1、第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥第五章 解熱(ji r)鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs)第一頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDS）n一類具有抗炎和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。一類具有抗炎和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。n臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。n此類藥物的化學(xué)

2、結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗炎藥物不同，此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗炎藥物不同，因此被稱為因此被稱為(chn wi)非甾體抗炎藥。非甾體抗炎藥。n抗炎作用機(jī)制與其在體內(nèi)抑制前列腺素抗炎作用機(jī)制與其在體內(nèi)抑制前列腺素(Prostaglandines, PGs)的生物合成有關(guān)。的生物合成有關(guān)。 第二頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體消炎藥的作用(zuyng)機(jī)制主要是選擇性抑制環(huán)氧合酶或抑制脂氧化酶,阻斷前列腺素和白三烯的生物合成,進(jìn)而達(dá)到抗炎作用。 第三頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥n 細(xì)胞膜磷脂細(xì)胞膜磷脂(ln zh) 磷脂酶磷脂酶 （-）糖

3、皮質(zhì)激素（甾體抗炎藥作糖皮質(zhì)激素（甾體抗炎藥作 用靶點(diǎn)）用靶點(diǎn)） 花生四烯酸（花生四烯酸（AA） LOX 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥 COX 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥 （LOX拮抗劑拮抗劑 ） （COX拮劑拮劑 ）n白三烯類（白三烯類（LTS） 前列腺（前列腺（PGs） 第四頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥花生花生(hu shn)四烯酸的代謝途徑四烯酸的代謝途徑磷脂（細(xì)胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶環(huán)氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2血栓素A2(TXA2)作用位點(diǎn)作用位點(diǎn)加劇炎癥反應(yīng)促進(jìn)血小板聚集，形成血栓導(dǎo)

4、致發(fā)熱，及痛覺敏感第五頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥環(huán)氧合酶環(huán)氧合酶-1（COX-1）：組成酶，功能是合成）：組成酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理來調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理(shngl)活性，對(duì)消化活性，對(duì)消化道粘膜起保護(hù)作用。道粘膜起保護(hù)作用。環(huán)氧合酶環(huán)氧合酶-2（COX-2）：誘導(dǎo)酶，在炎癥部）：誘導(dǎo)酶，在炎癥部位能被誘導(dǎo)，使其水平急劇升高，從而引起炎位能被誘導(dǎo)，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中癥組織中PGE2，PGI2和和PGE1的含量增加，產(chǎn)的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。 環(huán)氧化酶第六頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗

5、炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥 已經(jīng)證明前列腺素是一類已經(jīng)證明前列腺素是一類致熱物質(zhì)致熱物質(zhì)，其中前列腺素，其中前列腺素E2(PGE2)致熱致熱作用最強(qiáng)。前列腺素本身的致痛作用較弱，但能增強(qiáng)其他致痛物作用最強(qiáng)。前列腺素本身的致痛作用較弱，但能增強(qiáng)其他致痛物質(zhì)例如質(zhì)例如緩激肽、緩激肽、5-羥色胺羥色胺致痛作用，使疼痛加重。致痛作用，使疼痛加重。 另外，前列腺素也是一類另外，前列腺素也是一類炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)。非甾體抗炎藥通過抑制。非甾體抗炎藥通過抑制(yzh)環(huán)氧合酶環(huán)氧合酶(Cyclo-oxygenase，COX)阻斷前列腺素的生物合成發(fā)揮消炎、阻斷前列腺素的生物合成發(fā)揮消炎、解熱鎮(zhèn)痛作用。近年來發(fā)現(xiàn)環(huán)氧

6、合酶有解熱鎮(zhèn)痛作用。近年來發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶有COX1和和COX2兩種亞型，兩種亞型，COX2是是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的酶，因此尋找高選擇性的導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的酶，因此尋找高選擇性的COX2抑制劑可得到更安全抑制劑可得到更安全的藥物。的藥物。 現(xiàn)在現(xiàn)在(xinzi)(xinzi)所用的大部分非甾體消炎藥通過選擇性抑制花生所用的大部分非甾體消炎藥通過選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶，而顯示消炎抗風(fēng)濕作用。但非甾體抗炎藥對(duì)四烯酸環(huán)氧合酶，而顯示消炎抗風(fēng)濕作用。但非甾體抗炎藥對(duì)環(huán)氧合酶環(huán)氧合酶1 1和環(huán)氧合酶和環(huán)氧合酶2 2兩種異構(gòu)體都產(chǎn)生抑制作用，其中兩種異構(gòu)體都產(chǎn)生抑制作用，其中對(duì)環(huán)氧對(duì)環(huán)氧合酶合酶1 1的抑制，產(chǎn)生

7、了這類藥的胃腸道不良反應(yīng)，而選擇性抑制環(huán)的抑制，產(chǎn)生了這類藥的胃腸道不良反應(yīng)，而選擇性抑制環(huán)氧合酶氧合酶2 2則可以減少胃腸道不良反應(yīng)。則可以減少胃腸道不良反應(yīng)。第七頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥NSAIDs對(duì)對(duì)COX-1和和 COX-2不同不同(b tn)作用如下圖所示作用如下圖所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性生理性PGs合合成減少成減少致炎性致炎性PGs合合成減少成減少結(jié)構(gòu)酶結(jié)構(gòu)酶生理作用生理作用誘導(dǎo)酶，致誘導(dǎo)酶，致炎作用炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反應(yīng)不良反應(yīng)第八頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥第九

8、頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥抗炎藥物抗炎藥物的作用的作用 治療膠原組織疾病治療膠原組織疾病(jbng) -如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、 骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。第十頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥炎癥炎癥(ynzhng)(ynzhng)的發(fā)展過程：的發(fā)展過程：（1）初期，釋放初期，釋放(shfng)(shfng)炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)（2 2）擴(kuò)張血管）擴(kuò)張血管（3 3）增加血管通透性和滲出液）增加血管通透性和滲出液（4 4）白細(xì)胞滲出、白細(xì)胞趨化性和吞噬作用）

9、白細(xì)胞滲出、白細(xì)胞趨化性和吞噬作用（5 5）結(jié)締組織細(xì)胞增生）結(jié)締組織細(xì)胞增生第十一頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介(jin ji)n始于19世紀(jì)末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用n從20世紀(jì)40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到(d do)迅速發(fā)展第十二頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥非甾體抗炎藥發(fā)展非甾體抗炎藥發(fā)展(fzhn)(fzhn)簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介1 1、甾體消炎藥，如、甾體消炎藥，如可的松、強(qiáng)的松可的松、強(qiáng)的松 2 2、解熱、解熱(ji r)(ji r)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛藥，苯胺類藥，苯胺類3 3、非甾體抗炎藥、非甾體抗炎藥 第十

10、三頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥 第十四頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥濫用(lnyng)感冒藥可致腎衰竭解熱鎮(zhèn)痛藥：吲哚美辛、舒林酸、布洛芬、萘普生、氨基解熱鎮(zhèn)痛藥：吲哚美辛、舒林酸、布洛芬、萘普生、氨基比林、非那西丁、保泰松、阿司匹林等消炎鎮(zhèn)痛藥，易引比林、非那西丁、保泰松、阿司匹林等消炎鎮(zhèn)痛藥，易引起老年人腎損害，特別是原有肝腎疾病，或腹瀉、脫水導(dǎo)起老年人腎損害，特別是原有肝腎疾病，或腹瀉、脫水導(dǎo)致血容量不足致血容量不足(bz)的情況下尤易發(fā)生。的情況下尤易發(fā)生。第十五頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥 (Antipyretic

11、 Analgesics) 解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞,使體溫正常，而正常者無影響。 前列腺素（prostaglandine，PG ）是導(dǎo)致發(fā)熱的物質(zhì)，因此本藥是抑制PG在下丘腦的生物(shngw)合成。是通過抑制花生四烯酸環(huán)氧酶而起作用的。第十六頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥發(fā)熱也有其他因素，主要是細(xì)胞內(nèi)內(nèi)源性白細(xì)發(fā)熱也有其他因素，主要是細(xì)胞內(nèi)內(nèi)源性白細(xì)胞胞致熱源致熱源受各種因素刺激后的釋放。解熱鎮(zhèn)受各種因素刺激后的釋放。解熱鎮(zhèn)痛藥只對(duì)外周痛（鈍痛）起作用痛藥只對(duì)外周痛（鈍痛）起作用 -牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等 -

12、對(duì)創(chuàng)傷性劇痛對(duì)創(chuàng)傷性劇痛(j tn)和內(nèi)臟痛無效和內(nèi)臟痛無效,無成癮性。無成癮性。 第十七頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較作用部位作用部位 外周外周 中樞中樞作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn) 環(huán)氧酶環(huán)氧酶 阿片受體阿片受體-不能代替不能代替(dit)嗎啡類使用嗎啡類使用-它只對(duì)慢性鈍痛有良好的作用它只對(duì)慢性鈍痛有良好的作用無成癮性無成癮性第十八頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥常用的解熱鎮(zhèn)痛藥按其化學(xué)結(jié)構(gòu)類型常用的解熱鎮(zhèn)痛藥按其化學(xué)結(jié)構(gòu)類型分為分為(fn wi)三類：三類： 水楊酸類水楊酸類 乙酰苯胺類乙酰苯胺類 吡唑酮類吡唑酮

13、類第十九頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥NH2苯胺NHCOCH3乙酰苯胺退熱冰注：本節(jié)主要介紹乙酰苯胺（acetanilide）類l1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺（年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺（acetanilide）具有解熱鎮(zhèn)痛作用，后來發(fā)現(xiàn)可以引）具有解熱鎮(zhèn)痛作用，后來發(fā)現(xiàn)可以引起高鐵血紅蛋白和黃疸起高鐵血紅蛋白和黃疸huangdan。由于毒性太大已停用。由于毒性太大已停用第二十頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥NH2OHNHCOCH3OCH2CH3對(duì) 乙 酰 氨 基 苯 乙 醚 ，非 那 西 丁NHCOCH3OH對(duì) 乙 酰 氨 基 酚 ，撲 熱 息 痛對(duì) 氨 基 酚對(duì)氨基

14、酚的羥基被醚化后，藥理作用增強(qiáng)而毒性降低對(duì)氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強(qiáng)而毒性降低在在1887年合成非那西丁（年合成非那西丁（Phenacetin) -對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著 -曾廣泛用于臨床曾廣泛用于臨床u70年代發(fā)現(xiàn)年代發(fā)現(xiàn)Phenacetin對(duì)腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)對(duì)腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性生毒性u(píng)被各國(guó)陸續(xù)被各國(guó)陸續(xù)(lx)廢棄使用廢棄使用第二十一頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥n對(duì)乙酰氨基酚，對(duì)乙酰氨基酚，撲熱息痛撲熱息痛(Paracetamol)n189

15、3年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥 -臨床臨床(ln chun)上對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果良好上對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果良好 -毒性低于毒性低于Phenacetinn上市50年后發(fā)現(xiàn)是Phenacetin 和乙酰苯胺（Acetanilide）的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物n在Phenacetin被撤消后，成為主要用藥被撤消后，成為主要用藥第二十二頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥2、代表(dibio)藥物 *對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚 NHCOCH3OH化學(xué)名：化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）羥基苯基）-乙酰胺，乙酰胺， 又名醋氨酚（又名醋氨酚（Acetam

16、inophen） 或撲熱息痛（或撲熱息痛（Paracetamol）。）。 具有較強(qiáng)解熱具有較強(qiáng)解熱(ji r)鎮(zhèn)痛作用，但鎮(zhèn)痛作用，但無抗風(fēng)濕無抗風(fēng)濕抗抗炎炎作用。作用。 第二十三頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥 OCOCH3COONHCOCH3第二十四頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥對(duì)乙酰氨基酚醚化后對(duì)乙酰氨基酚醚化后產(chǎn)物產(chǎn)物(chnw)(chnw)非非那西丁那西丁(Phenacetin), (Phenacetin), 曾用于臨曾用于臨床，與床，與撲熱息痛撲熱息痛，咖啡因成復(fù)方，咖啡因成復(fù)方名為名為APCAPC。撲熱息痛。撲熱息痛(Paracetamo

17、l)(Paracetamol)毒性小于非那西丁，毒性小于非那西丁，目前仍廣泛應(yīng)用于臨床。但也有報(bào)目前仍廣泛應(yīng)用于臨床。但也有報(bào)道有致肝腫瘤，安全性值得注意。道有致肝腫瘤，安全性值得注意。撲熱息痛是乙酰苯胺和非那西丁撲熱息痛是乙酰苯胺和非那西丁(Phenacetin)(Phenacetin)的代謝物的代謝物。第二十五頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥NHCOCH3NHCOCH3OHParacetamolNHCOCH3OPhenacetinAcetanilide第二十六頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥撲熱息痛（撲熱息痛（Paracetamol） 與三氯化鐵呈色

18、，藥典與三氯化鐵呈色，藥典(yodin)規(guī)定應(yīng)檢查對(duì)氨基酚規(guī)定應(yīng)檢查對(duì)氨基酚NO2HOFe， HClNH2HOAcOHNHCOCH3OH第二十七頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥理化性質(zhì)理化性質(zhì)(xngzh)1、穩(wěn)定性、穩(wěn)定性2、水解性、水解性3、鑒別反應(yīng)、鑒別反應(yīng)第二十八頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥1、穩(wěn)定性、穩(wěn)定性本品在空氣中穩(wěn)本品在空氣中穩(wěn)定定(wndng)水溶液中的穩(wěn)定性水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的與溶液的pH有關(guān)有關(guān)第二十九頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥2、水解性、水解性在酸性介質(zhì)中水解生成在酸性介質(zhì)中水解生成(shn ch

19、n)對(duì)氨基對(duì)氨基酚酚第三十頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥3、鑒別、鑒別(jinbi)反應(yīng)反應(yīng)n（1）水溶液與三氯化鐵三氯化鐵溶液(rngy)反應(yīng)，顯藍(lán)藍(lán)紫色紫色第三十一頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥（2）芳伯胺特征反應(yīng)）芳伯胺特征反應(yīng)(fnyng)-其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性-萘酚萘酚反應(yīng)，顯紅色反應(yīng)，顯紅色蘇丹紅蘇丹紅第三十二頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥主要雜質(zhì)主要雜質(zhì)l藥典規(guī)定應(yīng)檢查對(duì)氨基酚藥典規(guī)定應(yīng)檢查對(duì)氨基酚-對(duì)氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液對(duì)氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液(sh y)作用呈色作用呈色第三十三頁，共三十八頁。第五節(jié)-非甾體抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛-制藥合成與代謝 撲熱息痛在體內(nèi)代謝時(shí)主要是結(jié)合反應(yīng)，55-75%與葡萄糖