1、會(huì)計(jì)學(xué)1新型新型受體阻滯劑在心血管治療方面的應(yīng)受體阻滯劑在心血管治療方面的應(yīng)用用三重保護(hù)作用三重保護(hù)作用 三大適應(yīng)癥三大適應(yīng)癥 非選擇性阻滯非選擇性阻滯 受體受體 受體阻滯作用受體阻滯作用抗自由基抗氧化損傷作用抗自由基抗氧化損傷作用美國美國FDAFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)高血壓、冠心病、心力衰竭高血壓、冠心病、心力衰竭三項(xiàng)適應(yīng)癥的唯一三項(xiàng)適應(yīng)癥的唯一 受體受體阻滯劑阻滯劑 卡維地洛正式品名正式品名 卡維地洛片卡維地洛片藥品資料藥品資料O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2OCH3ON抗氧化作用 受體阻滯作用OH受體阻滯作用藥效關(guān)系藥效關(guān)系卡維地洛卡維地洛常用受體阻滯劑藥理作用比較常用受體阻滯劑藥理

2、作用比較藥理作用藥理作用1 1、 受體阻滯作用受體阻滯作用 實(shí)驗(yàn)表明卡維地洛可競實(shí)驗(yàn)表明卡維地洛可競爭性地抑制腎上腺素誘發(fā)的心率加快和心肌收縮爭性地抑制腎上腺素誘發(fā)的心率加快和心肌收縮力的加強(qiáng)力的加強(qiáng), ,作用持續(xù)作用持續(xù)15-1615-16小時(shí)小時(shí), ,在缺氧和心肌梗塞在缺氧和心肌梗塞動(dòng)物模型中靜注卡維地洛可減少梗塞面積動(dòng)物模型中靜注卡維地洛可減少梗塞面積47%-89%47%-89%，提高生存率。健康人服卡維地洛在降低靜息血，提高生存率。健康人服卡維地洛在降低靜息血壓時(shí)，不伴隨反射性心率加快。壓時(shí)，不伴隨反射性心率加快。藥理作用藥理作用 2 2、 1 1受體阻滯作用受體阻滯作用 本品阻滯突后

3、膜本品阻滯突后膜 1 1受體受體，擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力。，擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力。 3 3、鈣拮抗作用、鈣拮抗作用 卡維地洛可抑制鈣向細(xì)胞內(nèi)卡維地洛可抑制鈣向細(xì)胞內(nèi)流，減慢房室傳導(dǎo)，延長有效不應(yīng)期，降低心肌流，減慢房室傳導(dǎo)，延長有效不應(yīng)期，降低心肌收縮力，減少心臟作功收縮力，減少心臟作功 卡維地洛卡維地洛藥理作用藥理作用4 4、抗自由基和抗氧化損傷作用、抗自由基和抗氧化損傷作用 卡維地洛可消除體內(nèi)產(chǎn)生過卡維地洛可消除體內(nèi)產(chǎn)生過量氧自由基，抑制氧自由基誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化，保護(hù)細(xì)胞免受損傷，對(duì)心、腦量氧自由基，抑制氧自由基誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化，保護(hù)細(xì)胞免受損傷，對(duì)心、腦、神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)

4、作用。、神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用。5 5、抑制平滑肌細(xì)胞增殖作用抑制平滑肌細(xì)胞增殖作用 卡維地洛（卡維地洛（0.1-100.1-10 mol/Lmol/L）可）可抑制平滑肌細(xì)胞增殖因子（血管緊張素抑制平滑肌細(xì)胞增殖因子（血管緊張素IIII、凝血酶、內(nèi)皮生長因子血小板源生、凝血酶、內(nèi)皮生長因子血小板源生長因子等）引起的血管平滑肌細(xì)胞增殖長因子等）引起的血管平滑肌細(xì)胞增殖?？ňS地洛卡維地洛藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)1 1、本品口服后迅速吸收，血藥濃度在、本品口服后迅速吸收，血藥濃度在1-21-2小時(shí)達(dá)峰值，劑量和血藥濃度呈線形小時(shí)達(dá)峰值，劑量和血藥濃度呈線形關(guān)系。關(guān)系。2 2、進(jìn)入血液后、進(jìn)入血液后9

5、5%95%和血漿蛋白結(jié)合。和血漿蛋白結(jié)合。3 3、血漿半衰期、血漿半衰期7-97-9小時(shí)小時(shí)4 4、主要在肝代謝，、主要在肝代謝，69%69%代謝產(chǎn)物經(jīng)膽道從大便排除。低于代謝產(chǎn)物經(jīng)膽道從大便排除。低于2%2%由腎排除。有腎由腎排除。有腎功能不全者一般不須調(diào)整劑量。功能不全者一般不須調(diào)整劑量。卡維地洛卡維地洛卡維地洛和美托洛爾對(duì)高血壓患者卡維地洛和美托洛爾對(duì)高血壓患者心輸出量急性和慢性作用比較心輸出量急性和慢性作用比較后6.29 6.616.27 4.896.215.476.30 4.930.931.037.46.35.04.02.92.5 心衰時(shí)不同藥物的治療作用心衰時(shí)不同藥物的治療作用臨床

6、有益臨床惡化12345678910 1112 月心衰時(shí)的某些病理生理改變心衰時(shí)的某些病理生理改變 不同不同-阻滯劑的作用機(jī)制阻滯劑的作用機(jī)制 具有具有-阻滯作用的阻滯作用的-阻滯劑的優(yōu)點(diǎn)阻滯劑的優(yōu)點(diǎn)比第二代比第二代 受體阻滯的保護(hù)作用更全面、更完善受體阻滯的保護(hù)作用更全面、更完善卡維地洛能全面阻滯卡維地洛能全面阻滯 1、 1 、 2三種受體，降低心臟腎上腺素能活性，保三種受體，降低心臟腎上腺素能活性，保護(hù)心肌，而美托洛爾僅能阻滯護(hù)心肌，而美托洛爾僅能阻滯 1受體受體卡維地洛具有血管擴(kuò)張活性，不會(huì)產(chǎn)生心肌過度抑制，還可代償心肌功能卡維地洛具有血管擴(kuò)張活性，不會(huì)產(chǎn)生心肌過度抑制，還可代償心肌功能卡

7、維地洛獨(dú)具抗氧化作用、逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管重構(gòu)作用卡維地洛獨(dú)具抗氧化作用、逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管重構(gòu)作用 卡維地洛（金絡(luò)）卡維地洛（金絡(luò)） 總死總死 亡率亡率 (%) 冠心病冠心病 死亡率死亡率 (%) 猝死發(fā)猝死發(fā) 生率生率 (%) 心衰組心衰組 總死亡總死亡 率率(%) 無心衰無心衰 組總死組總死 亡率亡率(%) 心衰組心衰組 猝死率猝死率 (%) 普奈普奈 洛爾洛爾 7.2 6.2 3.3 13.3 5.9 5.5 安慰劑安慰劑 9.8 8.5 4.6 18.4 7.8 10.4 結(jié)論：新近心肌梗塞病人無結(jié)論：新近心肌梗塞病人無-阻滯禁忌者阻滯禁忌者 推薦使用普萘洛爾至少三年推薦使用普萘洛爾至

8、少三年 心衰病人應(yīng)用心衰病人應(yīng)用-受體阻滯劑受體阻滯劑多中心臨床試驗(yàn)中死亡率結(jié)果多中心臨床試驗(yàn)中死亡率結(jié)果藥物試驗(yàn)N(%)安慰劑N(%)-阻滯劑pRR美多心安 MDC21/189（11.1） 23/194（11.8） 0.69NA MERIT-HF217/2001(10.8)145/1990(7.3)0.00620.66(0.53-0.81)比索洛爾 CIBIS-I67/321(20.9)53/320(16.5)0.22NA CIBIS-II228/1320(17.3)156/1327(11.7)0.00010.66(0.54-0.81)卡維地洛 ANZ26/207(12.5)20/208(9

9、.7)NS0.76(0.42-1.36) US 卡維地洛31/398(7.8)22/696(3.2)0.0010.35(0.20-0.61)合計(jì)590/4436(13.3)419/4735(8.8)0.00010.67(0.57-0.76)-受體阻滯劑受體阻滯劑多中心臨床試驗(yàn)中多中心臨床試驗(yàn)中猝死的發(fā)生率猝死的發(fā)生率藥物試驗(yàn)N(%)安慰劑N(%)-阻滯劑pRR美多心安 MDC12/189（6.3）18/194（9.3）0.36NA MERIT-HF132/2001（6.6）79/1990（3.9）0.00020.59（0.45-0.78）比索洛爾 CIBIS-I17/321（5.3）15/32

10、0（4.9）NSNA CIBIS-II83/1320（6.3）48/1327（3.6）0.00110.56（0.39-0.80）卡維地洛 ANZ11/207（5.3）10/208（4.8）NS0.90（0.38-2.11） US卡維地洛15/398（3.8）12/696（1.7）0.050.48（0.0-0.98）合合計(jì)計(jì)271/4436（6.1）181/4735（3.8） 0.0010.62（0.47-0.77） 1995年以來，已有年以來，已有5個(gè)大系列隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，個(gè)大系列隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究， 有有4個(gè)在美國，個(gè)在美國，1個(gè)在澳大利亞個(gè)在澳大利亞-新西蘭，評(píng)價(jià)了卡維地洛新西蘭，

11、評(píng)價(jià)了卡維地洛 對(duì)對(duì)1500名心衰患者治療名心衰患者治療618個(gè)月的療效。大多數(shù)患者在個(gè)月的療效。大多數(shù)患者在 接受了利尿劑、接受了利尿劑、ACEI和地高辛的基礎(chǔ)上使用卡維地洛，和地高辛的基礎(chǔ)上使用卡維地洛， 均取得顯著療效均取得顯著療效卡維地洛治療心衰的臨床試驗(yàn)卡維地洛治療心衰的臨床試驗(yàn) 新近的新近的受體阻滯劑評(píng)價(jià)生存試驗(yàn)（受體阻滯劑評(píng)價(jià)生存試驗(yàn)（BEST）并未觀察到）并未觀察到受體阻滯劑受體阻滯劑 布新洛爾對(duì)嚴(yán)重心力衰竭患者降低死亡率有效，布新洛爾對(duì)嚴(yán)重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能與布新洛爾（和美托洛爾及卡維地洛不同）有內(nèi)在擬可能與布新洛爾（和美托洛爾及卡維地洛不同）有內(nèi)在擬交感活性作

12、用有關(guān)交感活性作用有關(guān) 在在MERITHF研究中，研究中，NYHA IV級(jí)心衰患者的病死率雖然級(jí)心衰患者的病死率雖然在美托洛爾組顯著低于安慰劑組（在美托洛爾組顯著低于安慰劑組（15.9對(duì)對(duì)21.1），但死亡），但死亡和住院率的綜合終點(diǎn)在美托洛爾組卻和住院率的綜合終點(diǎn)在美托洛爾組卻 比安慰劑組更高（比安慰劑組更高（47.8對(duì)對(duì)43.4） 受體阻滯劑治療嚴(yán)重心衰的療效尚不肯定受體阻滯劑治療嚴(yán)重心衰的療效尚不肯定- - 阻滯劑治療嚴(yán)重心衰阻滯劑治療嚴(yán)重心衰8085% 心衰患者應(yīng)該接受心衰患者應(yīng)該接受 受體阻滯劑治療受體阻滯劑治療使用使用 受體阻滯劑治療心衰前的檢查項(xiàng)受體阻滯劑治療心衰前的檢查項(xiàng)NYH

13、A分級(jí)分級(jí) IIIII級(jí)癥狀級(jí)癥狀 正服用利尿劑正服用利尿劑 + ACE抑制劑抑制劑 無用藥禁忌無用藥禁忌 無急性內(nèi)科疾病無急性內(nèi)科疾病無嚴(yán)重鈉水潴留的體征無嚴(yán)重鈉水潴留的體征 常用受體阻滯劑藥理作用比較常用受體阻滯劑藥理作用比較臨床有益臨床惡化12345678910 1112 月心衰病人應(yīng)用心衰病人應(yīng)用-受體阻滯劑受體阻滯劑多中心臨床試驗(yàn)中死亡率結(jié)果多中心臨床試驗(yàn)中死亡率結(jié)果藥物試驗(yàn)N(%)安慰劑N(%)-阻滯劑pRR美多心安 MDC21/189（11.1） 23/194（11.8） 0.69NA MERIT-HF217/2001(10.8)145/1990(7.3)0.00620.66(0

14、.53-0.81)比索洛爾 CIBIS-I67/321(20.9)53/320(16.5)0.22NA CIBIS-II228/1320(17.3)156/1327(11.7)0.00010.66(0.54-0.81)卡維地洛 ANZ26/207(12.5)20/208(9.7)NS0.76(0.42-1.36) US 卡維地洛31/398(7.8)22/696(3.2)0.0010.35(0.20-0.61)合計(jì)590/4436(13.3)419/4735(8.8)0.00010.67(0.57-0.76) 新近的新近的受體阻滯劑評(píng)價(jià)生存試驗(yàn)（受體阻滯劑評(píng)價(jià)生存試驗(yàn)（BEST）并未觀察到）并未觀察到受體阻滯劑受體阻滯劑 布新洛爾對(duì)嚴(yán)重心力衰竭患者降低死亡率有效，布新洛爾對(duì)嚴(yán)重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能與布新洛爾（和美托洛爾及卡維地洛不同）有內(nèi)在擬可能與布新洛爾（和美托洛爾及卡維地洛不同）有內(nèi)在擬交感活性作用