1、癌細(xì)胞十大特征2000年，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在Cell上發(fā)表文章：The Hallmarks of Cancer，這篇綜述性文章介紹了腫瘤細(xì)胞的六大基本特征：自給自足生長信號；抗生長信號的不敏感；抵抗細(xì)胞死亡；潛力無限的復(fù)制能力；持續(xù)的血管生成；組織浸潤和轉(zhuǎn)移。這篇論文被稱為腫瘤學(xué)研究的經(jīng)典論文，到目前為止，已經(jīng)被引用了上萬次。在2011年3月出版的Cell雜志上，兩位教授又發(fā)表了一篇升級版綜述：Hallmarks of Cancer: The Next Generation，這篇論文長達(dá)29頁，簡述了最近10年腫瘤學(xué)中的熱點和進(jìn)展，在原有的六

2、大特征的基礎(chǔ)上，新增了四大特征，包括避免免疫摧毀、促進(jìn)腫瘤的炎癥、細(xì)胞能量異常和基因組不穩(wěn)定和突變。將原有的腫瘤細(xì) 胞六大特征擴(kuò)增到了十個，這十個特征分別是：自給自足生長信號（Self-Sufficiency in Growth Signals），抗生長信號的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals），抵抗細(xì)胞死亡(Resisting Cell Death)，潛力無限的復(fù)制能力(Limitless Replicative Potential)，持續(xù)的血管生成(Sustained Angiogenesis)，組織浸潤和轉(zhuǎn)移(Tissue Invasion a

3、nd Metastasis)，避免免疫摧毀(Avoiding Immune Destruction)，促進(jìn)腫瘤的炎癥（Tumor Promotion Inflammation），細(xì)胞能量異常（Deregulating Cellular Energetics），基因組不穩(wěn)定和突變（Genome Instability and Mutation）。這十個腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的特征是治療腫瘤的靶點，是生物靶向治療的基礎(chǔ)。癌細(xì)胞十大特征釋義眾所周知，癌細(xì)胞幾乎肆虐橫行在人體的每一個部位，從大腦到各個器官，從表皮到骨骼，我們曾經(jīng)在進(jìn)化中得到的、在生物界引以為豪的人體，在癌細(xì)胞肆虐下往往顯得那么脆弱，有

4、時似乎變得不堪一擊。癌細(xì)胞并非入侵的外族，它們與組成人體各個器官的正常細(xì)胞同文同種，但不同的是癌細(xì)胞基因結(jié)構(gòu)和功能的變化賦予了它們十種特殊“器物”，從而使得它們能夠在人體內(nèi)縱橫捭闔，所向披靡。其一：生長信號的自給自足在 人體這個迄今為止最為復(fù)雜的系統(tǒng)中，倘若一個細(xì)胞想要改變其現(xiàn)有狀態(tài)（如從靜止到生長分化狀態(tài)的改變），必須接收到一系列相關(guān)指令，這一過程才能進(jìn)行，就 像軍隊中的令行禁止一樣。就這樣，數(shù)以萬億計的細(xì)胞各司其職，在和諧統(tǒng)一的秩序中維系著人體的健康。到目前為止，科學(xué)家在正常細(xì)胞中還沒有發(fā)現(xiàn)一例例外。這些改變細(xì)胞狀態(tài)的指令，生物學(xué)上稱之為信號分子，它們多是外源的，即由另一類細(xì)胞產(chǎn)生，這也是

5、人體保持自我平衡的重要機(jī)制。信號分子通過與靶細(xì)胞上相應(yīng)指令接收器（受體）相結(jié)合，細(xì)胞狀態(tài)改變這一過程得以實施。在 這方面，癌細(xì)胞是截然不同的，它們通過種種“奇巧淫技”把自己對外源生長信號的依賴降到了最低限度。首先癌細(xì)胞們獲得自己發(fā)號施令的能力，也就是說它們可 以自行其是的合成生長分化所需的生長信號，無需依賴外源性信號。比如科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤和惡性肉瘤中的癌細(xì)胞就分別獲得了合成PDGF（血小板 源生長因子）和TGF（腫瘤生長因子）的能力。其次癌細(xì)胞還會大量表達(dá)其表面的信號接收器，這樣就可以富集周圍微環(huán)境中的生長信號從而進(jìn)入生長分化狀 態(tài)（注：正常情況下，未經(jīng)富集濃度的生長信號不足以觸發(fā)

6、生長分化）。此外癌細(xì)胞還會改造它周圍的一些正常細(xì)胞成為生長信號的生產(chǎn)工廠供其使用，并招募一些 幫兇細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞來幫助它們生長分化。其二：對抑制生長信號不敏感平 衡似乎是人體系統(tǒng)中最重要的關(guān)鍵詞。人體內(nèi)除了有生長信號外，還存在著生長抑制信號。在細(xì)胞分裂的不同階段，都有一些分子如同看家護(hù)院的“愛犬”一般時刻 檢測這些細(xì)胞的“身體狀況”和周邊環(huán)境，根據(jù)情況來決定細(xì)胞的未來的命運：或是繼續(xù)生長分化，或是仍然處于靜止期，抑或喪失生長分化能力進(jìn)入有絲分裂的后 期。這樣正常細(xì)胞才能保持動態(tài)平衡的狀態(tài)，進(jìn)行有序的生長分化。對于癌細(xì)胞來說，如果想要擴(kuò)大自己的地盤，不斷地生長分化，必須逃避這些“愛

7、犬”分子的監(jiān) 控。他們主要策略就是通過基因突變使得這些“愛犬”分子失去活性，從而實現(xiàn)對抑制生長信號不敏感的目的。其三：規(guī)避細(xì)胞凋亡逃 避細(xì)胞凋亡幾乎是所有類型的癌細(xì)胞都具有的能力。負(fù)責(zé)細(xì)胞凋亡的信號分子大體上可以分為兩類：一類如同上文所述的“愛犬”分子，如一種名叫p53的蛋白就 是其中最重要的成員之一；另一類則負(fù)責(zé)執(zhí)行細(xì)胞凋亡。前者監(jiān)控細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境，一旦發(fā)現(xiàn)不正常情況足以觸發(fā)細(xì)胞凋亡，即指揮后者執(zhí)行。目前科學(xué)研究證 實，DNA損傷，信號分子的失衡以及機(jī)體缺氧都有可能觸發(fā)細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡是人體防癌抑癌的主要屏障。在“愛犬”分子眼中，癌細(xì)胞就是一種狀態(tài)不正常的細(xì)胞，而癌細(xì)胞逃避細(xì)胞凋亡的主要方法

8、是通過基因突變使p53蛋白失活。統(tǒng)計顯示大約超過50%的人類癌癥中發(fā)現(xiàn)p53蛋白的失活。其四：具有無限的復(fù)制潛力在 細(xì)胞體外培養(yǎng)實驗中，人們觀察到，大多數(shù)正常細(xì)胞僅有60次左右的分裂能力。科學(xué)家已經(jīng)證實，細(xì)胞的分裂能力與染色體末端的一段數(shù)千個堿基的序列有關(guān)。這 段序列成為端粒，每經(jīng)一個分裂周期，這段序列就會減少50100個堿基，隨著分裂次數(shù)的漸多，端粒變得越來越短，后果就是其無法再保護(hù)染色體的末端，染 色體也就無法順利復(fù)制，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞的衰老死亡。研究結(jié)果表明，所有類型的癌細(xì)胞都有維持端粒的能力。這種能力主要是通過過量表達(dá)端粒酶實現(xiàn)的。端粒酶主要功能是為端粒末端添加所需堿基，以保證端粒不會因復(fù)

9、制而縮短。其五：持續(xù)的新生血管形成對細(xì)胞來說，血管就是最重要的“糧道”。這個“糧道”對于細(xì)胞正常生長并良好地行使其功能是如此重要，以至于一個細(xì)胞與其最近的毛細(xì)血管的距離不能超過100微米。通常情況下，在組織形成和器官發(fā)生這些生理過程中，血管生成是受到精細(xì)調(diào)控的，而且這種情況下的血管形成也是暫時的，當(dāng)上述生理過程結(jié)束后，血管生成即會停止。促進(jìn)和抑制血管生成的信號分子通常處于“勢均力敵”的平衡狀態(tài)。癌 細(xì)胞獲得持續(xù)的新生血管形成能力就是通過打破這種平衡狀態(tài)開始的。科學(xué)家們在許多類型的腫瘤當(dāng)中發(fā)現(xiàn)，一些促進(jìn)血管形成的信號分子如VEGF（血管內(nèi)皮生 長因子)和FGF（成纖維細(xì)胞生長因子）的表達(dá)水平都遠(yuǎn)

10、高于相應(yīng)的正常組織對照，而一些起抑制作用的信號分子如thrombospondin-1或- interferon的表達(dá)則下降。其六：侵襲和轉(zhuǎn)移人體中的正 常細(xì)胞除了成熟的血細(xì)胞外，大多數(shù)需要粘附在特定的胞外基質(zhì)上才能存活并正常行使功能，比如上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，一旦脫離細(xì)胞的胞外基質(zhì)則會發(fā)生細(xì)胞凋 亡。將這些細(xì)胞粘附在胞外基質(zhì)或互相粘附在一起的分子稱為細(xì)胞粘附分子，它們?nèi)缤板^”把船固定在港口一樣發(fā)揮著錨定的作用。E-鈣粘素是 目前研究最深入的細(xì)胞粘附分子之一。它在上皮細(xì)胞中廣泛表達(dá)，而在大多數(shù)上皮細(xì)胞癌中則發(fā)現(xiàn)活性的喪失，而喪失的方式有多種多樣，如基因水平上突變導(dǎo)致的 失活及蛋白水平上活性區(qū)域被

11、降解導(dǎo)致的失活等。科學(xué)家們認(rèn)為E-鈣粘素在上皮細(xì)胞癌中發(fā)揮著廣泛的抑制癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。它的活性的喪失標(biāo)志著癌細(xì) 胞在獲得第六種武器的道路上邁出了重要的一步。其七：免疫逃避無 論是固有免疫還是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在腫瘤清除中都起著重要的作用。而實體腫瘤卻都具有不同的逃逸人體免疫系統(tǒng)監(jiān)視的功能，從而確保它們不被免疫細(xì)胞如T細(xì) 胞，B細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的殺傷和清除。在結(jié)腸癌和卵巢癌患者中，那些體內(nèi)含有大量CTLs和NK殺傷細(xì)胞的病人狀況要比缺少這些免疫細(xì)胞的病 人好得多。而在那些具有高度免疫原性的癌細(xì)胞中，它們通常會通過分泌TGF-或其它免疫抑制因子來癱瘓人體的免疫系統(tǒng)。其八：調(diào)控細(xì)胞代

12、謝即 便在有氧氣的條件下，癌細(xì)胞也會通過調(diào)控，使其能量主要來源于無氧糖酵解的代謝方式，這被稱為“有氧糖酵解”。目前已經(jīng)有研究證實了在神經(jīng)膠質(zhì)瘤和其它種 類的癌細(xì)胞中，異檸檬酸鹽脫氫酶功能上的突變也許和細(xì)胞能量代謝方式的改變有關(guān)，它能提高細(xì)胞中氧化物的含量從而影響基因組的穩(wěn)定性，還可以穩(wěn)定細(xì)胞中的 HIF-1轉(zhuǎn)錄因子以提高癌細(xì)胞的血管生成和浸潤能力。其九：基因不穩(wěn)定性和易突變腫 瘤復(fù)雜的發(fā)生過程可以歸根于癌細(xì)胞基因的不斷突變。在需要大量基因突變來誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生時，癌細(xì)胞常常會提高其對可誘導(dǎo)基因突變物質(zhì)的敏感性，從而加快它們 基因突變的速度。在該過程中，由于某些穩(wěn)定和保護(hù)DNA的基因發(fā)生突變，會顯著

13、提高癌癥的發(fā)生幾率。盡管在不同類型的腫瘤中基因突變的種類不同，但均可以 發(fā)現(xiàn)大量穩(wěn)定和修復(fù)基因組DNA的功能缺失。提示我們腫瘤細(xì)胞的一大重要特征就是固有的基因組不穩(wěn)定性。其十：引發(fā)炎癥反應(yīng)在 過去數(shù)十年中，大量的研究證實了炎癥反應(yīng)（注：主要由固有免疫細(xì)胞引起）和癌癥發(fā)病機(jī)理之間的關(guān)系：炎癥反應(yīng)可為腫瘤微環(huán)境提供各種生物激活分子，例如包 括生長因子（可維持癌細(xì)胞的增殖信號）、生存因子（可抑制細(xì)胞死亡）、促血管生成因子和細(xì)胞外基質(zhì)修飾酶（可利于血管生長，癌細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移）、以及其它 誘導(dǎo)信號（可激活EMT和癌細(xì)胞的其它一些特征）。此外，炎性細(xì)胞還會分泌一些化學(xué)物質(zhì)，其中ROS可以加快臨近癌細(xì)胞的基因突變，加速它