1、結直腸癌分子檢測的應用與進展北京雅康博生物科技有限公司 KRASKRAS野生型野生型mCRCmCRC的治療的治療 CALGB 80405 研究設計 AIO KRK0207及CAIRO3研究 OPUS及CRYSTAL 腸癌靶向藥物腸癌靶向藥物 類美坦素偶聯物靶向治療結腸癌的臨床前評價 呋喹替尼治療晚期結直腸癌的1b期究（和黃醫研藥) 腸癌放化療方案腸癌放化療方案 IMRT放療同步卡培他濱化療新輔助治療直腸癌安全性良好 門靜脈化療+mFOLFOX6化療方案可延長結腸癌生存 結直腸癌手術治療結直腸癌手術治療主要內容mCRC藥物治療發展的歷程1996 2004 2012 20145-FU時代時代伊立替

2、康伊立替康 1998年年 美國美國 歐洲歐洲 帕尼單抗帕尼單抗 2006年年 美國美國 芙喹替尼？芙喹替尼？ 奧沙利鉑奧沙利鉑 1996年年 法國法國 卡培他濱卡培他濱 2000年年 美國美國 西妥昔單抗西妥昔單抗 2004年年 美國美國 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 2004年年 美國美國 瑞格菲尼瑞格菲尼2012美國美國阿帕西普阿帕西普2012美國美國消化系統惡性腫瘤治療的50周年。KRASKRAS野生型野生型mCRCmCRC的治療的治療(CALGB/SWOG 80405)AIO KRK0207及及CAIRO3研究研究OPUS及及CRYSTALCALGB 80405 CALGB 80405 研究設

3、計研究設計主要終點：主要終點：OS 入組關閉：入組關閉：2012年年2月月 2004 2005-08 2008-09 2010 2012 2013 2014數據數據發布發布整個研究歷經整個研究歷經10年，北美年，北美400多家中心參不研究多家中心參不研究 未經治療的未經治療的 晚期晚期Mcrc (N=1137) KRAS野生型野生型 患者進患者進行隨機行隨機 FOLFOX或或FOLFIRI*+ 貝伐珠貝伐珠單抗單抗 FOLFOX或或FOLFIRI*+ 西妥昔西妥昔單抗單抗 Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3. CALGB 80405 CALGB 8

4、0405 研究結果研究結果分組分組 N(事件事件) 中位中位OS(月月) 95%CI 化療化療+Bev 578(375) 29.927.0-32.9化療化療+Cetux 559（371）29.025.7-31.2CALGB 80405：OS（第（第11次）次） CALGB 80405：PFS (研究者判斷研究者判斷) 分組分組 N(事件事件) 中位中位OS(月月) 95%CI 化療化療+Bev 559（498） （十年前化療十年前化療21）10.89.7-11.4化療化療+Cetux 578（499）10.49.6-11.310%左右患者OS5年Venook A, et al. 2014 AS

5、CO Abstract LBA3. CALGB 80405 CALGB 80405 研究結果研究結果Cet聯合聯合FOLFOX對比對比Bev聯合，生存期延長聯合，生存期延長3.2個月個月分組分組 N(事件事件) 中位中位OS(月月) 95%CI FOLFOX+Cetux 426(277) 30.1 26.6-34.8 FOLFOX+Bev409(290) 26.9 24.7-30.0 Cet聯合聯合FOLFIRI對比對比BEV聯合，生存期反而縮短聯合，生存期反而縮短4.5個月個月分組分組 N(事件事件) 中位中位OS(月月) 95%CI FOLFOX+Cetux 150(81)33.427.3

6、-41.3FOLFOX+Bev152(98) 28.925.6-34.2Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3. CALGB 80405 CALGB 80405 擴展分析擴展分析目前的結果僅是針對目前的結果僅是針對KRAS 12/13 密碼子野生型的密碼子野生型的患者，針對患者，針對RAS的分析正在進行中的分析正在進行中外顯子外顯子 1 外顯子 2 外顯子外顯子 3外顯子外顯子 4顯子顯子 4 12 13 61 146 4,3%4.9%3.8%0%KRASNRAS外顯子外顯子 1外顯子外顯子 2 外顯子外顯子 32%Venook A, et al. 2

7、014 ASCO Abstract LBA3. AIO KRK0207AIO KRK0207及及CAIRO3CAIRO3研究研究 設計相似的研究得到的結果基本一致， 即Bev聯合化療能延長誘導治療后的PFS，略有不同的是，CAIRO3的PFS1為3.2個月的差異具有統計學意義，而AIO KRK0207中未顯示差異。Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3. OPUSOPUS及及CRYSTALCRYSTAL研究研究OPUSOPUS研究研究OSPFSRASmutation13,55.6RAS wild type19.812CRYSTALCRYSTAL研究研究

8、OSPFSRASmutation16.47.4RAS wild type28.411.4Bokemeyer C ,et al.2014ASCOAbstract3505 Ciardiello F,et al.2014ASCOAbstract3506RAS基因的篩選，能使抗基因的篩選，能使抗EGFR抑制劑抑制劑治療的獲益更加明顯治療的獲益更加明顯TrialStudy arms*Median OS HR (95% CI)KRAS wt exon 2RAS wtFIRE-31,2 Cet + FOLFIRI (n=297) vs bev + FOLFIRI (n=295)28.7 vs 25.0 0.

9、77 (0.620.96) 3.733.1 vs 25.60.70(0.530.92)7.5PRIME3,4Pani + FOLFOX4 (n=325) vs FOLFOX4 (n=331)23.8 vs 19.4 0.83 (0.700.98) 4.425.8 vs 20.2 0.77 (0.640.94)5.6PEAK5Pani + mFOLFOX6 (n=142) vs bev + mFOLFOX6 (n=143)34.2 vs 24.3 0.62 (0.440.89)9.941.3 vs 28.9 0.63 (0.391.02), 12.41. Heinemann V, et al.

10、ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506); 2. Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17); 3. Douillard J-Y, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3510); 4. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:10231034; 5. Karthaus M, et al. ECC 2013 (Abstract No. 2262)KAS突變患者療效的再證實。擴展的突變患者療效的再證實。擴展的RAS基因突基因突變分析在一定程度上

11、改變了實踐，原有僅檢測變分析在一定程度上改變了實踐，原有僅檢測KRAS基因基因2號外顯子的號外顯子的12、13密碼子不能反映出密碼子不能反映出RAS基因突變的真實狀態，擴展到基因突變的真實狀態，擴展到KRAS和和NRAS基因的基因的2、3、4號外顯子突變檢測，大概增號外顯子突變檢測，大概增加了加了15%左右的突變頻率，使得那些真正的左右的突變頻率，使得那些真正的RAS野生型患者從抗野生型患者從抗EGFR單抗治療中的獲益體現得單抗治療中的獲益體現得更加明顯。更加明顯。作者：復旦大學附屬腫瘤醫院 陳志宇 李進 來源：臨床腫瘤學論壇20142014年結直腸癌靶向藥物年結直腸癌靶向藥物類美坦素偶聯物靶

12、向治療結腸癌的臨床前評價呋喹替尼治療晚期結直腸癌的1b期究（和黃醫研藥)類美坦素偶聯物靶向治療結腸癌的類美坦素偶聯物靶向治療結腸癌的臨床前評價臨床前評價 降低細胞活性在50%抑制濃度為1.2 g/ml，這將在72小時的周期內導致細胞大量死亡 Zt/g4-DM1以7mg/kg使用時發生了顯著的腫瘤抑制（70%的腫瘤生長延遲） Zt/g4-DM1以10mg/kg或15mg/kg使用時，有超過95%的腫瘤生長被抑制。 在最后一次治療后繼續觀察，可發現Zt/g4-DM1抑制腫瘤無再生長跡象的時間可持續20天 Zt/g4-DM1在體外研究中性質穩定，在體內研究中發現當Zt/g4-DM1劑量在40mg/k

13、g以下時具有最小毒性效應目前對Zt/g4已進行測序，并建立了在兩個重鏈和輕鏈可變區的抗原結合結構域的三維模型，基于人源化的潛在臨床試驗也在進行。Liang F ,et al.2014ASCO Abstract 3048類美坦素偶聯物靶向治療結腸癌的類美坦素偶聯物靶向治療結腸癌的臨床前評價臨床前評價結論：結論：Zt/g4-DM1在小鼠異種移植腫瘤模型中有效抑制結腸癌腫瘤細胞，是一種高度有效的生物治療藥物。Zt/g4-DM1的發展對于存在RON表達異常的多種腫瘤的潛在臨床試驗開啟了一個新的途徑。Liang F ,et al.2014ASCO Abstract 3048呋喹替尼治療晚期結直腸癌的1b

14、期究客觀緩解率客觀緩解率ORR：38.2疾病控制率疾病控制率DCR：82.4PFS達到達到16周占周占65.0%，PFS達到達到9個月占個月占53.8%推薦以每天推薦以每天5mg呋喹替尼，用藥呋喹替尼，用藥3周停藥周停藥1周為一個療程的治療方案周為一個療程的治療方案治療晚期治療晚期CRC患者。患者。仍需要進一步的臨床研究。臨床試仍需要進一步的臨床研究。臨床試驗信息驗信息Jin L, etal.2014ASCO Abstract 3548腸癌放化療方案腸癌放化療方案IMRT放療同步卡培他濱化療新輔助治療直腸癌安全性良好門靜脈化療+mFOLFOX6化療方案可延長結腸癌生存IMRT放療同步卡培他濱化

15、療新輔助治療直腸癌安全性良好用IMRT放療同步進行卡培他濱化療新輔助治療直腸癌獲得了較高的pCR率、良好的依從性、以及較小的毒性反應。放療同時進行鞏固化療或誘導化療有望使療效最大化，是一種高強度的治療方案。為了在今后的臨床研究中獲得更好的臨床完全緩解率，這樣的治療方案可考慮選擇使用毒性毒性 合計合計（%）G1G2G3G4中性粒細胞減少116 (44.6%90 (34.6%)22 (8.5%)4 (1.5%) 血小板減少12 (4.6%)8 (3.1%)4 (1.5%) 腹瀉231(88.8%)170 (65.4%)50 (19.2%)11 (4.2%) 放射性皮膚炎235(90.4%)210

16、(80.8%)24（9.2%） 1 (0.4%) 疲乏71 (27.3%)67 (25.8%)4 (1.5%) 嘔吐40(15.4%)37(14.2%)3 (1.2%) Yongheng L,et al.2014ASCO Abstract 3598門靜脈化療門靜脈化療+mFOLFOX6化療方案可延化療方案可延長結腸癌生存長結腸癌生存3年DFS率:OCTREE組患者VSmFOLFOX6組:85.2% VS 75.6%3年MFS:OCTREE組 VS mFOLFOX6組:87.6%VS78.0%Wenju C,et al.2014ASCO Abstract 3616結直腸癌手術治療結直腸癌手術治療轉移性結直腸癌患者接受轉移病灶切除效果較好背景： 結直腸癌患者中，大約40%到70%最終會出現轉移，多數是肝轉移。大約15%到30%的患者在發現結直腸癌時就同時被發現存在同步性肝轉移(synchronous liver metastases)，另外15%到30%的患者大部分會在3年內罹患共時性肝轉移(metachronous liver metastases)。對于轉移性結直腸癌（mCRC）患者，如果不積極治療，長期的預后非常差，平均生存期只有數個月。Brandon David Bernard,et al.2014ASCO Abst