1、附件5中藥新藥用于慢性心力衰竭臨床研究技術指導原則一、概述慢性心力衰竭（心衰）是一組復雜的臨床綜合征，為各種心臟疾病的嚴重或終末期階段。歐美流行病學數(shù)據(jù)顯示成人心衰患病率為1%2%，并隨年齡增長而增加，70歲以上可達10%。中國心衰注冊登記研究（China-HF研究）對2012年1月至2014年12月國內88家醫(yī)院的8516例心衰住院患者數(shù)據(jù)進行分析，患者平均年齡66歲，男性占54.5%，冠心病、高血壓患者占比分別為49.4%，54.6%，住院死亡率為5.3%。自20世紀90年代以來，慢性心衰的治療理念發(fā)生了重大轉變，從短期的血流動力學改善，轉變?yōu)殚L期神經內分泌干預的修復性策略。近年來，心衰診

2、療指南不斷更新，整體治療水平不斷提高，但進一步減少死亡和再住院，改善臨床癥狀，增加運動耐量，提高生活質量，減輕經濟負擔，仍是臨床不斷追求的目標。慢性心衰屬中醫(yī)學“心衰病”“喘證”“水腫”“痰飲”“心悸”“怔忡”等病證范疇，對其病機較一致的認識為本虛標實、虛實夾雜之證，本虛以氣虛為主，常兼見陰虛，或加重為陽虛證，標實以血瘀證最為普遍，常兼見水飲、痰濁；治療上，常以益氣、益氣養(yǎng)陰或益氣溫陽固本，以活血、利水、化痰治標。近年國內中醫(yī)、中西醫(yī)結合學者圍繞慢性心衰的中醫(yī)藥辨治方案、臨床療效評價及中西藥合用安全性等方面，開展了大量研究工作，為本指導原則的制定奠定了基礎。本指導原則，為用于治療慢性心衰中藥新

3、藥上市前臨床研究的試驗設計提供參考。二、臨床研究要點研究者應根據(jù)中藥新藥的組方及應用特點、臨床前研究結果，確定藥物的臨床定位，明確臨床試驗目的。根據(jù)試驗目的，確定藥物的安全性、有效性觀察重點，按照臨床研究的一般原則，確定科學、合理和可行的臨床試驗方案。（一）臨床定位慢性心衰的治療目標不僅是改善臨床癥狀、提高生活質量，更重要的是延緩或逆轉心肌重構，減少死亡和再住院。開發(fā)用于治療慢性心衰中藥新藥的臨床定位一般可從以下幾個方面來考慮：1.減少死亡和/或再住院 慢性心衰病死率高、再住院率高，減少死亡和/或再住院，改善預后，是慢性心衰治療的遠期目標。2.延緩或逆轉心肌重構，改善心功能 心肌重構是慢性心衰

4、發(fā)生發(fā)展的基本病理生理過程，延緩或逆轉心肌重構，改善心功能，是慢性心衰治療的關鍵。3.改善臨床癥狀/體征 慢性心衰患者通常以呼吸困難、乏力和水腫為主要臨床癥狀/體征，臨床癥狀/體征改善可作為近期治療效果的體現(xiàn)。4.增加運動耐量，提高生活質量 慢性心衰患者因心功能低下導致運動耐量受限，顯著降低生活質量，運動耐量增加和生活質量提高可作為慢性心衰治療的近期目標。在臨床試驗方案設計時，應根據(jù)中藥新藥臨床定位的不同，對受試者選擇、對照選擇、療程與觀察時點確定、安全及療效評價指標選擇等方面充分考慮，以能夠體現(xiàn)藥物自身特點和應用價值為目標導向。（二）試驗分期不同的試驗分期有不同的目的，解決不同的問題，臨床試

5、驗設計有所不同。1.期臨床試驗 用于治療慢性心衰的新藥，一般具有心血管活性，因此在進行一般項目觀察的同時，特別建議觀察心血管效應，如心率、血壓、心電圖，必要時可考慮血流動力學以及凝血功能等指標。2.期臨床試驗 作為探索性試驗階段，可根據(jù)慢性心衰不同臨床類型、不同中醫(yī)證型、不同原發(fā)疾病、不同疾病階段等開展包括劑量等方面的探索性研究?；陲L險考慮，可首先觀察心衰嚴重度分級較低的患者。3.期臨床試驗 作為確證性試驗階段，在目標適應癥范圍、劑量基本確定的基礎上，可納入心衰嚴重度分級較高的患者。一般應符合隨機、盲法、多中心的試驗設計要求，可以采用加載設計，安慰劑或陽性藥物對照。慢性心衰患者多為老年人，在

6、保證安全和符合倫理學要求的前提下，期臨床試驗可適當放寬年齡限制。（三）診斷標準1.西醫(yī)診斷標準 根據(jù)基礎心臟病的病史及典型的心衰癥狀/體征，采用二維超聲心動圖及多普勒超聲定量分析心臟結構及功能各指標，區(qū)別射血分數(shù)降低的慢性心衰、射血分數(shù)保留的慢性心衰和射血分數(shù)中間范圍的慢性心衰診斷。左室容量及射血分數(shù)（LVEF）測量推薦采用改良Simpson法。診斷慢性心衰可參考中國心力衰竭診斷和治療指南2014、2016ESC：急慢性心力衰竭診斷和治療指南等當前最新診療指南，其中心功能嚴重度的分級參照美國紐約心臟協(xié)會NYHA心功能分級標準。2.中醫(yī)辨證標準慢性心衰的中醫(yī)辨證分型及辨證要點可參考慢性心力衰竭中

7、醫(yī)診療專家共識、慢性心力衰竭中西醫(yī)結合診療專家共識等當前行業(yè)內公認的共識或指南，亦可根據(jù)藥物的特點、目標適應癥特點，采用教材或專著等推薦且行業(yè)內認可的標準。（1）氣虛血瘀證主癥：氣短/喘息、乏力、心悸。次癥：倦怠懶言，活動易勞累；自汗；語聲低微；面色/口唇紫暗。舌脈：舌質暗（或有瘀斑、瘀點或舌下脈絡迂曲青紫），苔薄白，脈沉、細、澀或虛無力。（2）氣陰兩虛血瘀證主癥：氣短/喘息、乏力、心悸。次癥：口渴/咽干；自汗/盜汗；手足心熱；面色/口唇紫暗。舌脈：舌體瘦，舌質暗（或有瘀斑、瘀點或舌下脈絡迂曲青紫），少苔或無苔或剝苔或有裂紋，脈細無力。（3）陽氣虧虛血瘀證主癥：氣短/喘息、乏力、心悸。次癥：怕

8、冷和/或喜溫；胃脘/腹/腰/肢體冷感；冷汗；面色/口唇紫暗。舌脈：舌體胖，舌質暗（或有瘀斑、瘀點或舌下脈絡迂曲青紫），或有齒痕，脈沉、遲無力。具備主癥2項，次癥2項，結合舌脈，即可診斷。（4） 兼證痰飲證：咳嗽/咯痰；胸滿/腹脹；面浮/肢腫；小便不利。舌脈：舌苔潤滑，或膩，或有滑脈。具有上述癥狀1項，結合舌脈，即可診斷。（四）受試者選擇1.納入標準 根據(jù)試驗目的、藥物特點及前期研究結果確定合適的病例納入標準，包括患者的LVEF水平、心功能分級、原發(fā)疾病、中醫(yī)證候等。應注意患者的年齡要求，建議一般選擇18歲以上的患者，年齡上限可根據(jù)藥物特點及研究分期適當選擇。2.排除標準 病例排除標準需根據(jù)試驗

9、目的、藥物特點、目標適應癥情況，考慮安全性、有效性及倫理學等因素確定。一般應排除近期需要器械治療的慢性心衰患者；合并急性冠脈綜合征（30天內）、心源性休克、急性心肌炎、藥物難以控制的高血壓（收縮壓180mmHg和/或舒張壓110mmHg）、難以控制的惡性心律失常、肥厚梗阻性心肌病、嚴重瓣膜病需要手術治療及肺動脈栓塞者等；嚴重肝腎功能不全者；嚴重貧血者；精神病患者；惡性腫瘤患者；妊娠及哺乳期婦女；對試驗藥物可疑或明確過敏；近2個月內參加其他研究者。（五）中止/退出標準根據(jù)慢性心衰疾病特點，制定符合藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）要求的試驗中止/退出標準和緊急處理措施。在臨床試驗過程中，應密切觀

10、察患者服藥后的反應，如出現(xiàn)嚴重不良反應或并發(fā)癥，應考慮中止/退出試驗，并進行相應的緊急處理，保證受試者安全。（六）對照選擇根據(jù)藥物自身特點和優(yōu)勢，可采用安慰劑對照，或選擇有效藥物作陽性對照，進行優(yōu)效、非劣效或等效性設計。（七）導入期、療程與觀察時點設計對于正在接受針對原發(fā)疾病及慢性心衰治療的受試者，應設導入期（一般不少于2周）。以慢性心衰急性加重患者為對象的研究，可以不設導入期。根據(jù)藥物特點、臨床定位和臨床試驗目的等，設計合理的療程。定位于減少和/或再住院者，療程不少于1年；定位于延緩或逆轉心肌重構者，療程不少于6個月；定位于改善心功能者療程不少于3個月；定位于改善臨床癥狀/體征者，療程不少于

11、2個月；定位于增加運動耐量、提高生活質量者，療程不少于2個月。探索性研究可適當縮短療程。根據(jù)試驗目的及療程的不同確定觀察時點，決定是否進行隨訪以及隨訪的方式；若以心血管事件的發(fā)生為主要療效指標，有必要進行長期隨訪。（八）有效性評價根據(jù)藥物的臨床定位，確定臨床試驗的主要療效指標和次要療效指標，定位于減少死亡和/或再住院，應以死亡和/或再住院事件為主要療效指標；定位于延緩或逆轉心肌重構，改善心功能，可以超聲心動圖測量心臟大小及LVEF等為主要療效指標，也可選用心臟核磁共振等進行評價，并可選擇B型利鈉肽（BNP）或其N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）等神經內分泌因子；定位于改善臨床癥狀/體征，

12、可以NYHA心功能分級療效或呼吸困難、水腫等主要癥狀/體征的改善為主要療效指標；定位于增加運動耐量、提高生活質量，可以選擇6分鐘步行距離、心肺運動試驗等反映運動耐量的指標及生活質量量表評分等反映生存質量的指標。同時，研究設計時需注意次要療效指標與主要療效指標之間應體現(xiàn)符合醫(yī)學邏輯的關聯(lián)性。1.死亡 治療慢性心衰的主要目標就是提高生存率，因此死亡可作為首選的主要終點指標。2.心衰再住院 試驗過程中因慢性心衰急性加重，需住院或急診就診（靜脈使用利尿劑或血管活性藥物），可以作為臨床試驗主要終點或次要終點的一部分。3.其他心血管事件再住院 試驗過程中因發(fā)生急性冠脈綜合征、嚴重心律失常、心源性休克及急性

13、腦卒中等心血管事件再住院者，亦可作為臨床試驗次要終點的組成部分。4.心臟結構及功能指標 采用超聲心動圖或心臟核磁共振等，定量分析心臟結構及功能各指標，為評價治療效果提供客觀指標。5.神經內分泌指標 常用血BNP或NT-pro BNP。6.臨床癥狀/體征療效評價 采用NYHA心功能分級評價臨床癥狀療效簡便易行，但其缺點在于僅憑患者主觀陳述，有時個體之間的差異較大，應對呼吸困難和水腫等慢性心衰患者較特異癥狀/體征的改善重點關注。對整體癥狀/體征療效評價，可選擇采用患者報告結局（PRO）、臨床醫(yī)生報告資料（ClinRO）、看護人員報告資料（ObseRO）等相關量表，但需經過信度、效度及反應度的測評。

14、7.運動耐量評價 運動耐量的評價包括心肺運動試驗、運動平板或踏車運動試驗及6分鐘步行試驗等。采用6分鐘步行試驗距離評價心衰患者運動耐量，便捷安全。有條件者，可選用心肺運動試驗測定運動峰耗氧量。8.生活質量評價 根據(jù)文獻資料，明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表（MLHF問卷）是特異性慢性心衰生活質量自測量表，目前已廣泛應用于慢性心衰生活質量的評價研究。近年來，國內學者研制了具有中醫(yī)特色、體現(xiàn)中華文化背景的量表，經測評對我國心衰患者生存質量評價具有更好的適應性。當然，其他特異性心衰量表如堪薩斯心力衰竭量表及普適量表如36條簡明健康量表（SF-36）、諾丁漢健康調查表（NHP）、中華生存質量量表（ChQ

15、OL）、五維生存質量量表等均可根據(jù)需要選擇采用。9.中醫(yī)證候療效評價 中醫(yī)證候療效為復合性指標，包括主癥和次癥共同積分的改變，應重視各指標權重值的合理確定。（九）安全性評價 首先應關注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，電解質和心電圖等安全性指標。應根據(jù)試驗目的和療程的不同，設計訪視的時點。每個試驗均應根據(jù)藥物特點、臨床前毒理試驗結果、目標適應癥等選擇具有針對性的安全性評價指標。如處方中含有活血化瘀的藥物，應考慮對凝血機制影響的指標；如臨床前研究提示對某個系統(tǒng)有損害，則應考慮具有針對性的安全性指標。（十）基礎治療與合并用藥用于治療慢性心衰中藥新藥臨床研究一般

16、為加載試驗，受試者通常應參照當前最新診療指南，給予血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑（ACEI/ARB）、受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑等規(guī)范的藥物治療。慢性心衰患者多有冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥等，應如實記錄相關合并用藥，需要注意用藥的穩(wěn)定和組間的可比，減少合并用藥對試驗藥物療效和安全性評價的影響。明確規(guī)定不應增加使用對有效性和安全性評價有影響的其他中藥。（十一）試驗的質量控制臨床試驗的實施是對研究方案的執(zhí)行過程，質量控制至關重要。質量控制包括研究中心的選擇、研究者的選擇、患者的選擇、研究者和患者依從性、合并用藥及研究流程、時點等，還需特別關注心衰相關評價方法的標準

17、操作規(guī)程（SOP），如6分鐘步行試驗實施、超聲心動圖操作、BNP或NT-pro BNP檢測SOP等的遵守。（十二）統(tǒng)計方法應符合統(tǒng)計學的一般要求，研究病例樣本量應根據(jù)既往研究資料及統(tǒng)計學原理進行估算。三、附錄1.慢性心力衰竭診斷標準參見中國心力衰竭診斷和治療指南中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會中華心血管病雜志，2014，42（2），2016ESC：急慢性心力衰竭診斷和治療指南。2.NYHA分級標準參照美國紐約心臟協(xié)會NYHA心功能分級標準：級：病人有心臟病，但體力活動不受限制。一般體力活動不引起過度的疲勞、心悸、呼吸困難或心絞痛。級：病人有心臟病，體力活動稍受限制。休息時感

18、覺舒適，但一般的體力活動會引起疲勞、心悸、呼吸困難或心絞痛。級：病人有心臟病，體力活動明顯受限。休息時尚感舒適，但比一般為輕的體力活動就會引起疲勞、心悸、呼吸困難或心絞痛。級：病人有心臟病，體力活動能力完全喪失，休息時仍可存在心力衰竭癥狀或心絞痛。進行任何體力活動都會使癥狀加重。3.明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表這些問題涉及你的心臟情況在近期對你生活的影響。下列各項依據(jù)自己受影響的情況作不同的描述。如果你能肯定某一項對你不適合或與你的心力衰竭無關，則圈0（否），然后看下一項。如果該項對你適用，則依據(jù)對你影響的程度不同圈出分級數(shù)目。切記只考慮近期的情況。具體項目如下：否 很輕 輕 中 重 很重1. 踝、腿部等浮腫？0123452. 白天要坐下或躺下休息？0123453. 步行或爬樓梯感到困難？0123454. 在家周圍或院子里干活感到困難？0123455. 離家到別的地方去感到困難？0123456. 夜間睡