1、第第2 2章外源性化學物質的體內過程章外源性化學物質的體內過程v外源性化學物質與機體接觸后在體內閱歷吸收、分外源性化學物質與機體接觸后在體內閱歷吸收、分布、生物轉化和排泄四個根本過程。布、生物轉化和排泄四個根本過程。v其中吸收、分布和排泄是原物質在體內生物膜的一其中吸收、分布和排泄是原物質在體內生物膜的一側轉向另一側的過程，合稱跨膜轉運生物轉運，側轉向另一側的過程，合稱跨膜轉運生物轉運，biaotranspotationbiaotranspotation；生物轉化和排泄是使進入；生物轉化和排泄是使進入體內原物質減少的過程，合稱消除體內原物質減少的過程，合稱消除eliminationelimin

2、ation。v有害外源性化學物質的體內過程影響其對機體的毒有害外源性化學物質的體內過程影響其對機體的毒性作用。性作用。v研討毒物體內過程的學科稱為毒物代謝動力學毒研討毒物體內過程的學科稱為毒物代謝動力學毒動學，動學，toxicokineticstoxicokinetics。第第2 2章章 外源性化學物質的體內過程外源性化學物質的體內過程v1 1 生物轉運生物轉運transporttransportv2 2 吸收吸收absorptionabsorptionv3 3 分布分布distributiondistributionv4 4 生物轉化見第生物轉化見第3 3章章v5 5 排泄排泄excreti

3、onexcretionv6 6 毒物動力學毒物動力學toxicokineticstoxicokinetics1 1 生物轉運生物轉運v生物膜是細胞膜、細胞器膜和細胞間質膜的總稱。生物膜是細胞膜、細胞器膜和細胞間質膜的總稱。v其根本構造由脂質雙層和鑲嵌的蛋白質及少量的糖其根本構造由脂質雙層和鑲嵌的蛋白質及少量的糖組成的流動性膜構造。組成的流動性膜構造。v生物膜的功能包括：隔離、屏障功能；作為重要生生物膜的功能包括：隔離、屏障功能；作為重要生化反響和生命景象的場所；內外物質的交換。化反響和生命景象的場所；內外物質的交換。v1.1 1.1 被動轉運被動轉運passive transport, dow

4、n hill passive transport, down hill transporttransportv1.2 1.2 自動轉運自動轉運positive transportpositive transport1.1 被動轉運v被動轉運：指毒物借生物膜兩側的濃度差或電勢差被動轉運：指毒物借生物膜兩側的濃度差或電勢差由膜濃度高的一側向濃度低的一側轉運的一類跨膜由膜濃度高的一側向濃度低的一側轉運的一類跨膜轉運方式。轉運方式。v其特點有：只由膜濃度高側向濃度低側轉運；其特點有：只由膜濃度高側向濃度低側轉運；不耗能；轉運速率與膜兩側的濃度或電勢差成正不耗能；轉運速率與膜兩側的濃度或電勢差成正比。轉

5、運方式有：比。轉運方式有：v1.1.1 1.1.1 簡單分散簡單分散(simple diffusion)(simple diffusion)v1.1.2 1.1.2 濾過濾過filtrationfiltrationv1.1.3 1.1.3 易化分散易化分散facilitated diffusiionfacilitated diffusiion1.1.1 1.1.1 簡單分散簡單分散v簡單分散簡單分散( (脂溶分散脂溶分散,lipid diffusion),lipid diffusion)：指物質借：指物質借其脂溶性穿過脂質生物膜的被動轉運過程。它是最其脂溶性穿過脂質生物膜的被動轉運過程。它是最

6、重要的轉運方式。重要的轉運方式。v轉運速率符合轉運速率符合FickFick定律：定律：R=KA(c1R=KA(c1c2)/dc2)/dvRR分散速率分散速率vKK分散常數分散常數vA-A-膜面積膜面積v(c1(c1c2)-c2)-膜兩側濃度差膜兩側濃度差vdd膜厚度膜厚度影響轉運的要素影響轉運的要素v轉運速率除與膜兩側的物質濃度有關外，還轉運速率除與膜兩側的物質濃度有關外，還取決于體液的取決于體液的pHpH、物質本身的脂溶性和極性。、物質本身的脂溶性和極性。v可用可用Handerson-HasselbalchHanderson-Hasselbalch公式來解釋。公式來解釋。Handerson-

7、HasselbalchHanderson-Hasselbalch公式公式v以弱酸性物質為例：以弱酸性物質為例：v v v v v v 當當pH=pKa時，時，A- =HA()log10pHpKaApKapHHAAHAHAKaHAHAHA logApHpKaHAHanderson-HasselbalchHanderson-Hasselbalch公式闡明公式闡明 v、pKapKa為弱酸、弱堿性物質溶液在為弱酸、弱堿性物質溶液在5050解離時溶解離時溶液的液的pHpH值。值。v、體液的、體液的pHpH或物質的或物質的pKapKa以算術值增減時，以算術值增減時， 解離解離型與非解離型物質濃度比值以指數

8、的方式變化。故型與非解離型物質濃度比值以指數的方式變化。故體液體液pHpH的微小變化會明顯影響物質的轉運速度及平的微小變化會明顯影響物質的轉運速度及平衡時膜兩側的毒物濃度。如用堿化血液和尿液的方衡時膜兩側的毒物濃度。如用堿化血液和尿液的方法來挽救弱酸性毒物中毒，就是利用該原理降低細法來挽救弱酸性毒物中毒，就是利用該原理降低細胞內的毒物濃度和促進毒物的排泄。胞內的毒物濃度和促進毒物的排泄。v、弱酸性物質在生物膜堿側、弱酸性物質在生物膜堿側pHpH高側，易解離，高側，易解離，不易向酸側不易向酸側pHpH低側轉運。否那么相反。低側轉運。否那么相反。v、轉運到達平衡時，弱酸性物質在膜堿側的濃度、轉運到

9、達平衡時，弱酸性物質在膜堿側的濃度較高。否那么相反。較高。否那么相反。1.1.2 1.1.2 濾過濾過 v濾過水溶分散，濾過水溶分散，aqueous diffusion,aqueous diffusion,膜孔膜孔分散分散: :指物質經膜水溶性孔道的被動分散。指物質經膜水溶性孔道的被動分散。如水、乙醇、尿素、甘油等的轉運。如水、乙醇、尿素、甘油等的轉運。v其轉運速率受物質的水溶性、分子大小的影其轉運速率受物質的水溶性、分子大小的影響。響。 1.1.1.1. 易化分散易化分散 v易化分散載體分散：指在特殊載體的協易化分散載體分散：指在特殊載體的協助下進展的被動轉運。助下進展的被動轉運。v是被動載

10、體轉運，具有速率高、受載體功能是被動載體轉運，具有速率高、受載體功能影響和具有競爭抑制景象。影響和具有競爭抑制景象。v如葡萄糖、氨基酸等的轉運。如葡萄糖、氨基酸等的轉運。1.2 1.2 自動轉運自動轉運 v自動轉運：指在膜的協助下所進展的耗能轉運。自動轉運：指在膜的協助下所進展的耗能轉運。v特點：耗能特點：耗能; ;可由低濃度一側向高濃度一側轉可由低濃度一側向高濃度一側轉運運; ;轉運速率亦取決于細胞膜的功能。轉運速率亦取決于細胞膜的功能。v2.1 2.1 膜泵轉運：膜泵轉運： 在膜載體在膜載體( (泵泵) )的協助下進展的自的協助下進展的自動轉運。動轉運。v2.2 2.2 出胞胞吐、入胞胞飲

11、作用：指依細胞出胞胞吐、入胞胞飲作用：指依細胞膜的變形及斷裂運動進展的跨膜轉運。是大分子及膜的變形及斷裂運動進展的跨膜轉運。是大分子及顆粒物質的轉運方式。顆粒物質的轉運方式。載體轉運r1的特點r2v特異性；特異性；v可逆性；可逆性；v飽和性；飽和性；v競爭抑制景象。競爭抑制景象。2 2 吸收吸收v2.1 2.1 概念：吸收指外源性化學物質從接觸部概念：吸收指外源性化學物質從接觸部位進入血液循環的過程。位進入血液循環的過程。v吸收的量和速度直接影響活性物作用的強度吸收的量和速度直接影響活性物作用的強度和時間。和時間。v2.2 2.2 吸收途徑吸收途徑v2.3 2.3 影響吸收的要素影響吸收的要素

12、2.2 2.2 吸收途徑吸收途徑v消化道：口腔粘膜消化道：口腔粘膜血液；血液；v 胃腸粘膜胃腸粘膜肝臟肝臟血液；血液；v 直腸、肛門粘膜直腸、肛門粘膜血液。血液。v呼吸道：呼吸道：v皮膚：皮膚：v注射部位：注射部位：v生殖道粘膜：生殖道粘膜：2.3 2.3 影響吸收的要素影響吸收的要素v化學物質的理化要素化學物質的理化要素MWMW，pKapKa，外形等；，外形等； v化學物質的劑型；化學物質的劑型；v化學物質浸入機體的途徑；化學物質浸入機體的途徑；v化學物質接觸機體部分的生理生化環境血流量、化學物質接觸機體部分的生理生化環境血流量、組織的機能外形、組織的機能外形、 體液的體液的pHpH等；等；

13、v首過效應首過消除，第一關卡效應：指飲食首過效應首過消除，第一關卡效應：指飲食進入胃腸道后，化學物質吸收進入血液循環之前，進入胃腸道后，化學物質吸收進入血液循環之前，被胃腸粘膜細胞及肝細胞分解，使進入血液循環的被胃腸粘膜細胞及肝細胞分解，使進入血液循環的量減少。量減少。3 3 分布分布v3.1 3.1 概念：分布指化合物隨血液轉運到各組概念：分布指化合物隨血液轉運到各組織器官的過程。它影響靶器官的生物效應和織器官的過程。它影響靶器官的生物效應和毒性。毒性。v3.2 3.2 化學物質與血漿蛋白的結合化學物質與血漿蛋白的結合v3.3 3.3 影響分布的要素影響分布的要素3.2 3.2 化學物質與血

14、漿蛋白的結合化學物質與血漿蛋白的結合v化學物質與血漿蛋白的結合是體內過程的中間環節。化學物質與血漿蛋白的結合是體內過程的中間環節。v3.2.1 3.2.1 特點特點v3.2.2 3.2.2 結合率：血漿蛋白結合率是指某一化合物在結合率：血漿蛋白結合率是指某一化合物在血漿中與血漿蛋白結合的量與血漿中總量之比。血漿中與血漿蛋白結合的量與血漿中總量之比。v3.2.3 3.2.3 與血漿蛋白結合后活性的變化與血漿蛋白結合后活性的變化v3.2.4 3.2.4 與血漿蛋白結合的意義與血漿蛋白結合的意義3.2.1 3.2.1 特點特點v特異性：化合物只能與其特異性血漿蛋白結合。特異性：化合物只能與其特異性血

15、漿蛋白結合。多數化合物與血漿白蛋白結合。多數化合物與血漿白蛋白結合。v可逆性可逆性: :化合物可從結合的蛋白上游離下來。結化合物可從結合的蛋白上游離下來。結合與游離的速度取決于血漿中游離的化合物濃度。合與游離的速度取決于血漿中游離的化合物濃度。v飽和性飽和性: :因血漿中能與某一化合物結合的特異性因血漿中能與某一化合物結合的特異性蛋白量一定，當進入血液的化合物濃度超越其蛋白蛋白量一定，當進入血液的化合物濃度超越其蛋白濃度時，化合物與其蛋白結合即到達飽和，隨著化濃度時，化合物與其蛋白結合即到達飽和，隨著化合物進入血液的增多，游離藥物濃度也不斷增高。合物進入血液的增多，游離藥物濃度也不斷增高。v競

16、爭抑制景象：當有兩種或兩種以上化合物能與競爭抑制景象：當有兩種或兩種以上化合物能與同一種血漿蛋白結合時，各化合物的血漿蛋白結合同一種血漿蛋白結合時，各化合物的血漿蛋白結合率將降低，游離化合物濃度添加。率將降低，游離化合物濃度添加。3.2.3 3.2.3 與血漿蛋白結合后活性的變化與血漿蛋白結合后活性的變化v暫時失去生理活性；暫時失去生理活性；v普通不能進展跨膜轉運；普通不能進展跨膜轉運； v不被代謝。不被代謝。3.2.4 3.2.4 與血漿蛋白結合的意義與血漿蛋白結合的意義v化合物在血中構成暫時貯庫，延伸化合物化合物在血中構成暫時貯庫，延伸化合物作用的時間。血漿蛋白結合率越高，其作用作用的時間

17、。血漿蛋白結合率越高，其作用越明顯。越明顯。v兩種或兩種以上能與同種蛋白結合的化合兩種或兩種以上能與同種蛋白結合的化合物同時進入人體時，各化合物的蛋白結合率物同時進入人體時，各化合物的蛋白結合率均降低，作用加強，貯庫作用減弱，作用時均降低，作用加強，貯庫作用減弱，作用時間縮短。間縮短。3.3 3.3 影響分布的要素影響分布的要素v與血漿蛋白結合率，影響化合物分布到靶器官的與血漿蛋白結合率，影響化合物分布到靶器官的濃度和速度；濃度和速度；v化合物的理化特性，如化合物的理化特性，如pKapKa，影響膜兩側的分布，影響膜兩側的分布濃度和跨膜速度；濃度和跨膜速度；v體液的體液的pHpH，影響膜兩側的分

18、布濃度和速度；，影響膜兩側的分布濃度和速度；v化合物與組織的親和力，影響化合物的分布量；化合物與組織的親和力，影響化合物的分布量；如鉛對骨的親和力高，而最終在其中濃度高。如鉛對骨的親和力高，而最終在其中濃度高。v組織臟器的血流量和生物膜屏障，影響化合物在組織臟器的血流量和生物膜屏障，影響化合物在該臟器的分布速度。該臟器的分布速度。血腦屏障方式圖血腦屏障方式圖a.a.血血- -腦屏障；腦屏障；b.b.血血- -腦脊液屏障；腦脊液屏障；c.c.腦脊液腦脊液- -腦屏腦屏障障;AS.;AS.星狀膠質細胞；星狀膠質細胞；N.N.神經元；神經元；CSF.CSF.腦脊液腦脊液胎盤屏障胎盤屏障5 5 排泄排

19、泄v排泄指化合物及其轉化產物自體內排出體外的過程。排泄指化合物及其轉化產物自體內排出體外的過程。v排泄途徑：排泄途徑：v5.1 5.1 泌尿系統泌尿系統 v5.2 5.2 膽道膽道 v5.3 5.3 呼吸道呼吸道v5.4 5.4 其它其它v不同的化合物，排泄途徑不同，排泄器官的機能直不同的化合物，排泄途徑不同，排泄器官的機能直接影響化合物在體內停留的久暫而影響其的作用或接影響化合物在體內停留的久暫而影響其的作用或毒性。毒性。5.1 5.1 泌尿系統泌尿系統腎臟是主要的排泄途腎臟是主要的排泄途徑。尤其是水溶性化徑。尤其是水溶性化合物的排泄。其功能合物的排泄。其功能是經過腎臟的功能單是經過腎臟的功

20、能單元元腎單位來完成腎單位來完成右圖。右圖。5.1.1 腎小球的濾過腎小球的濾過5.1.2 腎小管重吸收腎小管重吸收5.1.3 腎小管的分泌腎小管的分泌5.1.1 5.1.1 腎小球的濾過腎小球的濾過v腎小球的毛細血管有較大的膜孔約腎小球的毛細血管有較大的膜孔約7-107-10v nm nm，并有一定的濾過壓，除與大分子蛋，并有一定的濾過壓，除與大分子蛋白質結合的化合物外，分子量小于白質結合的化合物外，分子量小于6000Da6000Da的的化合物分子幾乎都能經過濾過到達腎小管。化合物分子幾乎都能經過濾過到達腎小管。v濾過量取決于腎小球的濾過壓，后者與心輸濾過量取決于腎小球的濾過壓，后者與心輸出

21、量和血液流入腎小球的靜水壓成正比。因出量和血液流入腎小球的靜水壓成正比。因此，影響心輸出量和腎血流量的要素都會影此，影響心輸出量和腎血流量的要素都會影響化合物經腎小球的濾過。響化合物經腎小球的濾過。5.1.2 5.1.2 腎小管的重吸收腎小管的重吸收v大多數化合物多被重吸收進入血液。包括自大多數化合物多被重吸收進入血液。包括自動重吸收如葡萄糖、氨基酸、動重吸收如葡萄糖、氨基酸、NaCl NaCl 和被和被動重吸收。動重吸收。v對被動重吸收的化合物，重吸收的量取決于對被動重吸收的化合物，重吸收的量取決于化合物的解離特性和尿液的化合物的解離特性和尿液的pHpH值見化合物值見化合物的跨膜轉運。的跨膜

22、轉運。5.1.3 5.1.3 腎小管的分泌腎小管的分泌v近曲小管有有機酸和有機堿的自動轉運系統，近曲小管有有機酸和有機堿的自動轉運系統，化合物可經陽離子和陰離子自動轉運系統逆化合物可經陽離子和陰離子自動轉運系統逆濃度梯度分泌至腎小管。濃度梯度分泌至腎小管。v酸性化合物如對氨基馬尿酸可經過有機酸性化合物如對氨基馬尿酸可經過有機酸轉運系統排入尿中，堿性化合物如胺類酸轉運系統排入尿中，堿性化合物如胺類化合物對甲基煙酰胺可經過有機堿轉運系化合物對甲基煙酰胺可經過有機堿轉運系統排泄。統排泄。5.2 5.2 膽道膽道v膽道是大分子化合物和脂溶性較高的化合物膽道是大分子化合物和脂溶性較高的化合物的主要排泄途

23、徑。的主要排泄途徑。v可進展腸肝循環是化合物經膽道排入腸道可進展腸肝循環是化合物經膽道排入腸道后又被吸收進入血液循環和肝臟的循環過程。后又被吸收進入血液循環和肝臟的循環過程。其意義是可延伸化合物在體內的停留時間。其意義是可延伸化合物在體內的停留時間。5.3 5.3 呼吸道呼吸道v是具揮發性的化合物或代謝產物主要為小是具揮發性的化合物或代謝產物主要為小分子化合物的主要排泄途徑。分子化合物的主要排泄途徑。v其化合物的血其化合物的血- -氣分配系數影響其排泄速度和氣分配系數影響其排泄速度和量。該系數低的排泄快如乙烯，高的排量。該系數低的排泄快如乙烯，高的排泄慢如氯仿。泄慢如氯仿。5.4 5.4 其它

24、其它v汗腺、乳腺可影響嬰兒等外分泌腺；汗腺、乳腺可影響嬰兒等外分泌腺；v腸道分泌和零落細胞；腸道分泌和零落細胞； v皮膚零落細胞。皮膚零落細胞。 6 6 毒物動力學毒物動力學v是用數學模型分析和研討毒物的體內過程及其動力是用數學模型分析和研討毒物的體內過程及其動力學規律的學科。學規律的學科。v其目的在于：毒理學研討的設計，如劑量和染毒途其目的在于：毒理學研討的設計，如劑量和染毒途徑的選擇；經過對時徑的選擇；經過對時- -量與時量與時- -效關系的對比研討，效關系的對比研討，解釋毒作用機制；確定劑量、分布、生物轉化和消解釋毒作用機制；確定劑量、分布、生物轉化和消除的參數，用以進展對人體危險性評價

25、。除的參數，用以進展對人體危險性評價。v6.1 6.1 血中化合物隨接觸后的時間變化曲線血中化合物隨接觸后的時間變化曲線v6.2 6.2 房室模型房室模型v6.3 6.3 化合物的體內消除規律化合物的體內消除規律血中化合物濃度血中化合物濃度時間時間殘留期殘留期繼續期繼續期達峰時間達峰時間埋伏期埋伏期達峰濃度達峰濃度最低中毒濃度最低中毒濃度最低有效濃度最低有效濃度平安范圍平安范圍轉化排泄過程轉化排泄過程6.1 6.1 血管外途徑一次給血管外途徑一次給予化合物的時予化合物的時- -濃曲線濃曲線6.2 6.2 房室模型的根本概念房室模型的根本概念v是據化合物在體內的轉運速率將機體分為假設干房室。它是

26、是據化合物在體內的轉運速率將機體分為假設干房室。它是一個籠統的數學速度概念，而不是解剖學概念。一個籠統的數學速度概念，而不是解剖學概念。v它可反映化合物對機體不同臟器功能的影響速度和程度。它可反映化合物對機體不同臟器功能的影響速度和程度。v一室模型：當化合物在體內的轉運速率高，分布迅速，血中一室模型：當化合物在體內的轉運速率高，分布迅速，血中很快與各組織器官達平衡時，那么將機體看成一個房室。很快與各組織器官達平衡時，那么將機體看成一個房室。v二室模型：當化合物在體內不同臟器的轉運速率有兩個速度二室模型：當化合物在體內不同臟器的轉運速率有兩個速度梯度時稱二室模型。血流豐富并迅速與血中分布達平衡的

27、器梯度時稱二室模型。血流豐富并迅速與血中分布達平衡的器官統稱為中央室。而血流少，不能立刻與血中達平衡的器官官統稱為中央室。而血流少，不能立刻與血中達平衡的器官稱周邊室。稱周邊室。v多室模型：當化合物在體內不同臟器的轉運速率有多個速度多室模型：當化合物在體內不同臟器的轉運速率有多個速度梯度時稱多室模型。梯度時稱多室模型。6.3 6.3 化合物的體內消除規律化合物的體內消除規律v6.3.1 6.3.1 根本公式：根本公式： dC/dt dC/dtkCn kCn v k k為去除速率常數，為去除速率常數，n n為動力學級數。為動力學級數。v6.3.2 6.3.2 一級動力學消除：一級動力學消除：dC

28、/dtdC/dtkCkCv6.3.3 6.3.3 零級動力學消除：零級動力學消除：dC/dtdC/dtk kv6.3.4 6.3.4 非線性消除非線性消除6.3.2 6.3.2 一級動力學消除的特點一級動力學消除的特點v按恒比速度消除，反映進入體內的外源性化合物量較少，按恒比速度消除，反映進入體內的外源性化合物量較少，機體的消除才干有余；機體的消除才干有余；vC CT T曲線用普通坐標為曲線，縱坐標改為對數時為直線，曲線用普通坐標為曲線，縱坐標改為對數時為直線，斜率為斜率為k/2.303k/2.303；v消除速率常數消除速率常數k k為單位時間內血漿化學物濃的自然對數值為單位時間內血漿化學物濃的自然對數值降低的數值；降低的數值；v 半衰期半衰期t1/2t1/2恒定為恒定為0.693/k0.693/k