：圍產期主要用藥原則n1 1、用藥須有明確指征，只有藥物對母親、用藥須有明確指征，只有藥物對母親的益處多于對胎兒的危險時才考慮在孕的益處多于對胎兒的危險時才考慮在孕期用藥。期用藥。n 2 2、用已證實對靈長目動物胚胎無害的、用已證實對靈長目動物胚胎無害的藥物，未知的致畸藥物只能給予那些采藥物，未知的致畸藥物只能給予那些采取了可靠的避孕措施的育齡婦女。取了可靠的避孕措施的育齡婦女。n 3 3、掌握胎齡，用藥最好在妊娠、掌握胎齡，用藥最好在妊娠1414周以周以后開始。后開始。28九：圍產期主要用藥原則九：圍產期主要用

11、藥原則n4 4、使用對胎兒可能有影響的藥物時，要、使用對胎兒可能有影響的藥物時，要權衡利弊，將危險因素降低到最小程度，權衡利弊，將危險因素降低到最小程度，因為有的藥物對胎兒的影響比對母親的因為有的藥物對胎兒的影響比對母親的影響要長久。影響要長久。n5 5、禁止在孕期試驗性用藥。、禁止在孕期試驗性用藥。n6 6、注意父體用藥對其后代是否有致畸作、注意父體用藥對其后代是否有致畸作用。用。29十：用藥指南十：用藥指南 1979年美國食品和藥品管理局FDA） 頒布的藥物對胎兒的危險性等級分類表（1）：nA級：對照研究顯示無害。已證實此類 藥物對人胎兒無不良影響，是最安全的。例如孕期一般劑量的多種維生素

12、的應用。nB級：對人類無危害證據。30美國FDA頒布的藥物對胎兒的危險性等級分類表（2）：nC級：不能除外危害性。動物實驗可能對胎畜有害或缺乏研究，在人類尚無有關研究。本類藥物只有在權衡了解對孕婦的好處大于對胎兒的危害之后，方可應用。31美國FDA頒布的藥物對胎兒的危險性等級分類表（3）：nD級：有對胎兒危害的證據。盡管有危害性，但孕婦用藥后有絕對的好處（如孕婦有嚴重疾病或受到生命威脅急需用藥，應用其它藥物雖然安全但無效，必需用它）。這類藥物應用時，應給予“警告”32美國FDA頒布的藥物對胎兒的危險性等級分類表（4）：nX級：禁用。在動物或人類的研究均表明它可使胎兒異常，或根據經驗認為在人、或

13、在人及動物，都是有害的。本類藥物必須注明禁用于妊娠或將妊娠的患者，例如治療痤瘡藥物異維甲酸，孕婦應用后可發生多處畸形。333435哪些抗生素可以使用？n1.青霉素類:Bn2.頭孢菌素類:Bn3.紅霉素類:Bn4.林可霉素類:Bn5.克林霉素:B36哪些抗生素可以使用？n6.甲硝唑（B）：對滴蟲性陰道炎和細菌性陰道炎都很有效。n7.抗結核藥物抗結核藥物：孕期結核首選已胺丁醇（B）。n8.抗真菌藥物：克霉唑（B）、制霉菌素（B）對胎兒均無害。37青霉素類n青霉素、氨芐、阿莫西林對孕婦時安全的。n新一代青霉素，如哌拉西林、美洛西林等還沒有確切臨床經驗證明其安全性。38頭孢菌素n研究：5000名志愿者

14、實驗表明，頭孢克洛、頭孢氨芐、頭孢拉定等藥物增加畸形發生，其它頭孢菌素無此結論。n若有必要：頭孢菌素可作為孕早期婦女一線藥物。39甲硝唑n實驗研究表明：無論孕早期、晚期不會引起先天性缺陷n回顧性研究表明：動物在使用甲硝唑會產生突變導致癌癥，但在人身上無證實。n所以，許多研究者反對孕期應用，起碼在孕早期后才有。40抗真菌藥n制霉菌素無法通過皮膚、粘膜吸收，所以局部應用無致畸作用。n咪唑在陰道給藥時，僅少量吸收。n孕期使用克咪唑等無報道致畸作用，但需要用時，最好孕3月后。41抗結核藥1、異煙肼：C類藥此藥脂溶性高，分子量低、幾乎不與血漿蛋白結合，故容易通過胎盤，臍血中濃度高于母血。但對4900名使

15、用異煙肼的孕婦回顧性資料分析顯示其胎兒畸形率并未增加，目前認為妊娠合并結核者可用。422、利福平：C類藥動物實驗發現，對懷孕的大鼠及小鼠應用RFP，胎仔可出現脊柱裂和腭裂。但有報道在204例孕期使用利福平的患者，其新生兒畸形率并未增加。屬孕期慎用。但乳汁中藥物濃度低，哺乳期可用。3、乙胺丁醇：B類藥。目前認為本品對人類無致畸作用，孕期患結核時首選。43不能使用的抗生素有哪些?n1.四環素類四環素類:Dn2.氨基糖甙類氨基糖甙類:C、Dn3.喹諾酮類喹諾酮類:Cn4.氯霉素類氯霉素類:Cn5.抗病毒藥物抗病毒藥物:C、X、Bn6.磺胺類磺胺類:C、B44抗病毒類藥物：病毒唑：即三氮唑核苷，為X類

16、藥，動物實驗發現幾乎所有種類的受試動物應用本品后，都出現致畸和殺胚胎作用，孕期禁用。本品在體內消除很慢，停藥四周尚不能自體內完全清除。45抗病毒類藥物：無環鳥苷：即阿昔洛韋，為B類藥。本品可抑制DNA的合成，用于皰疹病毒感染。有報道：581例孕期使用此藥者，畸形發生率未增加。萬乃洛韋：B級；更昔洛韋為C類46抗病毒類藥物： 干擾素：孕期最好不用拉米夫定、齊多夫定為C級，可用于孕期AIDS的治療。47可以使用的降壓鎮靜藥物有可以使用的降壓鎮靜藥物有:n1.肼苯達嗪：肼苯達嗪：Cn2.心痛定：心痛定：Cn3.酚妥拉明酚妥拉明：Cn4.硫酸鎂：硫酸鎂：Bn5.安定：安定：Bn6.度冷丁：度冷丁：Bn

17、7.苯巴比妥：苯巴比妥：B48解熱鎮痛藥物解熱鎮痛藥物n1.阿司匹林:Cn2.消炎痛:Bn3.對乙酰氨基酚:B（撲熱息痛、醋氨酚、百服寧、必理通、泰諾林、斯耐普）為非那西汀的代謝產物。目前尚未發現有致畸影響。妊娠各期短期應用是安全的。49抗癜癇藥物抗癜癇藥物n1.苯妥英鈉:Dn2.撲痛酮、抗癜靈:Dn癲癇患者孕期服藥，胎兒致畸率增加一倍n主要腭裂、唇裂、先心病。n原因除藥物外，疾病本身、基因轉位等。50用于甲狀腺疾病的藥物用于甲狀腺疾病的藥物n1.丙硫氧嘧啶:D，可引起某種程度的胎兒甲狀腺腫n2.左旋甲狀腺素:A，無致畸作用51降糖藥物n1.胰島素:Bn2.口服降糖藥物:D52性激素性激素n1

18、.乙烯雌酚:Xn2.孕激素:Bn3.雄激素:Xn4.口服避孕藥:Xn5.Ru486:X53性激素性激素n雄激素n對發育中的女性胎兒可引起雄性化n孕前13周服用可引起唇裂或腭裂n曾報道“丹那唑”有上述作用54抗癌藥n1.烷化劑：D、Xn2.抗代謝藥物：Xn孕早期使用化療藥物，自然流產及其它缺陷發生率增加n孕晚期化療引起胎兒發育遲緩55腎上腺皮質激素n所有甾體激素都能某種程度通過胎盤n無致畸作用n地塞米松（C類）僅少部分被胎盤滅活n強的松和氫考（B類）可被胎盤滅活，胎兒中濃度僅為母體10%56腎上腺皮質激素強的松和氫考常用治療哮喘地塞米松促進肺成熟57止喘藥1.茶堿及氨茶堿治療孕期哮喘是安全的，無致畸作用2.腎上腺素孕早期應用有較輕的致畸作用3.特普他林用于早產，亦可用于治療哮喘，無致畸作用4.去甲腎上腺素無致畸作用58