1、如文檔對您有幫助，歡迎下載支持，謝謝！國產與進口甲氨蝶呤防治兒童髓外白血病不 良反應比較【摘要】 目的：分析比較進口與國產甲氨蝶呤 （HD-MTX）在預防 治療兒童急性淋巴細胞髓外白血病過程中不良反應的發生率。方法： 選擇 53 例急性淋巴細胞白血病患兒，分別使用進口與國產不同廠家 HD-MTX，統計其發生胃腸道反應、皮疹、粘膜損害、肝功能損害、骨 髓抑制、繼發感染等不良反應的發生率。結果：使用國產和進口甲氨 蝶呤患兒總的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（ P>0.05 ）； 國產 MTX肝功能損害不良反應的發生率較進口的高（ P<0.01） ，而進 口 MTX骨髓抑制不良反應

2、的發生率較國產高（ P< 0.01） 。結論：在臨 床使用甲氨蝶呤的過程中，應予以注意和及時采取相應措施。【關鍵詞】 甲氨蝶呤；兒童；髓外白血病；不良反應Abstract Objective:To analyse the adverse drug reaction of high dose methotrexate （HD-MTX） in treatment of childhood acute lymphoblastic extramedullary leukemia （ALL）.Methods:The rates of the adverse drug reaction in the

3、 duration of HD-MTX treatment and before next treatment were recorded and analysed.Results:The total adverse drug reaction of the two MTX was equal, but the difference of the rates of the liver injury and bone marrow suppression between the two MTXw ere significant. The rate of liver injury was high

4、er when treated with domestic methotrexate, and the rate of bone marrow suppression was higher when treated with imported methotrexate.Conclusions:While methotrexate is in use, some measures should be taken accordingly. Key words Methotrexate;Child;Extramedullary leukemia;Adverse drug reaction大劑量甲氨蝶

5、呤 (HD-MT)X 加四氫葉酸鈣解救方案目前作為兒童 急性淋巴細胞白血病( acute lymphoblastic leukemia ， ALL)預防和 治療髓外白血病 (extramedullary leukemia )及全身強化治療的重要 措施，在提高兒童 ALL的無病生存率方面起到了重要作用 1。在取得臨床 療效的同時，不良反應如骨髓抑制、肝腎功能的損害、消化道反應、 粘膜損害、皮疹等時有發生 2。在臨床治療過程中我們發現，不同 廠家生產的 MTX其不良反應發生率不盡相同，對不同廠家 MTX不良反 應發生情況的了解，有助于臨床對此類不良反應的預防和治療。現回 顧性分析 2004年 7月

6、 2007年 7 月間我院血液內科收治的 53 例患兒 使用國產、進口 HD-MTX的過程中不良反應的發生情況，報告如下：1 資料與方法1.1 病例的診斷和入選標準白血病患兒的診斷依據 1998 年“小兒急性白血病診療建議”3 中急性淋巴細胞白血病的診斷及分型標準，依據骨髓形態、組織化學 染色、免疫分型、細胞遺傳學診斷高危患兒 36 例，標危患兒 17 例， 年齡 0.6 15 歲。使用國產 MT(X江蘇恒瑞醫藥有限公司， 規格 100 mg) 的 28 例為 A 組，其中高危 20 例，標危 8 例；使用進口 MTX（法瑪西 亞普強公司，規格 1 g/10 mL ）的 25 例為 B組，其中

7、高危 16 例，標 危 9 例。A、B 兩組患兒高危、標危構成比比較差異無統計學意義（ 2=0.3345 ， P> 0.05 ）。1.2 方法1.2.1 HD-MTX的化療方法 按照“兒童急性淋巴細胞白血病診療 建議（第二次修訂草案）”3進行。所有患兒于誘導緩解和鞏固治療 后，開始庇護所預防治療，庇護所預防治療貫穿于整個治療過程中。 在 MTX治療前后堿化水化尿液， 每天液體總量 3 000 mL/m2，連續 3 d 。 HD-MTX化療前靜脈滴注止吐藥恩丹西酮。 HD-MTX劑量為 3 g/m2 體表 面積。開始使用 HD-MTX 3次，早期強化后每間隔 3 月一次，共 68 次。先用

8、總劑量的 1/6 （最多不超過 500 mg）在 30 min 內快速靜脈滴 注后，剩余的劑量持續 24 h 維持靜脈滴注。開始用藥 36 h 后行四氫 葉酸（ CF）解救。 CF首次劑量 30 mg/m2靜脈滴注，以后 15 mg/m2肌 肉注射， 6 h 一次，共 8 次，總劑量為 MTX的 4%。開始治療后 2 h 鞘 內三聯內鞘注射。 HD-MTX治療期間每日生理鹽水漱口、 四氫葉酸鈣涂 口。1.2.2 不良反應觀察方法 記錄治療開始至下一次化療前患兒出 現的胃腸道反應、粘膜損害及皮疹情況。比較患兒化療后下一療程前 白細胞減少、惡心嘔吐等胃腸道反應、粘膜損害、肝功能損害、繼發 感染等不

9、良反應發生情況。1.3 統計方法 兩組不良反應發生率的比較采用 2 檢驗。2 結果2.1 總的不良反應53 例中共使用 HD-MTX2 74例次。 A組使用 HD-MTX1 44 例次，出 現不良反應 62 例次，其中男 35 例次，女 27 例次，不良反應發生率 43.1%。B組使用 HD-MTX1 30例次，出現不良反應 54 例次，其中男 34 例次，女 20 例次，不良反應發生率 41.5%。兩組患兒不良反應總的發 生率比較差異無統計學意義。 2.2 胃腸道反應A 組 10 例次（ 35.7%）、B組 8 例次（ 32.0%）于用藥 24 h 內出現 惡心、嘔吐、腹部不適、食欲減退等不

10、良反應，兩組比較差異無統計 學意義，結果見表 1。表 1 兩組胃腸道反應比較（略）2.3 粘膜損害粘膜損害主要表現為口腔潰瘍、 腸道粘膜炎（腹瀉、腹痛、便血） 等，其中 A組 11例次（39.3%），B組 12例次（ 48.0%）發生粘膜損害， 兩組比較差異無統計學意義， 結果見表 2。表 2 兩組粘膜損害比較（略）2.4 肝功能損害主要表現為谷丙轉氨酶（ ALT）升高，一般認為 ALT>80 U/L 即 為升高，經保肝治療 12 周，所有病例 ALT均降至正常，兩組比較 A 組肝功能損害高于 B 組，差異有統計學意義，結果見表 3。表 3 兩組 肝功能損害比較（略）2.5 腎功能損害以

11、尿素氮（ BUN）、肌酐（ Cr） 、堿性磷酸酶（ AKP）、鈣（Ca）、磷（P）等指標反映腎功能情況。兩組于 HD-MTX治療前查血清尿素氮、 肌酐、堿性磷酸酶、鈣、磷等均在正常范圍。 HD-MTX治療后血清尿素 氮、肌酐、堿性磷酸酶、鈣、磷等差異均無統計學意義（ P>0.05 ）， 結果見表 4。 表 4 兩組治療后腎功能比較（略）2.6 骨髓抑制主要表現為外周血白細胞減少， 用藥后 1 周達最低值（1.0 3.0 ） ×109/L，A組 11例次（ 39.3%），B組 20例次（ 80.0%），差異有統計 學意義；血紅蛋白及血小板降低不明顯。結果見表 5。表 5 兩組骨髓

12、 抑制比較 （ 例） （略）2.7 繼發感染 表現為上呼吸道感染、口腔感染、下呼吸道感染。其中 A組 8 例次（28.6%） ，B組 5例次（ 20.0%），差異無統計學 意義，結果見表 6。表 6 兩組繼發感染比較（略）3 討論MTX 是葉酸拮抗劑， 通過抑制細胞中二氫葉酸還原酶， 抑制四氫 葉酸的合成，影響 DNA的合成，對快速增殖的腫瘤細胞和更新快的細 胞均有殺傷效應。在兒童 ALL 治療中，由于常規劑量的化療藥物不易 透過血腦、血睪屏障進入中樞神經系統、 睪丸等庇護所， 腦脊液中 MTX 濃度很低，從而使這些部位成為化療藥物的盲區部位，這些部位殘留 的白血病細胞是造成復發的主要原因，因

13、此，加強對庇護所白血病的 防治是使患兒持續緩解、避免復發、直至治愈的重要環節。近年來國 內外普遍采用 HD-MTX庇護所預防，增加 MTX劑量可明顯提高血液和腦 脊液的 MTX藥物濃度，有效地預防了髓外白血病的發生 4。我院近 3 年治療兒童 ALL治療過程中，僅有 2 例( 3.77%)患兒因 CNSL而復 發， A、 B兩組各 1 例。無睪丸白血病的發生。但隨著 MTX濃度的增大， HD-MTX的不良反應的發生率和嚴重程 度也明顯增加， 特別是肝功能損害和骨髓抑制。 為減輕 HD-MTX的不良 反應，臨床在使用時通過大量的水化、堿化尿液，使用 MTX拮抗劑四 氫葉酸鈣解毒和監測 MTX的血藥濃度等辦法，有效減少、減輕了不良 反應的發生。通過回顧分析我院使用兩種不同廠家的 HD-MTX不良反應 的發生情況，提示在臨床使用這兩種 MTX的過程中，使用國產的 MTX 更應該注意預防患兒肝功能損害的發生，而使用進口的 MTX更應該注 意患兒可能發生的骨髓抑制不良反應。【參考文獻】1 謝 靜, 吳敏媛 ,張永紅 , 等. 大劑量甲氨蝶呤在兒童急性淋 巴細胞白血病不同庇護所預防治療中的作用 J. 中國實用兒科雜 志,2006,21(6):460-46