1、乙型肝炎肝硬化的乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療策略抗病毒治療策略乙型肝炎肝硬化的乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療策略抗病毒治療策略學習資料僅供參考肝硬化患者為什么要抗病毒治療 全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發性肝細胞癌。 慢性乙型肝炎（ CHB）患者每年有2.l6.0進展為肝硬化，肝硬化失代償的發生率約3。肝硬化患者為什么要抗病毒治療 進展至肝硬化后HBV仍可持續存在，這些患者還處在進展至肝硬化失代償和肝癌（HCC）的危險中。 只有進行抗病毒治療，清除或持續抑制HBV，才能減少這些并發癥的發生，提高乙型肝炎肝硬化患

2、者的生存率和生活質量。抗病毒的全程管理nCHB進展至肝硬化的主要因素進展至肝硬化的主要因素 持續HBV復制活躍和肝臟炎癥壞死。 由于HBV和宿主之間的持續作用，肝硬化早期，肝臟炎癥發作頻繁，肝硬化進展期，每年仍有1020患者肝炎發作。 年齡大、男性、HBV復制活躍、病毒基因型和所處肝硬化的階段都是HCC發生的相關危險因素。n抗病毒治療將病毒長期抑制在低水平，可中斷乙型肝炎、肝硬化、肝癌發展的“三步曲”。 對于HBV感染相關的肝硬化，無論是處于代償期還是先代償期，抗病毒治療的關鍵是獲得持續病毒抑制，減輕肝臟炎癥壞死，但對處于肝硬化不同時期的患者，抗病毒治療的目標不同。 由于目前抗HBV治療的藥物

3、和方案尚不能徹底清除病毒，達到抗病毒治療目標需要通過長期治療來實現。 根據對患者的全面評估與溝通，從長期治療角度出發，選擇合理的治療藥物和方案。現有抗乙型肝炎病毒治療的藥物主要是是干擾素和核苦類似物，具體的方案應根據患者病情的不同進行個體化選擇。乙型肝炎肝硬化的自然病程：盡管慢性乙型肝炎患者進入肝硬化期后，病毒復制和炎癥壞死程度可有所減弱，但仍有三分之一到二分之一的患者存在HBV活躍復制。持續HBV復制活躍和肝臟炎癥壞死是CHB進展至肝硬化的主要因素。肝硬化發生的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續陽性。ALT水平高或反復波動、嗜酒、合并HCV、HDV、HIV感染。由于由于HBV和宿主之間的

4、持續作用，肝硬化早期，肝臟炎癥發作頻繁，和宿主之間的持續作用，肝硬化早期，肝臟炎癥發作頻繁，肝硬化進展期，每年仍有肝硬化進展期，每年仍有1020患者肝炎發作。患者肝炎發作。HBeAg陽性患者肝炎發作的危險性比HBeAg陰性患者高2倍。肝硬化患者的肝炎發作大多呈自限性，一部分患者可獲得HBeAg清除，但其中1015患者可發生肝功能失代償。HBeAg或HBV DNA血清陽性患者發生肝臟失代償危險性較HBeAg和HBV DNA陰性患者高4倍。REVEALHBV研究結果提示， HBV DNA水平是肝細胞癌發生的獨立預測因素。抗病毒治療將病毒長期抑制在低水平，可中斷乙型肝炎、肝硬化、肝癌發展的“三步曲”

5、。另有研究結果顯示，拉米夫定長期治療可使肝硬化、肝功能先代償及肝癌的發生率降低。乙型肝炎肝硬化的治療目標： 肝硬化前期的治療目標是阻止疾病進展至肝硬化； 代償期肝硬化，治療目標為阻止肝臟失代償和HCC發生，甚至逆轉肝硬化； 失代償期肝硬化，治療目標主要是改善肝功能，延緩或減少肝移植的需求；抗病毒治療只能延緩疾病進展，不能改變終末期肝硬化的最終結局； 需要肝移植者，是減少移植后乙型肝炎復發的危險性。 因此，對于HBV感染相關的肝硬化，無論是處于代償期還是失代償期，抗病毒治療的關鍵是獲得持續病毒抑制，減輕肝臟炎癥壞死。乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的全程管理 目前，抗HBV治療的藥物和方案尚不能徹底清除

6、病毒，達到抗病毒治療目標需要通過長期治療來實現。 但在臨床實際應用過程中，每一種藥物有其自身的特點，每一例患者有其自身的病情，選擇何種藥物和方案是根據眾多的綜合因素決定的。 因此，有必要根據對患者的全面評估與溝通，從長期治療角度出發，選擇合理的治療藥物和方案。藥物及方案的選擇：干擾素干擾素 a（IFN a）和聚乙二醇化干擾素）和聚乙二醇化干擾素 a。干擾素兼抗病毒和免疫調節作用。代償期肝硬化患者IFN a治療時不良反應與非肝硬化者相類似，干擾素治療可使一定比例的CHB患者獲得持續抑制病毒復制甚至病毒清除（HBSAg陰性）。因此，有學者認為若無禁忌證且排除肝炎急性發作，IFN a可作為HBV D

7、NA陽性的肝硬化良好代償期患者的藥物選擇。但有學者認為代償期患者干擾素治療應十分慎重，如有必要，直從小劑量開始，根據患者耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量。聚乙二醇化干擾素a治療CHB獲得持續病毒應答率優于常規干擾素，未發現與肝臟失代償相關，但長期有效性仍需長期隨訪研究來驗證。IFN a絕對禁用于絕對禁用于HBV相關肝硬化先代償期期患者：相關肝硬化先代償期期患者：即使低劑量的IFN a也可導致一部分患者肝炎發作或嚴重細菌感染等一系列不良反應的發生。藥物及方案的選擇： 一類是核苷類似物一類是核苷類似物 才可以強有力地抑制HBV復制，從而獲得病毒學、生物化學和組織學改善甚至逆轉肝纖維化。 肝硬化代償

8、期患者持續日服拉米夫定能減少肝臟先代償和HCC發生的危險性，但發生病毒耐藥變異的比例增高，發生病毒變異引起病毒反彈者發生HCC和病情加重的比例顯著高于那些持續病毒學應答者。 由于阿德福韋酯和恩替卡韋耐藥發生率低，更適宜于長期口服。 此外，代償期肝硬化患者肝炎發作時易發生肝臟失代償或肝衰竭，核苷類似物對快速抑制HBV復制、治療或阻止肝臟先代償有一定作用。失低償性肝硬化的抗病毒治療： 對于病毒復制活躍和炎癥活動的肝硬化先代償期患者，在知情愿意的基礎上，可選擇核苷類似物核苷類似物治療，但不可隨意停藥。 盡管抗病毒治療本身不能改變終末期肝硬化的最終結局，但能通過抑制病毒復制，顯著改善這些患者的肝功能，

9、以延緩或減少肝移植的需求。 對于已發生或即將發生肝功能失代償的初治患者，首選拉米夫定治療，也可選用恩替卡韋和替比夫定治療。 但如果我們從臨床實際出發，對已發生失代償性肝病的患者，選擇拉米夫定加用阿德福韋或替比夫定加用阿德福韋的聯合治療方案較為穩妥。臨床耐藥的管理： 近年來，隨著對HBV耐藥研究和認識的深入，乙型肝炎患者的耐藥臨床管理已延伸到了耐藥預測，耐藥的預防等領域。 臨床實踐中，抗病毒治療過程中對耐藥患者的干預時間一直在向前延伸，加藥（干預）時間點由臨床耐藥（生化突破）前移到病毒學突破，現前移至未發生病毒學突破而僅為病毒學應答不良，即預測耐藥發生的可能時間點，乃至延伸至抗病毒治療的起點，即全面評估患者起始抗病毒治療時即應考慮耐藥發生的問題，進行有效的預防。聯合治療： 聯合治療一