1、Transplantation Immunology移移 植植 免免 疫疫 移植免疫的基本概念及分類移植免疫的基本概念及分類HVGRHVGR的類型及其主要機制的類型及其主要機制本本章章要要點點主要內容主要內容概述概述移植排斥反應的免疫學機制移植排斥反應的免疫學機制移植排斥反應類型移植排斥反應類型延長移植物存活的措施延長移植物存活的措施公元公元4世紀世紀羅馬教堂羅馬教堂概述概述概述概述w19051905、法國、法國卡雷爾卡雷爾發明了血管縫合技術發明了血管縫合技術w19541954、美國、美國約瑟夫約瑟夫 默雷默雷成功實行同卵雙生姐妹的腎移植成功實行同卵雙生姐妹的腎移植w19591959、他和法國

2、醫生漢波格完成異卵雙生子間的腎移植手術、他和法國醫生漢波格完成異卵雙生子間的腎移植手術w19631963、美國、美國托馬斯托馬斯 斯塔澤爾斯塔澤爾進行首例肝移植進行首例肝移植 w19631963、美國、美國哈迪哈迪進行首例肺移植進行首例肺移植w19661966、美國、美國凱利醫生凱利醫生進行首例胰腺移植進行首例胰腺移植w19671967、南非開普頓大學醫院、南非開普頓大學醫院巴那德巴那德實行首例實行首例心臟心臟移植移植n19401940、MedewarMedewar證實了同種異體移植排斥是一種免疫現象證實了同種異體移植排斥是一種免疫現象. .u19561956、美國的、美國的唐納爾唐納爾托馬斯

3、托馬斯做了第一例骨髓移植做了第一例骨髓移植 Nobel Prize 1912Alexis CarrelFrance (1873-1944 ) in recognition of his work on vascular suture and the transplantation of blood-vessels and organs Nobel Prize 1960Peter Brian Medawar England (1915-1987)for discovery of acquired immunological tolerance History and Milestone1.1.自

4、體自體/ /同系移植不排斥，同種異體移植排斥；同系移植不排斥，同種異體移植排斥；2.2.首次排斥首次排斥( (術后術后10-1310-13天天) )，再次排斥，再次排斥(6-8(6-8天天) )3.3.再次移植無關個體皮膚，則排斥時間為再次移植無關個體皮膚，則排斥時間為10-1310-13天；天；證據：小鼠皮膚移植實驗證據：小鼠皮膚移植實驗 首次植皮第首次植皮第5 5天天 首次植皮第首次植皮第1212天天 再次植皮第再次植皮第5 5天天Joseph Murry（1919-） Nobel Prize 1990世界上第一個成功地實施人心臟移植手術的世界上第一個成功地實施人心臟移植手術的 南非開普敦

5、大學教授南非開普敦大學教授巴納德巴納德1956 first successful bone marrow transplantion Nobel Prize 1990Progress in organ transplantationkidneyliverheartU.S. Organ Transplants (1991-2000) 中國器官移植的進展與現狀中國器官移植的進展與現狀19601960年吳階平院士率先實行第一例人體腎移植年吳階平院士率先實行第一例人體腎移植 ，7070年年代腎移植正式展開。代腎移植正式展開。19771977年上海第二醫學院附屬瑞金醫院施行了我國第一年上海第二醫學院附屬

6、瑞金醫院施行了我國第一例肝移植。例肝移植。我國心臟移植的起步較晚，于我國心臟移植的起步較晚，于19781978年在上海首例移植年在上海首例移植成功。成功。肺移植我國目前已開展十余例肺移植我國目前已開展十余例2020世紀世紀7070年代至今涉及到年代至今涉及到2828種以上的器官移植，是器種以上的器官移植，是器官移植技術在器官應用種類上最廣泛的國家之一。官移植技術在器官應用種類上最廣泛的國家之一。 基本概念基本概念 移植移植：用細胞、組織或器官替代已喪失功能用細胞、組織或器官替代已喪失功能的細胞、組織或器官的方法稱為移植。的細胞、組織或器官的方法稱為移植。 移植物移植物（graft）：被移植的細

7、胞、組織或器）：被移植的細胞、組織或器官。官。 供者供者 (donor ) ：提供移植物的個體。：提供移植物的個體。 受者受者（recipient ）：接受移植物的個體。）：接受移植物的個體。概述概述自身移植自身移植( (autologous graft):):移植物取自受者移植物取自受者自身。自身。同系移植同系移植( (syngeneic graft):):遺傳背景完全相同遺傳背景完全相同的兩個個體間移植。的兩個個體間移植。 分類分類概述概述We are We are twinstwins 同種移植同種移植( (allogeneic graft):):同種內遺同種內遺傳背景不同個體間的移植。

8、傳背景不同個體間的移植。 異種移植異種移植( (xenogeneic graft):):不同種屬不同種屬個體間的移植個體間的移植Types of graftTypes of graft1.1.是免疫應答反應，可識別是免疫應答反應，可識別“自己自己”和和“非己非己”2.2.具有抗原特異性，本質就是具有抗原特異性，本質就是“排異排異”3.3.具有記憶性具有記憶性4.4.受者體內受者體內T T細胞介導細胞介導移植排斥反應特點移植排斥反應特點 移植排斥反應的免疫學機制移植排斥反應的免疫學機制Figure 23-4Figure 23-4 Laws of transplantation Laws of t

9、ransplantation排斥反應的靶抗原排斥反應的靶抗原 1.1.主要組織相容性抗原（主要組織相容性抗原（MHCMHC分子）分子） 人人-HLA -HLA 鼠鼠-H-2-H-2 遺傳特征：遺傳特征： 單倍型遺傳單倍型遺傳 共顯性表達共顯性表達 高度多態性高度多態性(polymorphic genes)2.2.次要組織相容性抗原（次要組織相容性抗原（mHCmHC）引起引起快而強快而強烈烈的排斥反應的排斥反應引起的排斥反應一般較引起的排斥反應一般較弱弱MHCMHC與移植排斥反應與移植排斥反應02040608010012006122436術后時間術后時間存活率存活率供者與受者相差一個供者與受者相

10、差一個HLAHLA基因基因供者與受者相差兩個供者與受者相差兩個HLAHLA基因基因移植排斥的細胞基礎移植排斥的細胞基礎組織細胞組織細胞血管內皮細胞血管內皮細胞過路細胞（過客白細胞）過路細胞（過客白細胞）passenger leukocytepassenger leukocyte：移植物內供者移植物內供者APCAPC主要由受者主要由受者T細胞介導：細胞介導：CD8+T、CD4+T移植排斥的細胞基礎移植排斥的細胞基礎T T細胞在移植排斥反應中起核心作用細胞在移植排斥反應中起核心作用 無胸腺的裸鼠（無胸腺的裸鼠（nudenude鼠），接受同種或鼠），接受同種或異種移植后不發生排斥反應。異種移植后不發

11、生排斥反應。 正常大鼠或小鼠在新生期切除胸腺，同正常大鼠或小鼠在新生期切除胸腺，同種移植后不發生排斥反應。種移植后不發生排斥反應。 成年大鼠或小鼠去除成熟成年大鼠或小鼠去除成熟T T細胞，同種移細胞，同種移植后不發生排斥反應植后不發生排斥反應Fig.23-6 TFig.23-6 T細胞缺陷小鼠可接細胞缺陷小鼠可接受其他品系小鼠的皮膚移植受其他品系小鼠的皮膚移植同種異型抗原的識別機制同種異型抗原的識別機制 1.1.直接識別直接識別 2.2.間接識別間接識別 受者受者T T細胞對供者細胞對供者MHCMHC分子的識別方式分子的識別方式直接識別直接識別direct allo-reconitiondir

12、ect allo-reconition間接識別間接識別indirect allo-reconition受者受者T T細胞直接識別細胞直接識別供者細供者細胞表面的胞表面的MHCMHC分子分子供者供者MHCMHC分子分子由受者由受者APCAPC攝取、加攝取、加工后由受者工后由受者MHCMHC分子分子所提呈所提呈（脫落的（脫落的MHCMHC分子或脫落的細胞）分子或脫落的細胞）引起的引起的排斥反應快而強排斥反應快而強，是，是早期早期急性排斥急性排斥的主要機制的主要機制引起的引起的排斥反應較晚排斥反應較晚一些一些Fig.23-7Fig.23-7受受受受直接識別機制直接識別機制 正常情況下正常情況下T T

13、細胞當中的每一克隆，分別細胞當中的每一克隆，分別識別由識別由自身自身MHCMHC分子和外來抗原肽分子和外來抗原肽所形成所形成的表位，而在同種異基因移植的情況下，的表位，而在同種異基因移植的情況下，又能識別來又能識別來自供者的同種異型自供者的同種異型MHCMHC分子和分子和外來抗原肽外來抗原肽所形成的表位。所形成的表位。 受者體內有受者體內有1%-10%1%-10%的的T T細胞能識別細胞能識別同種異同種異型型MHCMHC抗原抗原，故同種異基因移植排斥反應，故同種異基因移植排斥反應非常強烈。非常強烈。Fig.23-11Fig.23-11受者受者APCAPC移植細胞被移植細胞被受者的巨噬受者的巨噬

14、細胞吞噬細胞吞噬抗原處理抗原處理與呈遞與呈遞受體受體ThTh細胞識別被細胞識別被自身自身APCAPC所呈遞的所呈遞的同種異型抗原肽同種異型抗原肽 CTL Th CTL受者受者T T細胞細胞TCRTCR對同種異型對同種異型MHCMHC分子的間接識別分子的間接識別Tab.2-1 Tab.2-1 同種異型同種異型MHCMHC抗原抗原2 2種識別的比較種識別的比較移植排斥的損傷機制移植排斥的損傷機制 TcTc細胞介導的細胞毒作用細胞介導的細胞毒作用（cell mediated cell mediated cytoxicity,CMC)cytoxicity,CMC) NKNK細胞介導的細胞毒作用（細胞介

15、導的細胞毒作用（CMCCMC） 抗體依賴細胞毒作用（抗體依賴細胞毒作用（ADCCADCC）與補體依賴細）與補體依賴細胞毒作用（胞毒作用（CDCCDC） 活化的巨噬細胞產生炎癥介質介導炎癥反應活化的巨噬細胞產生炎癥介質介導炎癥反應移植排斥反應的類型移植排斥反應的類型 宿主抗移植物反應（宿主抗移植物反應（HVGRHVGR） 移植物抗宿主反應（移植物抗宿主反應（GVHRGVHR） 宿主免疫細胞識別供者組織相容性宿主免疫細胞識別供者組織相容性抗原并被激活，從而產生針對移植物的抗原并被激活，從而產生針對移植物的排斥反應排斥反應宿主抗移植物反應（宿主抗移植物反應（Host versus Host vers

16、us graft reactiongraft reaction，HVGRHVGR）宿主抗移植物反應宿主抗移植物反應（Host versus graft reactionHost versus graft reaction，HVGRHVGR）超急性超急性排斥反應排斥反應急性急性排斥反應排斥反應慢性慢性排斥反應排斥反應血管接通后數分鐘血管接通后數分鐘 至至 數小時數小時移植后移植后 數天至數天至2 2周周移植后移植后 數月數月 至至 數年數年HVGRHVGR超急性排斥反應超急性排斥反應 （hyperacute rejectionhyperacute rejection） 機制機制：受者體內存有抗供

17、者移植物的預存抗：受者體內存有抗供者移植物的預存抗體，與抗原結合，激活補體和凝血系統體，與抗原結合，激活補體和凝血系統, ,導致導致血管內凝血。血管內凝血。 預存抗體來自：預存抗體來自： 1 1） 供受者之間供受者之間ABO ABO 血型不合；血型不合； 2 2） 受者反復多次輸血、妊娠或既往曾作過受者反復多次輸血、妊娠或既往曾作過某種移植。某種移植。預存抗體預存抗體（ABOABO血型抗體血型抗體；術前反復輸血、；術前反復輸血、懷孕、再次移植等）懷孕、再次移植等）抗原抗原 （血管內皮細胞表面）（血管內皮細胞表面）激活補體激活補體直接破壞靶細胞直接破壞靶細胞活性片段引起血管通透性增高和活性片段引

18、起血管通透性增高和中性粒細胞浸潤和損傷中性粒細胞浸潤和損傷纖維蛋白沉積和大量血小板聚集纖維蛋白沉積和大量血小板聚集血管炎血管炎癥反應、血管內癥反應、血管內凝血出血凝血出血器官不可逆性缺血、變性、壞死器官不可逆性缺血、變性、壞死超急性排斥反應超急性排斥反應（hyperacute rejectionhyperacute rejection）器官移植的超急性排斥反應器官移植的超急性排斥反應血管血管急性排斥反應急性排斥反應（acute rejection)acute rejection)細胞免疫細胞免疫排斥排斥體液免疫體液免疫排斥排斥CD4+ ThCD4+ Th介導的遲發型超敏反應性損傷介導的遲發型超

19、敏反應性損傷CD8+ CTLCD8+ CTL的細胞毒效應的細胞毒效應補體激活補體激活急性間質炎急性間質炎急性血管炎急性血管炎急性排斥急性排斥實質細胞實質細胞間質炎間質炎血管內血管內皮炎皮炎慢性排斥反應慢性排斥反應（chronic rejection)chronic rejection)急性排斥反應的延續急性排斥反應的延續反復多次抗體或細胞介導的內皮損傷反復多次抗體或細胞介導的內皮損傷細胞損傷誘發持續分泌多種生長因子細胞損傷誘發持續分泌多種生長因子( (如如胰島素樣生長因子、血小板源性生長因子、胰島素樣生長因子、血小板源性生長因子、轉化生長因子等）導致血管壁增厚、間質轉化生長因子等）導致血管壁增

20、厚、間質纖維化纖維化間質纖維化、移植物內血管硬化間質纖維化、移植物內血管硬化與移植器官的缺血與移植器官的缺血/ /再灌注有關再灌注有關CD4+ThCD4+Th和巨噬細胞相關的慢性炎癥和巨噬細胞相關的慢性炎癥同種異型移植排斥類型及其效應機制同種異型移植排斥類型及其效應機制移植物抗宿主反應（移植物抗宿主反應（Graft Graft versus host reactionversus host reaction，GVHRGVHR） 免疫攻擊的方向是由移植免疫攻擊的方向是由移植物針對宿主，即移植物中的免物針對宿主，即移植物中的免疫細胞對宿主的組織相容性抗疫細胞對宿主的組織相容性抗原產生免疫應答并引起

21、組織損原產生免疫應答并引起組織損傷。傷。特定條件：特定條件：(1)宿主與移植物之間宿主與移植物之間MHC不合不合(2)移植物含有足夠數量的免疫細胞移植物含有足夠數量的免疫細胞(3)宿主處于免疫無能或免疫功能嚴宿主處于免疫無能或免疫功能嚴重缺陷狀態重缺陷狀態（Graft-versus-host disease,GVHD)移植物抗宿主病移植物抗宿主病臨床范圍臨床范圍骨髓移植患者，脾、胸腺、小腸、肝骨髓移植患者，脾、胸腺、小腸、肝臟移植臟移植。Acute graft-versus-host reaction with vivid palmar erythemaGraft versus host di

22、sease Acute erosions of the buccal mucosa in graft-versus-host reaction Late, chronic graft-versus -host reaction with hyperpigmented sclerotic plaques on the back 目前采用的措施包括目前采用的措施包括：1 1、尋求與受者、尋求與受者MHCMHC（人類的又稱（人類的又稱HLAHLA）相配）相配的供者或器官，以減少移植物的同種異型的供者或器官，以減少移植物的同種異型抗原免疫原性；抗原免疫原性；2 2、使用免疫抑制劑，以抑制受者的免疫反、

23、使用免疫抑制劑，以抑制受者的免疫反應；應；3 3、誘導受者對供者移植抗原的特異性耐受。、誘導受者對供者移植抗原的特異性耐受。延長移植物存活的措施延長移植物存活的措施選擇組織型別相配的供者選擇組織型別相配的供者1、ABO血型抗原配型血型抗原配型2、HLA抗原配型抗原配型HLA I類基因配型類基因配型HLA II類基因配型類基因配型在在HLA-AHLA-A、B B、C C、DRDR、DQDQ、DPDP六個位點中六個位點中一般主要做一般主要做 DRDR、A A、B B，其中，其中IIII抗原比抗原比I I類類抗原更重要一些。抗原更重要一些。30405060706抗原 5抗原 4抗原 3抗原 不匹配抗原匹配數HLA-A、B、DR抗原配型與移植腎十年存活率（%）存活率（加州大學資料）62%47%45%40%33%3.3.交叉配型（交叉配型（cross-matchingcross-matching）：）： 受者的血清受者的血清+ +供者白細胞混合供者白細胞混合后做間接免疫熒光試驗以排除受者后做間接免疫熒光試驗以排除受者體內有事先產生的抗供者抗體的可體內有事先產生的抗供者抗體的可能性；能性；選擇組織型別相配的供者選擇組織型別相配的供者免疫抑制藥物的應用免疫抑制藥物的應用1.1.糖皮質激素糖皮質激素2.2.環孢素環孢素A A（cyclosporin Acyclo