1、v1.0可編輯可修改NO.編號:AnalyticalMethodValidationStandardOperationProcedure分析方法驗證標準操作規程Dept.部門Name生名Signature簽名Date日期Preparedby制呈QC質量控制部Reviewedby,審核QC質量控制部Reviewedby審核QA僧曷保訐部Approvedby枇準EffectiveDateReviewDate反審日期DistributionDepartment分發范圍: PM-Manufacture生產部制造 PM-Package生產部包裝 PM-Warehouse生產部倉庫 EM設備工程部 GM人

2、事行政部QA質量保證部QC質量控制部 EHS環境健康安全部 Other其他（說明具體部門）TableofContents目錄TableofContents目錄21. Purpose目的42. Scope范圍43. EHS環境健康安全54. Definition定義54.1 空白樣品5不含被測物的特定樣品。54.2 賦形劑5在劑型配方中除原料藥以外的其他成分。54.3 安慰劑5和藥品組成基本相同但不含活性成分或用惰性成分替代活性成分的制劑，或由藥品賦形劑組成的混合物，其用量等同于藥品制劑中的用量。54.4 準確度5真實值或認可的參考值與測量值之間的相近程度。54.5 檢測日艮（DL）5一個分析規

3、程的檢測限是指樣品中的被測物能被檢測到的最低量，但此最低量不一定要定量到某一確定的數值。等同于檢測限度（LOD。54.6 定量卜M（QL）5分析規程的定量限是指樣品中的被分析物能被精確和準確定量的最低量。定量限是樣品組成中低水平化合物的定量分析的參數，尤其應用于雜質和/或降解產物的測定。等同于最低定量限（LOQo54.7 專屬性（選擇性）52SOP-Z-QA-002/F02/00v1.0可編輯可修改4.8 線性6分析規程的線性是指（在給定的范圍）所獲得的測試結果與樣品中被分析物濃度（數量）呈比例關系的能力。64.9 范圍6分析規程的范圍是樣品中被分析物最高和最低濃度（數量）之間（包含最高和最低

4、濃度）的間隔，已證明在此范圍內分析規程具有適宜的精密度、準確度和線性。64.10 精密度6分析方法的精密度是指在規定條件下自均質樣品的多次取樣所獲得的一系列測量之間的接近程度。精密度可從三個水平考慮：重復性、中間精密度和重現性。采用均質的，可信的樣品進行精密度的研究。如不具備，可使用人工配制的樣品或樣品溶液進行研究。精密度通常以標準偏差或相關系數表示。64.11 重復性6在短時期內相同操作狀況下的測量精密度，亦稱為方法偏差。64.12 中間精密度6中間精密度表示實驗室內部變量的精密度，比如不同的測試日，不同的分析員或不同的設備。64.13 加標樣品6一種制備好的物料，通常是在安慰劑（空白制劑）

5、中加入了已知量的被分析物。64.14 耐用性6分析規程的耐用性是衡量它不受方法中參數的微小的、但是經過設計的變化的影響的能力，指示了規程在常規使用中的可靠性。64.15 系統適用性6分析規程的系統適用性是許多分析規程的基本要素，通過對設備、電氣、分析操作和樣品進行綜合評估看其是否能達到預期要求。系統適用性評估是從可能影響分析結果各方面的因素對整個分析系統評估。64.16 方法驗證方案6方法驗證方案是一份如何進行驗證工作的確認文件。方案規定了對什么分析方法進行驗證驗證哪些特性值各項實驗的目的如何進行數據分析此方案必須由質量控制部經理和質量保證部經理批準。64.17 藥典方法的驗證（確認）7如某一

6、藥典方法用于其他品種，必須進行完整的方法驗證。74.18 內包裝材料7直接與制劑接觸的包裝材料。74.19 外包裝材料7與制劑不直接接觸的包裝材料。75. Responsibility職責76. FlowChart流程圖87. Procedure程序/要求88. References參考249. Annexures附件索引2410. RevisionHistory版本歷史241. Purpose2. 目的描述分析方法的驗證步驟，確認分析方法達到使用要求。為以下試驗的驗證提供指導和參考。鑒別試驗；雜質的定量測試或限度檢查；原料藥和制劑中有效成分含量測定；制劑中其它成分（如防腐劑等）的測定；制劑溶

7、出度、釋放度等檢查中，其溶出量等；微生物限度。3. Scope4. 范圍本程序適用的化學方法和微生物方法的驗證，這些檢測方法用于以下目的：進行穩定性研究從而建立產品的有效期；商業用途及臨床用途的產品及其生產過程、清潔過程的放行檢測。另外，根據需要，本程序也可適用于在使用的上市產品、賦形劑、和原料產品的新方法的開發和驗證。5. EHS6. 環境健康安全不適用。7. Definition8. 定義8.1 空白樣品不含被測物的特定樣品8.2 賦形劑在劑型配方中除原料藥以外的其他成分。8.3 安慰劑或由藥品賦形劑組成的混合和藥品組成基本相同但不含活性成分或用惰性成分替代活性成分的制劑,物，其用量等同于

8、藥品制劑中的用量。8.4 準確度真實值或認可的參考值與測量值之間的相近程度。8.5 檢測卜艮（DL）一個分析規程的檢測限是指樣品中的被測物能被檢測到的最低量，但此最低量不一定要定量到某一確定的數值。等同于檢測限度（LOD）o8.6 定量卜M（QL）分析規程的定量限是指樣品中的被分析物能被精確和準確定量的最低量。定量限是樣品組成中低水平化合物的定量分析的參數，尤其應用于雜質和/或降解產物的測定。等同于最低定量限（LOQo8.7 專屬性（選擇性）指在一些可能存在的組分，如雜質、降解物、基質等存在時，對被分析物準確可靠測定的能力。如果一個分析方法缺乏專屬性，可由其他輔助的分析方法作補充。8.8 線性

9、分析規程的線性是指（在給定的范圍）所獲得的測試結果與樣品中被分析物濃度（數量）呈比例關系的能力。8.9 范圍分析規程的范圍是樣品中被分析物最高和最低濃度（數量）之間（包含最高和最低濃度）的間隔，已證明在此范圍內分析規程具有適宜的精密度、準確度和線性。8.10 精密度分析方法的精密度是指在規定條件下自均質樣品的多次取樣所獲得的一系列測量之間的接近程度。精密度可從三個水平考慮：重復性、中間精密度和重現性。采用均質的，可信的樣品進行精密度的研究。如不具備，可使用人工配制的樣品或樣品溶液進行研究。精密度通常以標準偏差或相關系數表示。8.11 重復性在短時期內相同操作狀況下的測量精密度，亦稱為方法偏差。

10、8.12 中間精密度中間精密度表示實驗室內部變量的精密度，比如不同的測試日，不同的分析員或不同的設備。8.13 加標樣品一種制備好的物料，通常是在安慰劑（空白制劑）中加入了已知量的被分析物。8.14 耐用性分析規程的耐用性是衡量它不受方法中參數的微小的、但是經過設計的變化的影響的能力，指示了規程在常規使用中的可靠性。8.15 系統適用性分析規程的系統適用性是許多分析規程的基本要素，通過對設備、電氣、分析操作和樣品進行綜合評估看其是否能達到預期要求。系統適用性評估是從可能影響分析結果各方面的因素對整個分析系統評估。8.16 方法驗證方案方法驗證方案是一份如何進行驗證工作的確認文件。方案規定了對什

11、么分析方法進行驗證驗證哪些特性值各項實驗的目的如何進行數據分析此方案必須由質量控制部經理和質量保證部經理批準。8.17 藥典方法的驗證（確認）藥典方法通常被認為是法定的且經過驗證的分析方法。使用藥典方法時應能證明方法在實驗室的適用性，這就是通常所說的方法確認。一般要進行方法確認的有：滴定法色譜法（有關物質，含量，限度試驗，鑒別），光譜法（如用于鑒別）。每一類型的藥典方法的確認在USP附錄1226中已有規定。如某一藥典方法用于其他品種，必須進行完整的方法驗證。8.18 內包裝材料直接與制劑接觸的包裝材料。8.19 外包裝材料與制劑不直接接觸的包裝材料。9. Responsibility10. 職

12、責10.1 質量保證部10.1.1 據驗證主計劃，確定需要進行驗證、再驗證或確認的分析方法。10.1.2 集和準備支持性的分析文件資料，提供任何有關分析方法的現狀或存在問題的相關信息。分析文件資料包括，但不限于：a）待驗證/確認的分析方法及擬定的控制標準。b）分析方法的研發或早期驗證報告，如有。c）相關的注冊申報文件和公司的內部文件，或藥典參照資料。5.1.3 審核驗證數據記錄。5.1.4 審核和批準方法驗證/確認方案。5.1.5 審核和批準方法驗證/確認總結報告。5.1.6 審核和批準補充的或修訂的方法驗證/確認方案，如適用。10.2質量控制部5.2.1 起草方法驗證/確認方案和總結報告.5

13、.2.2 按照已批準的方法驗證/確認方案實施驗證。匯總數據及圖譜信息，對過程中出現的不合格進行必要的實驗室調查。11 .FlowChart12 .流程圖13 .Procedure14 .程序/要求14.1 Requirement14.2 要求14.2.1 方法驗證/確認方案方法驗證/確認方案應在實施驗證前建立并獲批準，確定了預定的和認可的接受標準。驗證/確認過程（要求驗證特性）的結果要認真記錄，以此得出結論來判定此方法是否可達到預定要求。方法驗證/確認方案包含以下基本要點： 有一個可追蹤的方案編號。 描述待驗證/確認的分析方法。 描述每項驗證活動

14、及其目的。 需評估的驗證/確認特性參數的名稱（如，線性、準確度等） 要求驗證的特性參數（參見附件1）:a） 準確度b） 線性和范圍c）精密度-重復性d）中間精密度e） 專屬性f） 定量限g） 檢測限h） 耐用性i）系統適用性測試要求確認的特性-參見現行版USP附錄<1226> 對照品參口SOP-Z-QC-003參比對照品管理程序中的規定。 記錄實驗中所用物料的特征（比如，批號、過濾器供應商和型號、安慰劑組成等）以及是否有特定的處理條件如溫度、濕度、光照等。列出所有在方法驗證/確認過程中將使用的物料、設備、試劑和樣品/標準

15、品濃度、參數設定（比如，流速、色譜柱批號、樣品儲存溫度、試劑濃度等）。 規定重復測試的次數。 在評估每一驗證特性值時將采用預定的接受標準和統計工具（比如，均值、相對標準偏差、線性回歸分析等）。0 接受標準可利用開發研究的資料及其他信息來建立驗證接受標準。如果驗證實驗的結果不符合接受標準，失敗的根本原因的評估及整改措施必須記錄并說明，并返回研發部門進行進一步的評估，并且應獲得QA及QC的批準。14.2.2 藥典分析方法藥典賦形劑的方法不需再驗證。對產品的功效或質量起關鍵作用的非藥典賦形劑，其關鍵的測試方法應按照科學依據進行驗證。藥典方法通常被認為已經通過

16、驗證，因此不作驗證要求。藥典分析方法對原料產品和制劑產品的適應性，可通過方法在使用方滿足系統適應性的要求來確認；必要時，可按本標準所述進行下列實驗并作報告：專屬性、中間精密度、樣品及標準品溶液的穩定性。藥典中分析原料產品和制劑制劑產品的分析規程可能沒有關于穩定性的陳述，有時需采用額外的規程來衡量穩定性及原料產品和制劑產品中的雜質。所有這些方法需經過驗證。14.2.3 藥典微生物測試方法藥典方法無需驗證。然而這些方法必須通過確認以顯示其在實際使用條件下的合適性。藥典方法允許的變量（比如，培養基、稀釋劑、過濾器等）應被認為是藥典方法中的一部分，但必須證明此種變化不會影響方法的性能（比如，中和、回收

17、率、培養基供應商等）。14.2.4 非藥典方法用于測試中間體、藥品等的非藥典方法須根據本規程、ICH、FDAUSP中國藥典的指南進行驗證。對以下驗證特性進行驗證：a）準確度b）精密度（重復性和中間精密度）c）專屬性（包括影響因素試驗）d）檢測卜M（DL）-（LODe）定量卜M（QL）-（LOQf）線性g）范圍h）耐用性i）系統適用性14.2.5 驗證當任何測試參數或方法進行了修改（比如，不同實驗室進行的測試、不同的培養基）、或產品工藝（新的原料合成工藝、新的制造工藝或配方的變更或其它會影響物料特性的修改），方法的適用性需重新驗證。以確保分析程序能持續的保證藥品的特性、強度、質量、純度和效價以及

18、藥品的生物利用度。如果分析程序在規定的使用過程中，只有通過重復的調整分析規程中的操作條件才能滿足已建立的系統適用性，那么此分析規程須提請方法開發部門進行再評估、修正和再驗證。方法驗證的程度應基于變更的性質及根據驗證方案的要求而定。14.2.6 法驗證總結報告方法驗證/確認總結報告的格式參照驗證報告的格式。 報告包含的內容報告中應包含驗證過程中所有的實驗、接受標準、結果和數據來源。所有與實驗相關的詳細內容（材料、設備、方法參數，等等）應歸納在報告中并進行評估。驗證活動和結果應合理安排，注意每一項目的實質性和小結。按接受標準的要求，把實驗數據，如方法編號、樣品信息、原始數據、統計數

19、據（平均值、RSD線性回歸數據等）以表格的形式匯總。相關的色譜圖、光譜圖等都要包括在報告中，以支持實驗中的相關數據結果（如：樣品和標準圖譜、專屬性/強度研究圖譜等）。在實施驗證/確認方案期間發生的所有的實驗室調查也將匯總在方法驗證/確認報告中。 結果修約、判斷、結論所有數據應該根據現行版SOP-Z-QA-022"有效數字的修約和運算”進行修約。所有報告中的數據將對照預定的接受標準進行評估。應明確出驗證實驗的結論，即該方法經驗證是否符合使用要求。 批準方法驗證/確認報告必須經過與批準原驗證/確認方案相同級別的簽名者批準。14.2.7 更控制驗證過程中的變

20、更必須根據現行版SOP-Z-TM-001"驗證管理程序”。14.3 Procedure14.4 步驟14.4.1 定量/限度測試每次驗證運行之前或期間須評估方法中規定的系統適用性參數。 準確度根據測試程序制備供試液，比如在配方成分（空白制劑）中加入已知量的被分析物（加標樣品）的80%,100%和120%,以確定方法的準確度。配方成分應盡可能反映成品的組成。測定準確度時，應包含了整個測試規格限度的范圍。三個濃度，每個濃度下制備三份樣品。計算每個樣品相對于已知加入量的百分回收率。按接受標準評估每一結果。百分回收率的公式為：回收率%=測得量/加入量*100%接受標準：參見附件

21、2。 精密度-重復性重復性表示短期內在相同的操作條件下的精密度。重復性也被稱為系統精密度。所有測試項目的重復性：對于制劑產品，根據測試規程制備配方成分（空白制齊J）的供試液，在其中加了已知量的被分析物（加標樣品），準備6份100%試濃度供試液來測定方法的精密度；或在規定范圍內至少9個樣品（如3個濃度水平，每個3份樣品）完成檢測。接受標準：參見附件2。 中間精密度樣品的制備、分析和計算詳見第節精密度-重復性，適用所有測試物質，并由第二個分析員、在不同的天、使用不同儀器（如果實驗室內有兩臺或以上儀器并經過確認合格），且采用各自配制的試劑/溶液。分別計算兩個

22、分析員的測試結果的相對標準偏差。接受標準：第2個分析員的結果也必須滿足給定的重復性接受標準，兩個分析員的RSD必須滿足中間精密度接受標準，參見附件2。專屬性在鑒別測試、雜質及含量測定的驗證期間，應進行專屬性的研究。用于證明專屬性的規程依賴于所用分析規程的預期目標。并不是總能證明某分析規程對于一個特定的被測物具有專屬性（完全辨別）。如此，建議使用由兩個或多個分析規程來達到必需的辨別水平。A. 鑒別測試鑒別測試應運用于所關注的活性物質、相關化合物、已知降解物以及空白制劑。并對含有該物質的測試顯陽性結果，對不含有該物質的樣品顯陰性結果。可以采用結構類似的合成前體或降解產物。但如果缺乏合

23、成前體、降解產物，或者此活性物質的結構與某一可從商業渠道獲得的化合物相關，那么鑒別測試應采用此可獲得的化合物。一般應對活性物質、相關化合物、已知降解物以及空白制劑分別進行檢測并獲得相應的檢測結果。接受標準：相對于其它結構相似的化合物，活性物質的響應是專一的（比如，相對保留時間、色澤、吸收波長等）。活性物質、相關化合物、已知降解物以及空白制劑應不互相影響檢測結果。B. 含量和雜質測試（制劑產品）如可能，制劑產品的含量和雜質測試方法可采用相同于原料產品的方法。但仍需進一步確定專屬性。色譜方法中，應用典型的色譜圖來證明專屬性，并在圖上恰當地標出每一種成分，應在一等程度上考察關鍵組分的分離，對關鍵性分

24、離，可用兩個洗脫程度最接近的化合物的分離度來證明其專屬性。當非專屬性方法測定含量時，可用其他輔助性的分析方法來證實整個方法的專屬性，如：采用滴定方法來測定用于放行的原料藥，可聯合使用含量測定和雜質的合理檢測方法。1 .可以得到雜質的情況對含量測定來說，專屬性應包括提供被分析物在雜質和（或）賦形劑存在時能被區分的證明，實際操作中可以在純物質（原料或制劑）中加入一定量的雜質或輔料，與未加雜質或輔料的樣品測定結果相比較，以證明其含量測定結果不受這些物質的影響。對雜質檢查來說，通過加入含有一定量雜質的原料藥或制劑，證明各雜質之間能分離，并也能與樣品基質中其他組分分離2 .無法得到雜質的情況如果雜質或降

25、解物的對照品不能得到，專屬性可以通過將含一定量的雜質或降解產物的樣品測定結果與另一種成熟的方法測定結果比較，如藥典方法或經論證的其他方法（獨立的方法）進行比較來證實。必要時，應包括放置在強力破壞試驗條件下，即光、熱、濕度、酸、堿破壞及氧化情況下的樣品的測定。如果雜質或降解物的對照品不能得到，專屬性可以通過路含一定量的雜質或降解產物的樣品測定結果與另一種成熟的方法測定結果比較，如藥典方法或經論證的其他方法（獨立的方法）進行比較來證實。對于含量測定，應比較兩個結果。對于雜質測定，應比較雜質譜。色譜峰純度測試有助于判斷被測物的色譜峰是單個還是多個成分（如：二極管陣列、質譜）。a) 配制等于或高于測試

26、時采用的濃度的空白樣品。b) 必要時，在下述條件下暴露樣品進行破壞試驗：空白樣品控制-未受耐受性挑戰的空白樣品。熱-空白樣品在40c下耐受6個月或60c下持續1個月，或其他適當條件。光-將一薄層（約2mmB）,暴露在雙倍于ICH耐光性指南中要求的條件下，或其他適當條件。其他：酸、堿、氧化、高濕-空白樣品，在需考察的條件中，放置適當時間。藥品熱-制劑在40c下耐受6個月或60c下持續1個月，或其他適當條件。光制劑去除包裝，暴露在雙倍于ICH耐光性指南中要求的條件下（總曝光量為百萬勒克斯小時和400瓦特小時/平方米的近紫外能量）o其他：酸、堿、氧化、高濕-制劑去除包裝，或按處方配制的混合樣品在需考

27、察的條件中，放置適當時間。c) 經上述暴露后測試。d) 一般還應檢查活性成分與相關化合物、已知降解物以及空白制劑之間的分離度情況。當制劑產品為復方制劑時，還應分別考察各活性成分的出峰情況。e) 接受標準空白樣品應無干擾；活性成分與相關化合物、已知降解物以及空白制劑之間的分離度應符合要求；復方制劑時，各活性成分的出峰時間應不互相干擾；已知的相關化合物和耐受性試驗引入的降解產物不應干擾活性物質的測定。空白溶液用各自相應的樣品溶液來評估，以確認是否有來自空白液的影響。計算活性物質的含量以及估算大等于QL水平的降解產物。如果降解未達到5-20%,與管理層討論并評估測得的降解程度。檢測限A.基于目測檢查

28、一般用于非儀器方法，但也可用于儀器方法。通過分析含已知被測物濃度的樣品，來確立能可靠的檢測到被測物的最低水平。B.基于信噪比此模式僅適用于能產生噪音基線的分析規程。信噪比的確定，是將測得的含已知低濃度被測物的樣品的信號與其空白樣品的信號比較，并建立能可靠地檢測到被測物的最低水平。信噪比可通過人工或采用色譜軟件的方法，通過比較樣品產生的信號和基線噪聲來確定。通常可接受的檢測限的評估值為信噪比是3。C.根據響應值的標準偏差和斜率檢測限可表示成：DL=b/S說明：b=響應值的標準偏差S=校正曲線的斜率斜率S可由被測物的校正曲線評估。標準偏差可通過多種途徑獲得，如：根據空白樣品的標準偏差：通過分析適宜

29、數量的空白樣品進行分析背景響應的測定，計算這些響應值的標準偏差。根據校正曲線：測試包含DL范圍的被測物樣品，研究其校正曲線。回歸方程的剩余標準偏差或Y軸截距可作為響應值的標準偏差。D.推薦數據檢測限和用于確定檢測限的方法必須得到描述。如果DL是根據目測評估或信噪比來確定，提供相關色譜圖即可。如果檢測限的評估值通過計算或外推法獲得，那么此評估值接下來需經由分析一定數量的近檢測限的已知濃度樣品來驗證。 定量限A.根據目測評估目測評估一般用于非儀器方法，但也可用于儀器方法。通過分析含已知被測物濃度的樣品，來確定被測物在可接受的準確度和精密度下能被定量測試的最低水平。B.基于信噪比此方法

30、僅適用于能產生噪音基線的分析規程。信噪比的確定，是將測得的含已知低濃度被測物的樣品的信號與其空白樣品的信號比較，并建立能可靠地檢測到被測物的最低水平。典型的信噪比為10:1。信噪比可通過人工或采用色譜軟件的方法，通過比較樣品產生的信號和基線噪聲來確定。C.根據響應值的標準偏差和斜率定量限可表示成：QL=10(r/S說明：(T=響應的標準偏差S=校驗曲線的斜率斜率S可從被測物的校正曲線中估計。標準偏差可通過多種途徑獲得包括：根據空白樣品的標準偏差：通過分析適宜數量的空白樣品進行分析背景響應值的測量，計算這些響應值的標準偏差。根據校正曲線：測試含QL范圍的被測物樣品，研究其校正曲線。回歸方程的剩余

31、標準偏差或Y軸截距的標準偏差可用來作為響應值的標準偏差。D.推薦數據定量限和用于確定定量限的方法必須得到描述。此限度應通過分析一定數量的近定量限的已知濃度的樣品來驗證。 線性和范圍A.線性線性關系的評估應涵蓋分析規程的范圍，采用建議的測試規程直接用活性物質（稀釋標準儲備液）和/或產品組分的合成混合物的稱量。應觀測相當于被測物的濃度或含量的信號圖來評估線性。如果呈現線性關系，使用適當的統計方法來評估測試結果，例如：通過最小平方法計算線性回歸。應報告相關系數、Y截距、回歸線斜率和殘差平方和，并包含數據圖。另外，分析實際數據點與回歸線的偏差同樣有助于評估線性。步驟為建立線性分析，推薦使

32、用至少5個濃度。其它模式應作評價。每個濃度水平峰面積對濃度作圖。當響應值與濃度的關系呈線性時可使用線性回歸分析，計算相關系數、Y截距、斜率和殘差平方和，并用數據圖表示。如果響應值和濃度關系不是直接線性，在進行線性回歸分析之前可先進行數學轉換。接受標準：參見附件2。B.范圍特定的范圍通常得自線性研究，并基于規程的應用。分析規程的范圍是通過測試含有分析規程特定范圍內或極端處被測物量的樣品時，分析規程能提供可接受的線性、準確度和精密度來確認。步驟應考慮以下最小的特定范圍：活性物質或成品的含量測定：一般為測試濃度的80%120%;含量均勻度：覆蓋至少是測試濃度的70%至130%,除非基于制劑的性質（如

33、：有定量裝置的吸入劑）使用更寬的適用范圍。溶出度測試：指定范圍的士20%例如：一個控釋產品的規格為1小時后的20%到24小時后的90%,驗證的范圍為標示量的0110%。雜質測定：從雜質報告水平至規格的120%。對于那些已知有顯著作用或能產生有毒或非預期的藥理作用的雜質，檢測/定量限應與雜質的控制水平相當。如果含量和純度測定在一個測試進行，且只有100%標準品被使用，則線性應該覆蓋從雜質報告水平至120%含量規格的范圍。線性范圍可通過研究在線性、準確度和精密度上的符合接受標準來確定。 耐用性耐用性是衡量分析規程保持不受設計的小的變化影響的能力。這些變化通常是保持其它參數不變的單個變

34、化。耐用性應能體現在分析參數有變化的情況下分析方法的可靠性。如果測量易受分析條件的影響，則應適當控制分析條件，或在規程中作預先聲明。典型的變化例子有：分析溶液的穩定性萃取時間在液相色譜的情況下，典型的變化例子有：流動相中pH變化的影響流動相組分變化的影響不同的色譜柱（不同批號和/或供應商）溫度流速在氣相色譜的情況下，典型的變化例子有：不同的色譜柱（不同批號和/或供應商）溫度流速A.溶液穩定性(推薦)a) 被評估的溶液標準液、樣品液、檢測限溶液、定量限溶液、雜質類似物溶液和分離度溶液b) 研究條件實驗室環境條件和冰箱應考慮額外的被測物儲存條件，如光敏性c) 建議的研究周期樣品溶液：12小時、24

35、小時、48小時、72小時標準溶液：12小時、24小時、48小時、72小時d) 步驟雙份制備考察溶液，然后立刻進行雙份的含量測定。在考察的條件下儲存制備液。在經過每個考察周期后對儲備溶液進行含量測定。每個時間點的結果應以新鮮制備的標準溶液評估。分析結果的平均值將與接受標準比較。e) 接受標準-見附件2檢測限、定量限、雜質類似物以及分離度溶液也需評估穩定性。但這些溶液的接受標準應基于能提供認可的系統適用性的要求來制定。接受標準應在方法驗證計劃中得到規定。B.藥品耐用性的樣品制備a) 萃取參數用制劑為關鍵區域的可變性評估樣品制備步驟。典型的變化例子有：攪拌的時間、速度和溫度及萃取體積。i .可變性攪

36、拌的時間、速度和溫度：建議參數值的上下25%。萃取體積：規程水平的一半和兩倍。ii .步驟雙份測定每個指定參數下的考察樣品的含量，評估所感興趣的被測物的回收率，分析結果的平均值用于與接受標準作比較。汪總對于雜質含量評估，采用加入了預定規格水平的代表性雜質的樣品。如果可行，耐用性實驗采用同一檢測儀器、柱和/或流動相。樣品分析前應首先測試系統適用性，樣品必須和標準制備一起進行測試。樣品必須被標準制備所包圍。b) 過濾如果使用過濾，則評價回收率和干擾值。回收率-根據規程，分析過濾后的藥品制備液，測定平均值。干擾-過濾稀釋劑并根據定量方法測試。接受標準：回收率不得少于98%o干擾值不得大于1%如果被評

37、估參數的范圍不能符合接受標準，但能提供評價并且實驗被重復，則可減少參數。c) 溶出度/釋放率的樣品制備i. 參數溶出度/釋放率步驟中典型的變化，參見附件3接受標準6份樣品的平均百分溶出度或釋放度，應在建議的規格時間點使用程序參數所獲得的平均2果的5泌。ii. 過濾-如果采用了過濾，則評估回收率和干擾值。回收率-根據規程，分析過濾后的相對標準偏差。干擾-過濾稀釋劑，根據定量方法測定。接受標準相對標準偏差不得過干擾值不得大于1%注意：如果評估的變化范圍不能滿足接受標準，則在有說明并有記錄的情況下可減少范圍，并在另一范圍重新進行實驗。d) 色譜系統-HPLC/GCi. 色譜分析規程中的典型變化，參見

38、附件3ii. 步驟采用規程的參數值及所列的范圍值，評估每個變化點，同時保持其它參數在程序值。所研究樣品包括：藥品樣品要求的標準溶液分離度溶液注意：可運行系統適用性精密度，但評估耐用性時不作要求。對于雜質分析，如果樣品中沒有一個可定量的雜質，必須在樣品中加入藥品中預期的主要雜質，其值為規格水平，所得結果應和采用擬定參數獲得的結果相比較。如果決定不研究某一參數，則需在方法驗證計劃或驗證方案中得到說明。標準溶液和樣品溶液可在已建立的穩定性期限內使用。如果需要新的制備液，此溶液需要在程序條件下經過測試。iii. 接受標準每一個被評估的變化范圍應有符合要求的系統適用性參數，最終的系統適用性標準在耐用性實

39、驗結束時建立/確認。分離度拖尾容量因子2QL溶液的信噪比10樣品含量的平均結果的精密度應在采用規程參數獲得的結果的RSD的2倍范圍以內。比如，程序參數的RSD%;%,接受范圍可以小于%。采用程序參數獲得的平均結果的RSDZ在精密度范圍內。加入的雜質或恒定存在的雜質的平均結果應在采用規程參數獲得平均值的陰（絕對值）。比如，程序參數值為%接受范圍可以是優間。殘留溶劑的含量平均值應在使用規程參數獲得平均值的10%3oe）其它程序評估每個分析規程人為設計的步驟/參數的變化。記錄此方案以表明參數/步驟變化時分析程序是可靠的。接受標準變化不能超過程序相對于采用程序參數獲得的平均結果的精密度。14.4.2微生物測試方法本規程不對微生物檢驗替代方法的驗證做規定。如需采用此類方法時，應由微生物技術人員指出驗證策略，并經QC經理和QA經理的批準。藥典通用方法必須通過方法適用性確認實驗，確認在此檢測條件下，所采用的方法適合于供試品的微生物檢測。微生物限度檢測方法需進行3次獨立的平行試驗，每次試驗應盡可能使用不同批號的樣品。方法驗證試驗應在陽性室進行。 菌液的制備驗證用