1、第七章基因的表達與調控（上）原核基因表達調控模式（一）基本概念1基因表達：細胞在生命過程中，把蘊藏在DNA中的遺傳信息經過轉錄和翻譯，轉變成為蛋白質或功能RNA分子的過程稱為基因表達。2 基因表達調控：圍繞基因表達過程中發生的各種各樣的調節方式都統稱為基因表達調控。rRNA或tRNA的基因經轉錄和轉錄后加工產生成熟的rRNA或tRNA,也是rRNA或tRNA的基因表達，因為rRNA或tRNA就具有在蛋白質翻譯方面的功能。 3 組成型表達：指不大受環境變動而變化的一類基因表達。如聚合酶，聚合酶等代謝過程中十分必需的酶或蛋白質的表達。管家基因：某些基因在一個個體的幾乎所有細胞中持續表達，通常被稱為

2、管家基因。管家基因無論表達水平高低，較少受到環境因素的影響。在基因表達研究中，常作為對照基因適應型表達：指環境的變化容易使其表達水平變動的一類基因表達。應環境條件變化基因表達水平增高或從無到有的現象稱為誘導，這類基因被稱為可誘導的基因；相反，隨環境條件變化而基因表達水平降低或變為不表達的現象稱為阻遏，相應的基因被稱為可阻遏的基因。4結構基因：編碼蛋白質或功能性RNA的任何基因。所編碼的蛋白質主要是組成細胞和組織基本成分的結構蛋白、具有催化活性的酶和調節蛋白等。原核生物的結構基因一般成簇排列，真核生物獨立存在。結構基因簇由單一啟動子共同調控。調節基因：參與其他基因表達調控的RNA或蛋白質的編碼基

3、因。調節基因編碼的調節物質通過與DNA上的特定位點結合控制轉錄是調控的關鍵。調節物與DNA特定位點的相互作用能以正調控的方式（啟動或增強基因表達活性調節靶基因，也能以負調控的方式（關閉或降低基因表達活性）調節靶基因。操縱子：由操縱基因以及相鄰的若干結構基因所組成的功能單位，其中結構基因的轉錄受操縱基因的控制。（二）原核基因調控的分類和主要特點一、原核生物的基因調控特點：（1）基因調控主要發生在轉錄水平上，形式主要是操縱子調控.（2）有時也從DNA水平對基因表達進行調控，實質是基因重排。（3）在原核生物中，也有控制翻譯過程的調控機制。（4）原核生物轉錄的起始、延伸、終止和抗終止過程及翻譯的起始、

4、延伸和終止過程，每一步都在對基因的表達實行調控。 二、原核生物基因調控的分類：1、根據調控機制的不同可分為：正轉錄調控和負轉錄調控兩大類2、根據基因對某些能調節它們的小分子的應答，可分為可誘導調節和可阻遏調節兩大類。正轉錄調控系統和負轉錄調控系統：1 負轉錄調控系統：在負轉錄調控系統中，調節基因的產物是阻遏蛋白，起著阻止結構基因轉錄的作用。根據其作用特征又可分為負控誘導和負控阻遏二大類。在負控誘導系統中，阻遏蛋白不與效應物（誘導物）結合時，結構基因不轉錄；在負控阻遏系統中，阻遏蛋白與效應物（輔阻遏物）結合時，結構基因不轉錄。阻遏蛋白作用的部位是操縱區2 正轉錄調控系統：在正轉錄調控系統中，調節

5、基因的產物是激活蛋白,促進結構基因的轉錄。也可根據激活蛋白的作用性質分為正控誘導系統和正控阻遏系統。在正控誘導系統中，效應物分子（誘導物）的存在使激活蛋白處于活性狀態；在正控阻遏系統中，效應物分子（輔阻遏蛋物）的存在使激活蛋白處于非活性狀態。三、細菌的應急反應細菌有時會碰到緊急狀況，比如氨基酸饑餓時，就不是缺少二種氨基酸，而是氨基酸的全面匱乏。為了緊縮開支，渡過難關，細菌將會產生一個應急反應，包括生產各種RNA、糖、脂肪和蛋白質在內的幾乎全部生物化學反應過程均被停止。實施這一應急反應的信號是鳥苷四磷酸（ppGpp）和鳥苷五磷酸（pppGpp）。產生這兩種物質的誘導物是空載tRNA。關于ppGp

6、p的作用原理還不大清。ppGpp與pppGpp的作用范圍十分廣泛，它們不是只影響一個或幾個操縱子，而是影響一大批，所以它們是超級調控因子。四、 乳糖操縱子與負控誘導系統1 乳糖操縱子乳糖操縱子的組成：大腸桿菌乳糖操縱子含Z、Y、A三個結構基因，分別編碼半乳糖苷酶、透酶和半乳糖苷乙酰轉移酶，此外還有一個操縱序列O，一個啟動子P和一個調節基因I。乳糖操縱子同時受正性調節和負性調節。阻遏蛋白的負性調節：沒有誘導物存在時，I基因編碼的阻遏蛋白結合于操縱序列O處，乳糖操縱子處于阻遏狀態，不能合成分解乳糖的三種酶；有誘導物存在時，誘導物誘導阻遏蛋白變構，不能結合于操縱序列，乳糖操縱子被誘導開放合成分解乳糖

7、的三種酶。所以，乳糖操縱子的這種調控機制為可誘導的負調控。CAP的正性調節：在啟動子上游有CAP結合位點，當大腸桿菌從以葡萄糖為碳源的環境轉變為以乳糖為碳源的環境時，cAMP濃度升高，與CAP結合，使CAP發生變構，CAP結合于乳糖操縱子啟動序列附近的CAP結合位點，激活RNA聚合酶活性，促進結構基因轉錄，對乳糖操縱子實行正調控，加速合成分解乳糖的三種酶。因此，乳糖操縱子中的I基因編碼的阻遏蛋白的負調控與CAP的正調控兩種機制，互相協調、互相制約。 Lac操縱子的激活需要cAMPCRP（CAP）復合物。這種需要是獨立的，與阻遏體系無關，轉錄必須有此復合物在的啟動子區域。Lac操縱子的功能是在這

8、兩個體系的共同作用下來實現的.： 阻遏物的負調控因子、 CAP的正調控因子2 Lac操縱子的誘導劑乳糖并不與阻遏物相結合，真正的誘導物是乳糖的異構體-異構乳糖。 Lac操縱子的誘導物：異構乳糖（別乳糖）、半乳糖、IPTG（異丙基硫代半乳糖苷）非底物誘導物：既能誘導酶的產生而本身又不被分解的誘導物。葡萄糖對lac操縱子的影響 代謝物阻遏效應 葡萄糖效應：是指當葡萄糖和其它糖類一起作為細菌的碳源時葡萄糖總是優先被利用，葡萄糖的存在阻止了其它糖類的利用的現象。除葡萄糖外，阿拉伯糖、麥芽糖等在降解過程中均轉化生成葡萄糖或糖酵解途徑中的其他中間產物，所以，這些糖代謝中有關的酶都是由可誘導的操縱子控制的。

9、只要有葡萄糖存在，這些操縱子就不表達，被稱為降解物敏感型操縱子。降解物敏感型操縱子：包括代謝乳糖、阿拉伯糖及麥芽糖等的操縱子。五、 色氨酸操縱子與負控阻遏系統1、色氨酸操縱子的結構：色氨酸操縱子中的結構基因區是由trpE、trpD、trpC、trpB、trpA基因構成，緊鄰trpE基因的是啟動子區（P）、操縱區（O）、前導區（L）和弱化子區（a）。色氨酸操縱子中編碼輔阻遏蛋白的基因是trpR，距色氨酸基因簇很遠 2、阻遏系統-粗調 ：色氨酸操縱子的效應物是色氨酸，當培養基中色氨酸含量較高時，它與輔阻遏蛋白結合后，結合到操縱區，阻止轉錄；當培養基中色氨酸供應不足時，輔阻遏蛋白不結合色氨酸，從操縱

10、區解離，色氨酸操縱子啟動轉錄。這種調節相當于色氨酸操縱子的粗調開關 3、弱化作用-細調 ：在前導肽的第10位和第11位上有相鄰的兩個色氨酸密碼子。通過前導肽基因的翻譯來調節色氨酸操縱子轉錄的終止。因為在前導肽基因中有兩個相鄰的色氨酸密碼子，所以前導肽的翻譯對色氨酰-tRNA的濃度敏感。 前導肽的轉錄弱化作用：1，當培養基中色氨酸的濃度很低時，負載有色氨酸的tRNA也就少，這樣翻譯通過兩個相鄰色氨酸密碼子的速度就會很慢，當4區被轉錄完成時，核糖體才進行到1區，這時的前導區結構是2-3配對，所以轉錄可繼續進行。2.當培養基中色氨酸濃度較高時，核糖體可順利通過兩個相鄰的色氨酸密碼子，在4區被轉錄之前

11、就到達2區，使2-3區不能配對，3-4區自由配對形成一發夾終止子結構，轉錄被終止，trp操縱子被關閉。弱化子對基因活性的影響是通過影響前導序列mRNA的結構而起作用的。起調節作用的是某種氨基酰-tRNA的濃度。六、其他操縱子（1）半乳糖操縱子結構：結構基因：異構酶(ale)，半乳糖-磷酸尿嘧啶核苷轉移酶(galT) ，半乳糖激酶(galk)這3個酶的作用是使半乳糖變成葡萄糖-1-磷酸。Gal操縱子的特點：它有兩個啟動子，其mRNA可從兩個不同的起始點開始轉錄； 它有兩個O區，一個在P區上游-67-53，另一個在結構基因galE內部。cAMP-CRP對從S1和S2起始的轉錄有不同的作用。S1起始

12、的轉錄只有在無葡萄糖時進行，需要半乳糖、CRP和較高濃度的cAMP 。S2起始的轉錄葡萄糖存在時進行，高水平的cAMP CRP反而抑制轉錄的起始。（2）阿拉伯糖操縱子：araB基因、araA基因和araD, 形成一個基因簇，簡寫為araBAD 。他們分別編碼核酮糖激酶，L-阿拉伯糖異構酶，L-核酮糖-5磷酸-差向異構酶。共同負責阿拉伯糖的降解。三個基因的表達受到ara操縱子中araC基因產物AraC蛋白的調控。Ara操縱子的調控有三個特點：第一，araC表達受到AraC的自動調控。第二，AraC既可充當阻遏物，也可作為激活劑。第三，AraC與CAP結合可充分誘導ara操縱子。SOS反應的機理：

13、由 RecA 蛋白和 LexA 阻遏物的相互作用引起的。 LexA阻遏物：是SOS DNA修復系統所有基因的阻遏物 RecA蛋白：是SOS反應的最初的發動因子。 DNA受到損傷或復制受到抑制時，RecA蛋白被激活，表現出水解酶活性，分解LexA阻遏物。當RecA水解LexA阻遏物后，導致SOS體系（包括recA基因）高效表達，DNA得到修復（3）多啟動子調控的操縱子 IrRNA操縱子大腸桿菌rRNA操縱子（rrnE）上有兩個啟動子，P1和P2。P1是強啟動子，營養充沛時，由P1起始的轉錄產物比由P2起始的轉錄產物高3-5倍。當營養匱乏時，P1的作用被抑制，但P2仍有功能。隨著PPGPP濃度的增

14、加，P1逐漸關閉，P2仍有活性。第八章 基因的表達與調控 -真核基因表達調控一般規律一、真核生物基因調控，根據其性質可分為兩大類：1。 瞬時調控或稱可逆性調控，它相當于原核細胞對環境條件變化所做出的反應，包括某種底物或激素水平升降及細胞周期不同階段中酶活性和濃度的調節。2 發育調控或稱不可逆調控，是真核基因調控的精髓部分，它決定了真核細胞生長、分化、發育的全部進程。二、真核基因組的一般構造特點： 一條成熟的mRNA鏈只能翻譯出一條多肽鏈，不存在操縱子 DNA都與組蛋白和大量非組蛋白相結合，只有小部分裸露 高等真核細胞DNA中很大部分是不轉錄的，大部分真核細胞的基因中間還存在不被翻譯的內含子。

15、真核生物能夠有序地根據生長發育階段的需要進行DNA片段重排，還能在需要時增加細胞內某些基因的拷貝數。 基因轉錄的調節區相對較大，它們可能遠離啟動子達幾百個甚至上千個堿基對，這些調節區一般通過改變整個所控制基因5上游區DNA構型來影響它與RNA聚合酶的結合能力。 真核生物的RNA在細胞核中合成，只有經轉運穿過核膜，到達細胞質后，才能被翻譯成蛋白質，原核生物中不存在這樣嚴格的空間間隔。 許多真核生物的基因只有經過復雜的成熟和剪接過程（maturation and splicing），才能順利地翻譯成蛋白質。 三、真核生物DNA水平上的基因表達調控1 染色質結構對轉錄的影響2 基因擴增3 基因重排4

16、 基因變換5 基因的丟失（1）染色質結構對轉錄的影響在細胞分裂間期的細胞核中，染色質的形態不均勻。根據其形態及染色特點可分為常染色質和異染色質兩種類型。 常染色質：折疊疏松、凝縮程度低，處于伸展狀態，堿性染料染色時著色淺。真核基因的活躍轉錄是在常染色質上進行。 異染色質：折疊壓縮程度高，處于凝集狀態，經堿性染料染色著色深。 組蛋白、核小體對染色質結構的影響：1 組蛋白與DNA結合阻止DNA上基因的轉錄，去除組蛋白基因又能夠恢復轉錄2 轉錄活躍的區域也常缺乏核小體的結構 3 進行活躍基因轉錄的染色質區段常有H1組蛋白水平降低、H2A、H2B組蛋白二聚體不穩定性增加、組蛋白乙酰化和泛素化、以及H3

17、組蛋白巰基活化等現象，這些都是核小體不穩定或解體的因素。核小體的結構消除或改變，會使DNA結構由右旋變為左旋，導致結構基因暴露，促使轉錄因子與啟動區結合，誘發轉錄。 （2） DNA甲基化與基因活性的調控DNA甲基化是最早發現的修飾途徑之一，可能存在于所有高等生物中。 DNA甲基化能關閉某些基因的活性，而去甲基化則誘導了基因的重新活化與表達。 DNA甲基化會導致某些區域DNA構象變化，影響DNA的穩定性和蛋白質與DNA的相互作用，進而控制基因的表達。 1DNA甲基化的主要形式：  主要形成5-甲基胞嘧啶(5-mC)，少量N6-甲基腺嘌呤(N6-mA)和7-甲基鳥嘌呤(7-mG)。在真核

18、生物DNA中，胞嘧啶約有5%被甲基化，5-甲基胞嘧啶主要出現在CpG和CpXpG等序列中。2 真核生物中的CpG島與甲基化結構基因5端附近富含CpG二聯核苷的區域稱為CpG島(CpG islands)。哺乳類基因組中約存在4萬個CpG 島，它們大多位于結構基因啟動子的核心序列和轉錄起始點，其中有60% 90% 的CpG 被甲基化，CpG 島在基因表達調控中起重要作用。3.DNA甲基化抑制基因轉錄的機制DNA甲基化會導致某些區域DNA構象改變，包括甲基化后染色質對于核酸酶或限制性內切酶的敏感度下降，更容易與組蛋白H1相結合 ，DNase超敏感位點丟失，使染色質高度螺旋化, 凝縮成團, 直接影響了

19、轉錄因子于啟動區DNA的結合效率和結合活性，不能啟始基因轉錄。 DNA的甲基化不利于模板與RNA聚合酶的結合，降低了轉錄活性。甲基化的CpG 可以通過與甲基化CpG結合蛋白因子MeCP1（methylCpG-binding protein1）的結合間接影響轉錄因子與DNA的結合4 DNA甲基化對基因表達的其他影響DNA甲基化對基因轉錄的抑制直接參與了發育調控：隨著個體發育，當需要某些基因保持“沉默”時，它們將迅速被甲基化，若需要恢復轉錄活性，則去甲基化。DNA甲基化提高了該位點的突變頻率：甲基化的胞嘧啶易發生脫氨基作用, 它就變為T, 無法被區分，會引起DNA分子可遺傳的轉化 (C-T)。而沒

20、有甲基化的胞嘧啶發生脫氨基作用，就可能被氧化成為U，被DNA修復系統所識別和切除，恢復成C。 如許多腫瘤中p53基因第273位密碼子發生C-T突變，導致p53基因功能的失活。在雌性哺乳動物中,兩條X染色體有一個是失活的,稱為X染色體的劑量補償。X染色體失活的選擇和起始發生在胚胎發育的早期,這個過程被X 失活中心所控制. 5 Xist甲基化與X染色體失活Xist基因X染色體其他位點甲基化，不轉錄活性去甲基化，活性去甲基化，轉錄失活甲基化，失活（二） 真核基因轉錄機器的主要組成真核基因調控主要也是在轉錄水平上進行的，受大量特定的順式作用元件和反式作用因子（又稱跨域作用因子）的調控，真核生物的轉錄調

21、控大多數是通過順式作用元件和反式作用因子復雜的相互作用來實現的。 真核生物的轉錄調控是整個基因表達調控的關鍵點之一一、 順式作用元件：由若干可以區分的DNA序列組成，并與特定的功能基因相連，組成基因轉錄的調控區，通過與相應的反式作用因子結合，實現對基因轉錄的調控。1、分類：按照功能分為啟動子、增強子/強化子、沉默子按照調控水平分為基礎轉錄水平的順式調控元件，如啟動子；特異誘導高效表達的順式調控元件，如增強子/強化子2、啟動子（1）概念： 存在于結構基因上游，與基因轉錄啟動有關的一段特殊的DNA序列。（2）分類：一般情況下按功能分兩類核心啟動子：保證轉錄起始所必需的、最少的DNA序列， 位于轉錄

22、起始點及其上游2530bp處的TATA盒，它能確定轉錄起始位點并產生基礎水平的轉錄。上游啟動子元件： 在有的轉錄起始點上游存在CAAT盒和GC盒，它們基本不參與起始位點的確定，起調節轉錄起始的頻率，提高轉錄效率的作用。3. 增強子增強子是指能使和它連鎖的基因轉錄頻率明顯增加的DNA序列。它通常遠離轉錄起始位點（130kb）。增強子通常具有下列性質：1）、增強效應十分明顯，一般能使基因轉錄頻率增加10-200倍。2)、增強效應與其位置和取向無關，不論增強子以什么方向排列（53或35），甚至和基因相距3 kb，或在基因下游，均表現出增強效應；3)、大多為重復序列，一般長約50bp，適合與某些蛋白因

23、子結合。其內部常含有一個核心序列：（G）TGGA/TA/TA/T（G），是產生增強效應時所必需的； 4)、 增強效應有嚴密的組織和細胞特異性，說明只有特定的蛋白質（轉錄因子）參與才能發揮其功能；5)、 沒有基因專一性，可以在不同的基因組合上表現增強效應；6)、 許多增強子還受外部信號的調控，如金屬硫蛋白的基因啟動區上游所帶的增強子，就可以對環境中的鋅、鎘濃度做出反應。二、 反式作用因子：能直接地或間接地識別或結合在各類順式作用元件核心序列上，參與調控靶基因轉錄效率的蛋白因子，也被稱為轉錄因子（TF）。反式作用因子是參與轉錄調控的蛋白因子，能直接地或間接地識別或結合在各類順式作用元件上

24、，與順式作用元件一起對轉錄起調控作用。通過蛋白質-DNA，蛋白質-蛋白質相互作用是其發揮功能的基礎。RNA聚合酶也屬于一種反式作用于轉錄的蛋白因子 。1 反式作用因子中的兩個功能結構域（1）DNA識別結合域： 反式作用因子結構中用來同順式作用元件結合的結構區域，主要起結合DNA作用。（2）轉錄活化結構域： 反式作用因子結構中用來同其他蛋白因子結合，參與募集啟動子結合蛋白和轉錄起始復合體，控制基因轉錄活化的結構區域。2 反式作用因子中的DNA識別或結合域l 螺旋-轉角-螺旋l 鋅指結構l 堿性-亮氨酸拉鏈l 堿性-螺旋-環-螺旋1） 螺旋-轉角-螺旋 (H-T-H)結構該結構域主要包含兩個或以上

25、-螺旋區和螺旋區中間的轉折區，主要通過一個靠C端的-螺旋與DNA雙螺旋大溝結合。同源框：同源異型基因中具有的一段高度保守的DNA序列，最初是通過對果蠅的同源異型突變和體節突變體的雜交分析發現的，由180個堿基對組成。同源框普遍存在于果蠅、鼠、人等真核生物中。同源域：由同源框編碼的60個氨基酸序列組成的結構域。其具有三個螺旋，形成HTH結構，能夠結合DNA特定序列，進而調控基因轉錄。同源域蛋白：具有同源域結構的蛋白質，一般為調節生長、發育和分化相關基因的轉錄因子。2）鋅指結構經典的鋅指結構包括二個半胱氨酸(Cys)及二個組氨酸(His)族，其中的Cys和His殘基與鋅離子(Zn+)形成的配位鍵，

26、使氨基酸折疊成環，形成類似手指的構型。此結構被稱為Cys2/ His2鋅指。還存在另一種鋅指結構，Zn+與4個Cys結合稱為Cys2/Cys2鋅指，這些蛋白一般無大量重復性鋅指，其DNA結合序列較短且對稱。2） 堿性-亮氨酸拉鏈結構特點：蛋白羧基端形成的-螺旋結構上每6個氨基酸就有一個亮氨酸殘基，這些亮氨酸出現在a-螺旋的一個方向，每兩個蛋白組成一個二聚體，使亮氨酸相對排列，形成拉鏈樣結構，在拉鏈區的氨基端有個約30個殘基的堿性區(富含賴氨酸和精氨酸)，形成a-螺旋。此區的作用是與DNA結合。4）堿性-螺旋-環-螺旋蛋白質的C端的氨基酸殘基形成兩個-螺旋，中間被非螺旋的環狀結構隔開，蛋白質的N

27、端是堿性區，為DNA結合區。堿性-螺旋-環-螺旋類蛋白通常也是組成二聚體的形式，這才具有結合DNA的能力。3 常見的轉錄活化結構域一般是DNA結合結構域以外的30-100氨基酸殘基組成，主要包括以下幾種特征性結構： 酸性-螺旋結構域 富含谷氨酰胺結構域 富含脯氨酸結構域三、 蛋白質磷酸化對基因轉錄的調控磷酸化是指由蛋白質激酶催化的把ATP或GTP上位的磷酸基轉移到底物蛋白質氨基酸殘基上的過程，其逆轉過程是由蛋白質磷酸酶催化的，稱為蛋白質去磷酸化。1 蛋白激酶的種類與功能根據底物蛋白質被磷酸化的氨基酸殘基的種類可分為：絲氨酸/蘇氨酸型。酪氨酸型。被磷酸化的是底物的酪氨酸殘基。組氨酸型。 細胞受刺

28、激以后，通過蛋白質磷酸化及一系列級聯放大過程將胞外信號轉化為細胞內信號，從而引起廣泛的生理反應。根據是否有調節物來分又可分成兩大類： 1.信使依賴性蛋白質激酶:包括胞內第二信使或調節因子依賴型蛋白激酶及激素或生長因子依賴性激酶兩個亞類；2.非信使依賴型蛋白激酶：蛋白質磷酸化與轉錄因子通過磷酸化和去磷酸化可調節轉錄因子活性。不同的轉錄因子，因其磷酸化狀態的不同，其功能也有不同。A、對轉錄因子核定位的調節：1）轉錄因子磷酸化易于進胞核。SV40抗原未磷酸化時存在于胞質，其111和112位殘基被酪蛋白激酶II（CKII）磷酸化后，使其變構而易于進入細胞核。2） 轉錄因子去磷酸化易于進胞核。

29、轉錄因子SWI5以磷酸化的狀態存在于胞質中，需要時其上三個絲氨酸殘基去磷酸化，蛋白結構改變，可以進入胞核。3) 還有一種情況，介導轉錄因子進入胞核的結構域被其他蛋白掩蓋，磷酸化掩蓋蛋白上的特定氨基酸，使其結構改變，就可以使轉錄因子與該蛋白解離，進入胞核。代表性的是NF-B蛋白。B、對轉錄因子DNA結合活性的調節:轉錄因子上的DNA結合結構域或其附近殘基的磷酸化狀態，影響其與DNA序列的結合。大致也分兩種情況：1） 轉錄因子磷酸化抑制結合2） 轉錄因子去磷酸化不能結合3）2 組蛋白的乙酰化及去乙酰化對基因表達的影響1）組蛋白乙酰化的狀態與基因表達有關。組蛋白N端“尾巴”上賴氨酸殘基的乙酰化中和了

30、組蛋白尾巴的正電荷，降低了它與DNA的親和性，導致核小體構象發生有利于轉錄調節蛋白與染色質相結合的變化，從和提高了基因轉錄的活性。2) 相反，組蛋白去乙酰化與基因活性的阻遏有關。3) 組蛋白乙酰基轉移酶和去乙酰化酶只能有選擇地影響一部分基因的轉錄。四、激素與熱激蛋白對基因表達的影響激素的種類很多，按其結構特點大致分為類固醇激素和一般代謝性激素。由于結構上的差別，這兩類激素發揮轉錄調控的方式各有特點。（1） 常見類固醇激素：糖皮質激素、雌激素（2） 常見代謝性激素：胰島素、胰高血糖素五、 熱休克蛋白誘導的基因表達熱激蛋白：許多生物在最適溫度以上，能受熱誘導合成一系列熱休克蛋白(HSP)。熱激因子

31、（HSF）能誘導合成熱休克蛋白（Hsp）應答元件：能與某個（類）專一蛋白因子結合，從而控制基因特異性表達的DNA上游序列。常見的有熱激應答元件（HSE）、糖皮質應答元件（GRE）、金屬應答元件（MRE）、激素應答元件（HRE）等。原核-真核生物表達調控比較 原核生物真核生物基因組 多順反子單順反子、重復序列、斷裂結構轉錄調節特點1.因子決定RNA聚合酶識別特異性2.操縱子形式3.阻遏蛋白與阻遏機制1.活性染色體變化2.正性調節主導3.轉錄翻譯空間分隔4.轉錄后加工、修飾轉錄激活調節操縱子形式順式作用元件與反式作用因子第九章 疾病與人類健康一、癌基因和抑癌基因具有相反的效應癌基因：是一

32、類與腫瘤發生和發展密切相關的基因，在體外可促進細胞轉化，在體內可誘導腫瘤的發生，其蛋白產物可促進細胞的增殖。癌基因分為兩類，病毒癌基因和細胞轉化基因。 抑癌基因：抑制細胞生長。抑癌基因的活性下降（功能缺失突變）是引起癌變的另一個原因。1 癌基因可分為兩大類：（1）病毒癌基因:致瘤病毒中能在體內誘發腫瘤并在體外引起細胞轉化的基因 編碼病毒癌基因的主要有DNA病毒和RNA病毒。大約有 15% - 20% 的癌癥是由病毒感染引起的。（2） 原癌基因(細胞轉化基因):原癌基因： 正常細胞中存在癌基因，在正常情況下它們不具有致癌作用，但在一定情況下被激活后可變成具有致癌作用的癌基因，在正常情況下它們不但

33、無害，而且對細胞的發育、生長和分化的調節起重要作用。 存在于細胞基因組中,正常情況下處于靜止或低水平(限制性)表 達狀態，對維持細胞正常功能具有重要作用。當受到致癌因素作用被活化而導致細胞惡變的基因。根據蛋白的功能，原癌基因可分為6類生長因子類（如sis(PDGF-）)生長因子受體類（如erbB，trk）蛋白激酶類（如src）GTP結合蛋白類（如ras家族中的 H-ras，K-ras）轉錄因子類如myc家族，fos家族，Jun家族，功能未知類共同特征：能誘發一系列與細胞生長分化有關的基因表達，從而改變細胞的表型。 二、 原癌基因的表達調控原癌基因：單拷貝、正常情況下低水平表達或根本不表達

34、74;癌基因？（功能或表達異常）1. 點突變原癌基因活化導致癌變最常見的機制。2. LTR插入LTR是反轉錄病毒基因組兩端的長末端重復序列，含有強啟動子序列，當LTR插入原癌基因啟動子區域或鄰近部位后，可從根本上改變基因的正常調控規律3基因重排1)原癌基因之間2)原癌基因與非元癌基因之間染色體數目和結構異常4、缺失:1)一些原癌基因5上游存在負調控序列，該序列的缺失或突變，則喪失抑制癌基因表達的能力。2)Burkitts Lymphoma c-myc因負調控序列缺失而過度表達。5、基因擴增均勻染色區(HSR)：被復制的DNA串聯排列在染色體的同一位置。雙微染色體：被復制的DNA呈細小成對的染色

35、體樣結構。 四、 基因相互作用與癌基因表達1. 染色體構象對原癌基因表達的影響基因表達不僅取決于基因本身及其相鄰區域的一級結構，也取決于其空間構象，即基因在染色體上的空間排列和染色質的結構。當兩個基因相距太近時，往往不易形成有利于高效轉錄的空間結構。基因領域：基因與基因之間的間隔距離基因領域效應：同一DNA鏈上兩個具有相同轉錄方向的基因間隔小于一定長度時，影響有效轉錄所必需的染色質結構的形成，從而使這兩個基因中的一個或兩個均不能轉錄或轉錄活性顯著降低。當兩個基因的總長度在0.3kb - 5kb時，最佳間隔距離與兩個基因的總長度成正相關。2. 原癌基因終產物對基因表達的調控1）某種原癌基因產物對另一種原癌基因表達的調控作