1、會計學1納米納米(n m)遞藥系統研究進展及發展前景遞藥系統研究進展及發展前景第一頁，共69頁。 目目 錄錄一、納米技術在藥學領域的發展一、納米技術在藥學領域的發展二、納米遞藥系統研究進展二、納米遞藥系統研究進展三、進入實用的可能性三、進入實用的可能性四、需要解決的問題四、需要解決的問題(wnt)及思及思考考五、靶向遞藥系統的幾個重要發五、靶向遞藥系統的幾個重要發展方向展方向第1頁/共69頁第二頁，共69頁。第2頁/共69頁第三頁，共69頁。n成的、粒度在納米級的（成的、粒度在納米級的（1-1000nm1-1000nm）固態）固態膠體微粒膠體微粒第3頁/共69頁第四頁，共69頁。的種類與性能（

2、如分子量和比例的種類與性能（如分子量和比例等）的不同、制備等）的不同、制備(zhbi)NP的的工藝不同以及工藝不同以及NP的結構等不同，的結構等不同，可以使藥物具有不同的釋藥速度；可以使藥物具有不同的釋藥速度；第4頁/共69頁第五頁，共69頁。第5頁/共69頁第六頁，共69頁。n的數學模型的數學模型n載體材料問題：需要靜脈注載體材料問題：需要靜脈注射的高分子材料射的高分子材料納米遞藥系統的研究已經很多，但是除了納米遞藥系統的研究已經很多，但是除了(ch le)(ch le)脂質體外，還沒有高分子材料作脂質體外，還沒有高分子材料作為載體的納米制劑上生產和臨床。為載體的納米制劑上生產和臨床。第6頁

3、/共69頁第七頁，共69頁。n臨床研究：臨床研究：19931993年德國阿霉素年德國阿霉素毫微粒毫微粒n 1996-2000 1996-2000年中國年中國108108例臨床研究例臨床研究第7頁/共69頁第八頁，共69頁。 制備方法與載藥量研究制備方法與載藥量研究 載藥機理：包裹、吸附載藥機理：包裹、吸附 1985年年Dougles: 溫度、攪拌溫度、攪拌(jiobn)、濃度、濃度、 酸化劑、電解質酸化劑、電解質 1989年年Lenaerts: 用用SO2，粒徑，粒徑10-20nm, 1990現在，張志榮課題組通過控制現在，張志榮課題組通過控制Zeta電電 位達位達 -50mv以上，使載藥量達

4、到以上，使載藥量達到46%。第8頁/共69頁第九頁，共69頁。載藥量進展情況載藥量進展情況(qngkung)(qngkung)- 藥物藥物 載體載體 載藥量（載藥量（% %） 研究者研究者- 胰島素胰島素 PIBCA 3.12 Damge PIBCA 3.12 Damge 氟脲嘧啶氟脲嘧啶 PBCA 2.52 PBCA 2.52 潘衛三潘衛三 斑蟊素斑蟊素 白蛋白白蛋白 1.28 1.28 程宇慧程宇慧 阿霉素阿霉素 PBCA 6.35 Gasco PBCA 6.35 Gasco 伯伯 喹喹 PBCA 4.56 Douglas PBCA 4.56 Douglas 羥氨芐羥氨芐 PBCA 14.

5、3 Rolland PBCA 14.3 Rolland-第9頁/共69頁第十頁，共69頁。 納米粒 藥物(yow)分子 載藥納米粒第10頁/共69頁第十一頁，共69頁。第11頁/共69頁第十二頁，共69頁。第12頁/共69頁第十三頁，共69頁。第13頁/共69頁第十四頁，共69頁。 體內靶向性研究體內靶向性研究 Lenaerts（1984） 、Andrien(1989)、Verdun(1990) 等研究證明了肝靶向性。證實等研究證明了肝靶向性。證實(zhngsh)Kupffer cell攝取攝取 最多。最多。 Dougles(1985)證實證實(zhngsh)50-100nm的的可進入肝實質細

6、胞。可進入肝實質細胞。 Gipps(1986)證實證實(zhngsh)腫瘤組織中比腫瘤組織中比肌肉高，隨動物種類肌肉高，隨動物種類 而異。而異。 如米托蒽醌納米粒的體內分布如米托蒽醌納米粒的體內分布第14頁/共69頁第十五頁，共69頁。第15頁/共69頁第十六頁，共69頁。 藥效學研究藥效學研究Courveur(1984)、Kubiak(1989)、Verdun(1990) Bartoli(1990)、證實可提高、證實可提高抗癌藥的治療抗癌藥的治療(zhlio)指數，降低耐藥性和指數，降低耐藥性和毒性。毒性。張志榮（張志榮（2000，2009），米托蒽醌納米粒），米托蒽醌納米粒，羥基喜樹堿脂質

7、納米粒抗肝癌效果提高，羥基喜樹堿脂質納米粒抗肝癌效果提高26%。第16頁/共69頁第十七頁，共69頁。第17頁/共69頁第十八頁，共69頁。 毒性研究 載體(zit)材料的毒性 蛋白蛋白質的抗原性： 降解產物的毒性：Lenaerts(1984), PACA 2條降 解途徑甲醛途徑、酶解途徑（氰基乙烯、醇） 肝臟線粒體毒性第18頁/共69頁第十九頁，共69頁。第19頁/共69頁第二十頁，共69頁。03691215180.00.20.40.60.81.0Overall SurvivalTime (months) DHAD-PBCA-NP DHAD injectionFig.1 Overall su

8、rvival of HCC patients treated with DHAD-PBCA-NP or DHAD injection The median survival of DHAD-PBCA-NP group and DHAD injection group were 5.46 months and 3.23 months. 臨床臨床(ln chun)研究研究第20頁/共69頁第二十一頁，共69頁。n（20082008SiRNA SiRNA LPDLPDn張志榮張志榮/ /孫遜孫遜(2006)(2006)：載基因：載基因PELGEPELGE納米粒納米粒n孫遜孫遜（20082008）：載

9、腺病）：載腺病毒脂質納米粒毒脂質納米粒第21頁/共69頁第二十二頁，共69頁。 延長循環時間延長循環時間 表面活性劑包裹：表面活性劑包裹：IllumIllum等等 帶正電荷的物質帶正電荷的物質(wzh)(wzh)包裹，肝臟攝取減少，包裹，肝臟攝取減少， 脾和肺增加。脾和肺增加。 親水性物質親水性物質(wzh)(wzh)包裹，肝、脾攝取減少。包裹，肝、脾攝取減少。 Dougles, Dougles, 對可生物降解的納米粒改變對可生物降解的納米粒改變 不明顯。不明顯。 IgG IgG包衣改變不顯著包衣改變不顯著 緩釋作用，如羥基喜樹堿緩釋作用，如羥基喜樹堿 第22頁/共69頁第二十三頁，共69頁。

10、第23頁/共69頁第二十四頁，共69頁。 增加局部靶向增加局部靶向 熱敏性熱敏性-鄧英杰教授、科學院成都分院、鄧英杰教授、科學院成都分院、 華東理工大學、清華大學華東理工大學、清華大學(qn (qn hu d xu)hu d xu)、天、天 津大學津大學 pH pH敏感性敏感性-裴元英教授，納米脂質體裴元英教授，納米脂質體 表面化學修飾表面化學修飾-如交聯半乳糖白蛋白納米如交聯半乳糖白蛋白納米球球第24頁/共69頁第二十五頁，共69頁。A. 米托蒽醌白蛋白納米米托蒽醌白蛋白納米(n m)球球B. 米托蒽醌聯糖白蛋白納米(n m)球第25頁/共69頁第二十六頁，共69頁。404045455050

11、55556060656570705 51010151525256060360360720720DHAQ-AMDHAQ-AMGal-DHAQ-AMGal-DHAQ-AM第26頁/共69頁第二十七頁，共69頁。第27頁/共69頁第二十八頁，共69頁。 抗體 白蛋白毫微球 免疫毫微球 SK-BR-3 細胞 免疫毫微球 第28頁/共69頁第二十九頁，共69頁。第29頁/共69頁第三十頁，共69頁。0 05000050000100000100000150000150000200000200000250000250000Fig 1 In Vitro uptake of VACV-PBCA-NP andFi

12、g 1 In Vitro uptake of VACV-PBCA-NP andVACV by rat hepatocytesVACV by rat hepatocytesvacv-pbca-vacv-pbca-np(2mg/ml)np(2mg/ml)vacv(2mg/ml)vacv(2mg/ml)vacv-pbca-vacv-pbca-np(1mg/ml)np(1mg/ml)vacv(1mg/ml)vacv(1mg/ml)vacv-pbca-vacv-pbca-np( 0.5mg/ml)np( 0.5mg/ml)vacv(0.5mg/ml)vacv(0.5mg/ml) 胞內靶向胞內靶向 Rol

13、land 氨卞青霉素納米氨卞青霉素納米(n m)粒粒慶大霉素納米慶大霉素納米(n m)粒粒萬乃洛韋聚氰基丙烯酸酯納米萬乃洛韋聚氰基丙烯酸酯納米(n m)粒粒 第30頁/共69頁第三十一頁，共69頁。第31頁/共69頁第三十二頁，共69頁。改善難溶性藥物溶解性質納米粒釋藥系統改善難溶性藥物溶解性質納米粒釋藥系統(xtng)2008年度國家年度國家973項目項目張強教授張強教授張志榮教授等：喜樹堿衍生物、水飛薊濱、石蒜堿、細辛張志榮教授等：喜樹堿衍生物、水飛薊濱、石蒜堿、細辛 腦等脂質納米粒，均申請腦等脂質納米粒，均申請 發明專利。其中羥基喜樹堿發明專利。其中羥基喜樹堿 脂質納米已獲得發明專利授權

14、，正在進行安全性評脂質納米已獲得發明專利授權，正在進行安全性評 價研究。價研究。第32頁/共69頁第三十三頁，共69頁。 口服納米系統：口服納米系統： Alpar Alpar等等3 3只大鼠結果，只大鼠結果，1.11.1m m納米粒，納米粒， 39% 39%出現在血循環中。出現在血循環中。 Nefzger Nefzger、SpenlehauerSpenlehauer放射標記放射標記(bioj)(bioj)測測15%15%左右，左右， 但來源于降解碎片。但來源于降解碎片。 Jani Jani、Kukan 4%Kukan 4%在肝、脾中。在肝、脾中。 Florence Florence（19991

15、999），用狗實驗，僅），用狗實驗，僅3%3%進體內進體內。 眼部給藥眼部給藥 納米粒：納米粒：WoodWood、FitzgeraldFitzgerald等人等人 匹羅卡品匹羅卡品第33頁/共69頁第三十四頁，共69頁。第34頁/共69頁第三十五頁，共69頁。四、需要四、需要(xyo)解決的問題解決的問題及思考及思考 第35頁/共69頁第三十六頁，共69頁。 一)、納米球的制備工藝與載藥量 聚合法： 催化(cu hu)聚合：-氰基丙烯酸正丁酯為載體； -射線輻照聚合:丙烯酸胺為載體； K2S2O3誘導:戊二醛為載體。 分散法： 天然聚合物分散：明膠，白蛋白，桃膠。 合成聚合物分散：聚乳酸，EC

16、、MC、CAP。 吸附法： 載藥機理及對載藥量的影響 范德化力吸附：吸附方法影響，一步法，二步法，三步法。 靜電吸附：zeta電位影響，米托蒽醌納米球： 包裹法：載體材料種類影響載藥量。第36頁/共69頁第三十七頁，共69頁。解決制備工藝復雜和載藥量低的思路解決制備工藝復雜和載藥量低的思路 選擇適當的載體材料，聚乳酸，選擇適當的載體材料，聚乳酸，- -氰基丙烯酸酯類，氰基丙烯酸酯類， 可生物降解、可靜電吸附、范德華吸附、包裹可生物降解、可靜電吸附、范德華吸附、包裹(bogu)(bogu)。 納米球表面包衣，納米球表面包衣， 如羥基喜樹堿如羥基喜樹堿- -氰基丙烯酸正丁酯納米球。氰基丙烯酸正丁酯

17、納米球。 設法提高納米球的設法提高納米球的zetazeta電位。電位。 制備類脂納米粒或制備類脂納米粒或pharmacosomespharmacosomes。磷脂復合物脂質。磷脂復合物脂質 納米粒納米粒第37頁/共69頁第三十八頁，共69頁。 二）、納米二）、納米(n m)球臨床劑型問題球臨床劑型問題 1給藥途徑：注射、口服、滴眼、透給藥途徑：注射、口服、滴眼、透皮；皮； 2制劑學上應解決的問題。制劑學上應解決的問題。注射：穩定性（混懸均勻，不易沉降和聚注射：穩定性（混懸均勻，不易沉降和聚沉）；沉）；口服：載藥穩定性；口服：載藥穩定性；透皮：釋放速度；吸收量。透皮：釋放速度；吸收量。滴眼：在結

18、膜上的吸附性質。滴眼：在結膜上的吸附性質。 3思路：思路： 注射：納米注射：納米(n m)球用凍干劑，選擇球用凍干劑，選擇良好的支架劑，以良好的支架劑，以 利再分散。利再分散。 第38頁/共69頁第三十九頁，共69頁。 三）、納米球劑的質量三）、納米球劑的質量(zhling)評價問題評價問題 除了常規的制劑學評價指標外，對這類制劑的特除了常規的制劑學評價指標外，對這類制劑的特點和影響點和影響 其質量其質量(zhling)的關鍵因素應注重以下幾方面的關鍵因素應注重以下幾方面的評價：的評價： 1粒度及其分布評價：不同粒度、靶向性及生粒度及其分布評價：不同粒度、靶向性及生理作用不同。理作用不同。 2

19、包封率評價：游離藥物不能太多，建議以載包封率評價：游離藥物不能太多，建議以載上納米球上納米球 的藥量與投藥量之比來表示，不能低于的藥量與投藥量之比來表示，不能低于80%包包封率。封率。 3載藥量評價：越大越好，建議以載藥量評價：越大越好，建議以100mg 納米納米粒載帶的粒載帶的 藥物量為指標。此指標據所載藥物的單次劑量藥物量為指標。此指標據所載藥物的單次劑量而定。而定。第39頁/共69頁第四十頁，共69頁。 4傳輸率評價：納米球所載藥物有多少能有效的傳輸到靶位。 體外洗脫法評價，體內測定評價。 5靶向性評價：以靶向性指數（drug targeting Index）評 價，以靶器官藥時曲線下面

20、積與血藥曲線下面積之比來表 示：DTI=1，平均分布，幾乎無靶向性，DTI必須(bx)大于1。 6藥效學評價：用常位動物模型評價。 7生物利用度評價：應以靶器官、靶細胞攝取的多少來評價， 以進入血液的多少來評價是不合理的。這就需要測知靶位 的藥時曲線。第40頁/共69頁第四十一頁，共69頁。1.1.引起毒性反應的可能引起毒性反應的可能(knng)(knng)機制機制 粒子大小減小，肺毒性增大 誘導過氧化，引起氧化應激 干擾線粒體通透性轉換孔道，誘導細胞凋亡 不連續的晶格產生活性電子(dinz)，與生物組織發 生反應 四）、納米粒的潛在四）、納米粒的潛在(qinzi)毒毒性問題性問題 參考文獻參

21、考文獻: Andre Nel, Tian Xia, Lutz Madler, Ning Li. Toxic Potential of Materials at the Nanolevel. SCIENCE, VOL 311, 3, February, 2006第41頁/共69頁第四十二頁，共69頁。2. 2. 待考慮生物待考慮生物(shngw)(shngw)和生物和生物(shngw)(shngw)動動力學因素力學因素 粒子大小 化學組成(z chn) 表明結構 溶解性 形態 聚集性細胞攝取細胞攝取蛋白結合蛋白結合(jih)轉位轉位組織損傷組織損傷第42頁/共69頁第四十三頁，共69頁。3. 3

22、. 建議建議(jiny)(jiny)NMNM的病理生理的病理生理(shngl)(shngl)和毒理學研究和毒理學研究 實驗實驗 NM效應效應可能的病理生理學結果可能的病理生理學結果活性氧簇活性氧簇生成實驗生成實驗蛋白質，蛋白質，DNA，細胞膜損傷，氧化應激，細胞膜損傷，氧化應激氧化應激氧化應激誘導誘導II相酶，炎癥，干擾線粒體相酶，炎癥，干擾線粒體線粒體損傷線粒體損傷內緣膜損傷，通透性轉換孔道張開，能量內緣膜損傷，通透性轉換孔道張開，能量障礙，凋亡，壞死，細胞毒作用障礙，凋亡，壞死，細胞毒作用RES吞噬吞噬肝、脾、淋巴結蓄積，器官膨脹失調肝、脾、淋巴結蓄積，器官膨脹失調蛋白變性、降解蛋白變性、

23、降解喪失酶活性，自身抗原性喪失酶活性，自身抗原性第43頁/共69頁第四十四頁，共69頁。核攝取核攝取DNA損傷，核蛋白聚集，自抗原損傷，核蛋白聚集，自抗原神經組織攝取神經組織攝取中樞和周圍神經系統的損傷中樞和周圍神經系統的損傷巨噬細胞功能改變，巨噬細胞功能改變， “粒子過載粒子過載”，調理，調理素釋放素釋放慢性炎癥，纖維癥，肉芽瘤，慢性炎癥，纖維癥，肉芽瘤， 炎癥物質的炎癥物質的清楚障礙清楚障礙內皮細胞功能失調，內皮細胞功能失調， 對凝血的影響對凝血的影響動脈粥樣化，血栓，中風，心肌梗塞動脈粥樣化，血栓，中風，心肌梗塞新抗原產生，新抗原產生， 破壞免疫耐受破壞免疫耐受自免疫，旁效應自免疫，旁效

24、應細胞周期改變細胞周期改變增殖，細胞周期停滯，細胞衰老增殖，細胞周期停滯，細胞衰老DNA損傷損傷突變，轉化，癌變突變，轉化，癌變第44頁/共69頁第四十五頁，共69頁。五）、載體五）、載體(zit)材料問題材料問題納米粒作為藥物載體的困惑！納米粒作為藥物載體的困惑！納米粒作為藥物控釋、靶向載體，已有許多報道。納米粒作為藥物控釋、靶向載體，已有許多報道。有口服、肌注、埋植納米粒制劑有口服、肌注、埋植納米粒制劑(zhj)用于臨床。用于臨床。無血管內注射用納米粒制劑無血管內注射用納米粒制劑(zhj)面市。面市。關鍵原因是沒有可供血管內使用的藥用高分子載關鍵原因是沒有可供血管內使用的藥用高分子載體材料

25、。體材料。第45頁/共69頁第四十六頁，共69頁。藥物納米粒載體材料發展藥物納米粒載體材料發展=早期應用血清蛋白等天然高分子，免疫原性問題早期應用血清蛋白等天然高分子，免疫原性問題(wnt)(wnt)。目前主要興趣是聚酯類合成可生物降解聚合物，如目前主要興趣是聚酯類合成可生物降解聚合物，如 聚乳酸（聚乳酸（PLAPLA）、乳酸）、乳酸乙醇酸共聚物（乙醇酸共聚物（PLGAPLGA）等。）等。 第46頁/共69頁第四十七頁，共69頁。PLAPLA和和PLGAPLGA的優點：的優點： 降解產物降解產物(chnw)(chnw)無毒，生物相容性較好。無毒，生物相容性較好。 分子結構中無肽鏈，無免疫原性。

26、分子結構中無肽鏈，無免疫原性。 FDA FDA已批準應用于人體內（包括肌肉注射）。已批準應用于人體內（包括肌肉注射）。缺點：缺點： 毒性小分子物質滲出；毒性小分子物質滲出； 血管內注射血管內注射-凝血凝血-血栓。血栓。第47頁/共69頁第四十八頁，共69頁。 血管內注射納米粒存在的關鍵問題血管內注射納米粒存在的關鍵問題聚合反應催化劑的毒性大。聚合反應催化劑的毒性大。材料的血液不相容性問題。材料的血液不相容性問題。任務任務據材料與血液的相互作用機制，設計合成系列生據材料與血液的相互作用機制，設計合成系列生 物降解高分子材料，并深入研究其生物學和藥物降解高分子材料，并深入研究其生物學和藥 劑學性質

27、。劑學性質。意義意義可為研發血管內注射用的納米粒材料奠定基礎。可為研發血管內注射用的納米粒材料奠定基礎。可為解決藥物納米粒制劑可為解決藥物納米粒制劑(zhj)(zhj)應用的關鍵問題提供應用的關鍵問題提供 依據。依據。第48頁/共69頁第四十九頁，共69頁。六）、藥物代謝動力學模型的問題六）、藥物代謝動力學模型的問題 1TDDS體內過程評價面臨的問題體內過程評價面臨的問題 靶向性評價依據問題靶向性評價依據問題 藥物曲線擬合問題，有時出現藥物曲線擬合問題，有時出現(chxin)雙峰現象雙峰現象 生物利用度評價依據問題生物利用度評價依據問題 給藥方案制定依據問題給藥方案制定依據問題第49頁/共69

28、頁第五十頁，共69頁。2 2對這些問題目前國內外的解決辦法對這些問題目前國內外的解決辦法 靶向指數，靶向指數，19861986年年GuptaGupta提出：提出： DIT= DIT=給給TDDS tTDDS t時間靶組織的藥濃（或藥量）時間靶組織的藥濃（或藥量）/ / 給普通給普通(ptng)(ptng)制劑制劑 t t 時間靶組織的藥濃（或藥量）時間靶組織的藥濃（或藥量） DIT= DIT=給藥給藥 t t 時間靶組織的藥量時間靶組織的藥量 / / 給藥給藥 t t 時間時間 全身器官組織的總藥量全身器官組織的總藥量 靶器官藥代動力學靶器官藥代動力學 第50頁/共69頁第五十一頁，共69頁。

29、 血液藥代謝動力學血液藥代謝動力學 1989 1989年，年，Rolland ARolland A阿霉素納米阿霉素納米(n m)(n m)球動物、人體藥球動物、人體藥 代動力學。代動力學。 國內有國內有5-Fu5-Fu納米納米(n m)(n m)球；阿糖腺苷納米球；阿糖腺苷納米(n m)(n m)球；絲裂霉素球；絲裂霉素 納米納米(n m)(n m)球；鏈霉素納米球；鏈霉素納米(n m)(n m)球；甲氨喋呤，順鉑納球；甲氨喋呤，順鉑納 米球。米球。 以上這些方法的問題：測定靶器官藥濃困難；以上這些方法的問題：測定靶器官藥濃困難； 用血藥動力學評價不合理。用血藥動力學評價不合理。第51頁/共6

30、9頁第五十二頁，共69頁。3 3思考和探討思考和探討 思路思路 血液血液(xuy)(xuy)是通路；可以用血液是通路；可以用血液(xuy)(xuy)為取樣室。為取樣室。 儀器的測定可行性；儀器的測定可行性； 由血藥曲線推算靶藥曲線。由血藥曲線推算靶藥曲線。第52頁/共69頁第五十三頁，共69頁。第53頁/共69頁第五十四頁，共69頁。第54頁/共69頁第五十五頁，共69頁。第55頁/共69頁第五十六頁，共69頁。第56頁/共69頁第五十七頁，共69頁。第57頁/共69頁第五十八頁，共69頁。第58頁/共69頁第五十九頁，共69頁。 生理生理(shngl)(shngl)模型模型 A A設計思想：

31、各房室之間（生理設計思想：各房室之間（生理(shngl)(shngl)器官）之間是由血液器官）之間是由血液 聯系在一起，血流速率決定藥物在各房室（臟器）聯系在一起，血流速率決定藥物在各房室（臟器） 的分布，并設臟器中藥物的進、出均為線性。的分布，并設臟器中藥物的進、出均為線性。 B B慶大霉素納米球體內代謝動力學模型慶大霉素納米球體內代謝動力學模型 第59頁/共69頁第六十頁，共69頁。肺肺肝肝腎腎肌肉肌肉(jru)胃腸胃腸靜靜脈脈動動脈脈心心QLQL-QGIQGIQHQLQMQKCL慶大霉素慶大霉素PBCAPBCA納米球體內代謝納米球體內代謝(dixi)(dixi)動力學模型動力學模型第60

32、頁/共69頁第六十一頁，共69頁。C. C. 數學處理數學處理 寫出各室藥量變化微分方程：寫出各室藥量變化微分方程：動脈（動脈（A A）：）：dcA/dt=Q(CIU/KIU-CA)/VAdcA/dt=Q(CIU/KIU-CA)/VA靜脈（靜脈（MVMV）：）：dCMV/dt=(QHCH/KH+QMCM/KM+QKCK/KK+QLCL/KL-QCMV)/VMVdCMV/dt=(QHCH/KH+QMCM/KM+QKCK/KK+QLCL/KL-QCMV)/VMV肺（肺（LuLu）:dCIU/dt=Q(CMV-CIU/KIU/VIU):dCIU/dt=Q(CMV-CIU/KIU/VIU)心（心（H

33、H）：）：dCH/dt=QH(CA-CH/KH)/VHdCH/dt=QH(CA-CH/KH)/VH肌肉（肌肉（M M）：）：dCM/dt=QM(CA-CM/KM)/VMdCM/dt=QM(CA-CM/KM)/VM胃腸（胃腸（GIGI）：）：DcGI/dt=QGI(CA-CGI/KGI/VGI)DcGI/dt=QGI(CA-CGI/KGI/VGI)腎（腎（K K）：）：dcK/dt=QMCA-(QK+CLK)CK/KK/VKdcK/dt=QMCA-(QK+CLK)CK/KK/VK肝（肝（L L）：）：dcL/dt=(QL-QGI)CA+QGICGI/KGI-QLCL/KL/VLdcL/dt=(Q

34、L-QGI)CA+QGICGI/KGI-QLCL/KL/VL在上述方程中代入動物或人體的生理生化在上述方程中代入動物或人體的生理生化(shn hu)(shn hu)參數，用參數，用Runge-Runge-kuttakutta法求解微分方程組，得近似解和擬合曲線。法求解微分方程組，得近似解和擬合曲線。D. D. 據靶器官藥時表達式推求靶器官的藥動學參數據靶器官藥時表達式推求靶器官的藥動學參數第61頁/共69頁第六十二頁，共69頁。五、納米遞藥系統的幾個重要五、納米遞藥系統的幾個重要 發展方向發展方向 由器官水平向細胞由器官水平向細胞(xbo)和分子和分子水平發展水平發展 胞內靶向納米粒胞內靶向納

35、米粒 單克隆抗體介導單克隆抗體介導 virosome 由化學藥向生物技術藥物發展由化學藥向生物技術藥物發展 治療基因治療基因 疫苗疫苗 蛋白、多肽、抗體蛋白、多肽、抗體第62頁/共69頁第六十三頁，共69頁。 由納米遞藥系統向靶向前體藥物相結 合發展 腦靶向前體藥物：氨基酸（主動轉運(zhun yn)）、羧酸酯或磷酸酯（增加脂溶性）、二氫吡啶(化學輸送系統)、單抗。 腎靶向前體藥物：腎靶向策略：生物力學法，前體藥物，大分子載體。前藥（低分子量蛋白質、糖復合載體、谷氨酰基化、半胱氨酸-S-復合物）。 肝靶向前體藥物：糖蛋白受體 核輸入小肽序列 第63頁/共69頁第六十四頁，共69頁。 由納米遞藥系統的構建研究向功能和機 理研究發展 進入細胞的機理 表面特性與體內分布