1、一、參考書：一、參考書：1、天然藥物化學 吳立軍主編 人民衛生出版社 2004.4第四版 2、中藥化學 肖崇厚主編 上海科技出版社 1997.6第一版3、天然藥物化學 王憲楷主編 人民衛生出版社 1986.4第一版一、天然藥物化學的內涵一、天然藥物化學的內涵 （1 1）定義：）定義：天然藥物化學是一門運用現代化科天然藥物化學是一門運用現代化科學理論與方法研究天然藥物中化學成學理論與方法研究天然藥物中化學成分的一門學科。分的一門學科。圍繞天然物中的二次代謝產物，研究：圍繞天然物中的二次代謝產物，研究：l 化學成分類型；化學成分類型； l 化學成分結構特征；化學成分結構特征； l 化學成分的理化性

2、質；化學成分的理化性質； l 各類化學成分提取分離方法；各類化學成分提取分離方法； l 化學成分的結構鑒定；化學成分的結構鑒定； l 主要化學成分類型的生物合成途徑主要化學成分類型的生物合成途徑天天 然然 藥藥 物物天然產物天然產物中草藥中草藥中中 藥藥草草 藥藥植物、動物、礦物、植物、動物、礦物、 海洋生物、微生物海洋生物、微生物（3 3）相關概念）相關概念（4 4）相關詞匯和定義）相關詞匯和定義 天然藥物化學： The medicinal chemistry of natural product 中藥化學： The chemistry of traditional chinese medi

3、cine 植物化學： Phytochemistry一次代謝產物一次代謝產物( (植物營養物質植物營養物質) )： 植物生物化學植物生物化學 二次代謝產物二次代謝產物：天然藥物化學、中藥化學、中草藥成分化：天然藥物化學、中藥化學、中草藥成分化學、天然產物化學、植物藥品化學、天然有機化學學、天然產物化學、植物藥品化學、天然有機化學l 有效成分有效成分 l 有效部位有效部位 l 標記成分標記成分 l 無效成分無效成分 l 雜雜 質質本草：中 藥(chinese traditional medicine)：依據中醫學理論和臨床經驗應用于醫療保健的藥物。包括中藥材和中成藥。草 藥(herbal medi

4、cine)：指草醫用以治病或地區性口碑相傳的民間藥，其中也有本草記載的藥物。民族藥(national medicine)：中草藥(chinese herbal medicine)：生 藥(crude drug)：一般指取自生物的藥物，兼有生貨原藥之意。如采用藥用植物的全草或部分、分泌物或滲出物或藥用動物的全體或部分、分泌物經一定方式的簡單加工而得，實際指中藥材。在國外生藥一般不包括礦物藥，但我國包含有礦物藥。天然藥物(natural drug)：廣義上講，中藥材、草藥或生藥都是得自自然界的天然藥物。 l尋找新藥尋找新藥 l尋找活性先導化合物尋找活性先導化合物 l整理、發掘祖國醫藥寶庫整理、發掘

5、祖國醫藥寶庫 l植物化學分類學的研究植物化學分類學的研究 l發展和豐富天然有機化學理論發展和豐富天然有機化學理論（一）主要研究對象（一）主要研究對象 l植物藥植物藥 l民族藥民族藥 l海洋生物海洋生物 l動物藥物動物藥物 l礦物藥物礦物藥物 l微生物微生物l 新藥物研究新藥物研究 l 功能性食品及相關產品功能性食品及相關產品 l 中藥現代化研究中藥現代化研究尼羅河尼羅河Nile底格里斯底格里斯- - 幼發拉底河幼發拉底河埃及埃及巴比倫巴比倫印度河印度河Indus Tigris- Euphrates黃河黃河 Yellow River中國中國印度印度三、天然藥物化學的發展簡史三、天然藥物化學的發展

6、簡史古代發達與文明的發祥地古代發達與文明的發祥地l1575年 李梃（明）醫學入門記載發酵法從五倍子中得到沒食子酸；l1170年 洪遵（宋）集驗方記載樟腦l1578年李時珍（明）本草綱目詳盡記載樟腦純化過程l1769年K.W.Schelle從酒石中制備酒石酸l1786年K.W.Schelle制得沒食子酸l18世紀下半葉歐洲分離樟腦純品1、天然藥物化學的建立與形成、天然藥物化學的建立與形成l “植物中有機酸的研究促成有機化學及植物化學的形植物中有機酸的研究促成有機化學及植物化學的形成成”。 l 嗎啡（嗎啡（Morphine）為第一個從天然界分離的生物活性）為第一個從天然界分離的生物活性成分，生物堿

7、的研究是天然藥物化學發展的開端成分，生物堿的研究是天然藥物化學發展的開端 。 2、天然有機合成化學的建立與形成、天然有機合成化學的建立與形成 3、天然藥物化學的興衰、天然藥物化學的興衰 l 合成藥工業化生產制約了天然藥物化學研究、藥害震合成藥工業化生產制約了天然藥物化學研究、藥害震驚全球、大量特殊生物活性天然物質的發現。驚全球、大量特殊生物活性天然物質的發現。 1、 古代古代“本草化學本草化學”的實踐經驗和發現階段的實踐經驗和發現階段 2、“本草化學本草化學”實踐階段實踐階段 煉丹術與升華藥物的實踐發現、汞齊法技術的實踐、煉丹術與升華藥物的實踐發現、汞齊法技術的實踐、黑火藥的配伍實踐、酶解、酸

8、解、堿解及氧化制品的實黑火藥的配伍實踐、酶解、酸解、堿解及氧化制品的實踐、提取分離純化方法制取純成分的實踐踐、提取分離純化方法制取純成分的實踐 3、創建階段、創建階段 l20世紀世紀20年代：年代：點燃了天然藥物化學的星星之火。點燃了天然藥物化學的星星之火。 l20世紀世紀40年代：年代：做了大量而艱苦的工作，但少有突破。做了大量而艱苦的工作，但少有突破。 l20世紀世紀50年代以后：年代以后：有了長足的發展。有了長足的發展。 我國目前的天然藥物化學水平，已在世界天然藥物研我國目前的天然藥物化學水平，已在世界天然藥物研究中占有不可低估的地位。究中占有不可低估的地位。l嗎啡（morphine）1

9、804年發現1925年結構確認1952年人工合成；（148年）l利血平（reserpine）1952年發現1956年確認結構、人工合成。（4年）l18521952年發現生物堿950個；l19521962年發現生物堿1107個；l19621972年發現生物堿3443個。l 蠶蛾醇（蠶蛾醇（bombykolbombykol）5050萬只蠶蛾得萬只蠶蛾得12mg12mgl 蛻皮激素（蛻皮激素（ecdysonecdyson）500kg500kg蠶蛹得到蠶蛹得到25mg25mgl 沙海葵毒素（沙海葵毒素（palytoxinpalytoxin）分）分子量子量26802680，分子式，分子式C C12912

10、9H H223223N N3 3O O5454，6464個不對稱個不對稱碳原子，碳原子，19741974年分離純品，年分離純品，19811981年發表平面結構。年發表平面結構。向微量、水溶性、大分子成分轉變向微量、水溶性、大分子成分轉變 l由單純化學研究向生物活性成分研究轉變由單純化學研究向生物活性成分研究轉變 l由單味中藥研究向復方中藥研究轉變由單味中藥研究向復方中藥研究轉變 l生物活性篩選由整體動物向分子水平、基因生物活性篩選由整體動物向分子水平、基因水平轉變水平轉變l 解決植物活性成分含量偏少解決植物活性成分含量偏少 l 合理保護藥用資源合理保護藥用資源 （4）結構改造和仿生合成）結構改

11、造和仿生合成(一一) 一次代謝及其代謝產物一次代謝及其代謝產物 l 一次代謝一次代謝 維持植物機體生命活動的代謝過程叫一次代謝。維持植物機體生命活動的代謝過程叫一次代謝。 l 一次代謝產物一次代謝產物 (primary metabolites) 糖類糖類 蛋白質蛋白質 脂質脂質 核酸核酸 l 一次代謝產物的作用一次代謝產物的作用 植物的營養物質植物的營養物質,人類賴以生存的物質基礎。人類賴以生存的物質基礎。植物一次代謝與生物合成過程植物一次代謝與生物合成過程三羧酸循環三羧酸循環 （TCATCA） 丁酮二酸丁酮二酸 -酮戊二酸酮戊二酸 丁二酸丁二酸CO2 + H2Ohh / 葉綠素葉綠素磷酸烯醇

12、式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羥酸甲戊二羥酸丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A A丙二酸單酰丙二酸單酰輔酶輔酶A A赤藻糖赤藻糖4-4-磷酸磷酸葡萄糖代謝葡萄糖代謝莽草酸莽草酸苯丙素類苯丙素類芳香族氨基酸芳香族氨基酸脂肪族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶脂肪酸類脂肪酸類-氨基乙酰丙酸氨基乙酰丙酸l二次代謝二次代謝 以一次代謝產物為原料（或前體），經不同途以一次代謝產物為原料（或前體），經不同途徑進一步合成的過程叫二次代謝。徑進一步合成的過程叫二次代謝。 l二次代謝產物二次代謝產物 (secondary metabolites) 產生結構千變萬化、千奇百怪、珣麗多姿的化產生結構千變萬化、千奇百

13、怪、珣麗多姿的化學物質。學物質。 l二次代謝產物的作用二次代謝產物的作用 維持植物的特性與特征維持植物的特性與特征,重要的藥物資源。重要的藥物資源。三羧酸循環三羧酸循環 （TCATCA） 丁酮二酸丁酮二酸 -酮戊二酸酮戊二酸 丁二酸丁二酸鞣酸類鞣酸類CO2 H2Ohh / / 葉綠素葉綠素磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羥酸甲戊二羥酸丙酮酸丙酮酸 丙二酸單酰輔酶丙二酸單酰輔酶A A赤藻糖赤藻糖4-4-磷酸磷酸葡萄糖代謝葡萄糖代謝莽草酸莽草酸苯丙素類苯丙素類芳香族氨基酸芳香族氨基酸脂肪族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶 脂肪酸類脂肪酸類萜萜 類類甾甾 醇醇胡蘿卜素類胡蘿卜素類生物堿類

14、生物堿類肽肽 類類含氮化合物含氮化合物香豆素、木香豆素、木 脂（質）素脂（質）素黃酮類黃酮類-氨基乙酰丙酸氨基乙酰丙酸核苷核苷核苷酸類核苷酸類醌醌 類類膽膽 堿堿卟啉類卟啉類前列腺素類前列腺素類脂肪族及芳香脂肪族及芳香族聚酮類族聚酮類乙酰輔酶乙酰輔酶A A苷苷 類類 非苷類非苷類 （苷元）（苷元） + + 糖糖 揮發油揮發油脂肪族脂肪族 萜萜 類類 芳香酚類芳香酚類酸性物質酸性物質 堿性物質堿性物質 中性物質中性物質脂肪族脂肪族 芳香族芳香族香豆素類香豆素類 木脂素類木脂素類 木質素類木質素類 苯丙素類苯丙素類 黃酮類黃酮類 醌醌 類類鞣鞣 質質植物甾醇植物甾醇 強強 心心 苷苷 皂皂 苷苷單

15、單 萜萜 倍倍 半半 萜萜 二二 萜萜 二倍半萜二倍半萜 萜萜 3 3多多 萜萜甾甾 族族 萜萜 類類生物堿生物堿 N N 族族油油 脂脂一次代謝及二次代謝一次代謝及二次代謝二次代謝一次代謝l 二次代謝過程并非所有植物均發生；二次代謝過程并非所有植物均發生； l二次代謝產物對維持植物生命活動不起重要作用；二次代謝產物對維持植物生命活動不起重要作用； l二次代謝產物對維持植物性狀特征十分重要；二次代謝產物對維持植物性狀特征十分重要； l二次代謝產物結構富于變化，瑰麗多彩；二次代謝產物結構富于變化，瑰麗多彩； l二次代謝產物不少具有明顯的生理活性；二次代謝產物不少具有明顯的生理活性； l二次代謝產

16、物是天然藥物化學主要研究對象。二次代謝產物是天然藥物化學主要研究對象。l 同科同屬植物往往含有骨架相同或結構同科同屬植物往往含有骨架相同或結構類似的化學成分。類似的化學成分。 三、三、 “植物化學分類學植物化學分類學”1 1、醋酸醋酸- -丙二酸途徑（丙二酸途徑（AA-MAAA-MA） 脂肪酸類、酚類、蒽酮類脂肪酸類、酚類、蒽酮類2 2、甲戊二羥酸途徑（甲戊二羥酸途徑（ MVAMVA ） 萜類萜類3 3、桂皮酸及莽草酸途徑桂皮酸及莽草酸途徑 苯丙素類、香豆素類、木質素類、木脂體、黃酮苯丙素類、香豆素類、木質素類、木脂體、黃酮4 4、氨基酸途徑氨基酸途徑 生物堿類生物堿類5 5、復合途徑復合途徑

17、 二酚酸、查耳酮、二氫黃酮、復雜天然化合物二酚酸、查耳酮、二氫黃酮、復雜天然化合物 l有利于天然化合物的結構分類；有利于天然化合物的結構分類； l有利于天然化合物的結構推測；有利于天然化合物的結構推測； l指導植物化學分類學；指導植物化學分類學； l指導仿生合成；指導仿生合成； l指導組織培養生物活性物質；指導組織培養生物活性物質； l定向尋找生物活性成分；定向尋找生物活性成分； l生物調控，提高活性成分的含量。生物調控，提高活性成分的含量。l 一、概述一、概述 l 二、天然藥物化學成分的提取二、天然藥物化學成分的提取 l 三、天然藥物化學成分的分離與精制三、天然藥物化學成分的分離與精制 l

18、四、提取與分離天然藥物化學成分注意事項四、提取與分離天然藥物化學成分注意事項 (一一) 天然藥物化學成分的構成特點天然藥物化學成分的構成特點 l同種植物含有多種結構類型的化學成分同種植物含有多種結構類型的化學成分 l總成分含量少、種類多總成分含量少、種類多l有效成分含量低有效成分含量低l立題著眼點立題著眼點 l了解前人的研究工作了解前人的研究工作 l 原藥材鑒定原藥材鑒定(一一) 常用提取方法常用提取方法 l 溶劑法溶劑法 l 蒸餾法蒸餾法 l 升華法升華法 l 壓榨法壓榨法l 常用溶劑的性質常用溶劑的性質 l 常用溶劑極性大小順序常用溶劑極性大小順序 l 天然藥物各類成分的極性與溶劑的關系天

19、然藥物各類成分的極性與溶劑的關系 l 選擇溶劑注意點選擇溶劑注意點 l 常見的溶劑提取方法常見的溶劑提取方法(一一) 根據物質溶解度差別進行分離根據物質溶解度差別進行分離 l 原理原理 l 方法方法原理：利用兩種互不相溶的溶劑中分配系數的原理：利用兩種互不相溶的溶劑中分配系數的 不同達到分離不同達到分離 l 分配系數（分配系數（K值）與萃取次數的關系值）與萃取次數的關系 l 分離因子（分離因子（值）與分離難易的關系值）與分離難易的關系( (三三) ) 根據物質吸附能力差異進行分離根據物質吸附能力差異進行分離v吸附層析的種類吸附層析的種類 v物理吸附物理吸附 基本規律：基本規律：“相似者易于吸附

20、相似者易于吸附” 基本特點：無選擇性、可逆吸附、快速基本特點：無選擇性、可逆吸附、快速 物理吸附物理吸附(Physical adsorption) (Physical adsorption) 化學吸附化學吸附(Chemical adsorption) (Chemical adsorption) 半化學吸附半化學吸附(Semi-chemical adsorption)(Semi-chemical adsorption) 固固液液 吸附吸附 物理吸附原理物理吸附原理：吸附與解吸附的循環往復：吸附與解吸附的循環往復 基本要素基本要素：吸附劑、被分離物質、溶劑：吸附劑、被分離物質、溶劑 弱弱強強弱弱強

21、強弱弱強強吸附劑吸附劑被分離物質被分離物質溶劑溶劑l吸附劑吸附劑(adsorbents)的要求的要求 l常見的吸附劑常見的吸附劑 l被分離物質極性判斷被分離物質極性判斷 l溶劑的極性溶劑的極性 l基本特點基本特點 l基本原理基本原理 l適用范圍適用范圍 l注意事項注意事項l基本特點基本特點 l基本原理基本原理 l常用的吸附劑常用的吸附劑 l應用范圍應用范圍常用方法常用方法 l 透析法透析法(dialysis) l 凝膠過濾法凝膠過濾法(gel filtration) l 超濾法超濾法(ultrafiltration) l 超速離心法超速離心法(ultracentrifugation) l 膜分

22、離法膜分離法(membrane separation) 分離原理分離原理 應用范圍應用范圍利用分子篩的原理分離物質利用分子篩的原理分離物質 l 分子篩層析分子篩層析 (molecular sieve filtration chromatography) l 排阻層析排阻層析 (exclusion chromatography) l 凝膠過濾層析凝膠過濾層析 (gel filtration chromatography) l 常用凝膠的種類及性質常用凝膠的種類及性質 葡聚糖凝膠（葡聚糖凝膠（Sephadex G)系列系列:G-10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 200 Se

23、phadex G系列只適于在水中應用。系列只適于在水中應用。l 羥丙基葡聚糖凝膠羥丙基葡聚糖凝膠(Sephadex LH)系列系列: l LH-20 lSephadex LH-20即能在水中也能在有機即能在水中也能在有機溶劑中以及水組成的混合溶劑中應用。溶劑中以及水組成的混合溶劑中應用。常用方法常用方法 l電泳技術電泳技術(electrophoretic method) l離子交換法離子交換法 (ion-exchange chromatography) 原理原理 l天然有機化合物中，具有酸性、堿性及兩性基天然有機化合物中，具有酸性、堿性及兩性基團分子在水中多呈解離狀態而與離子交換樹脂團分子在水

24、中多呈解離狀態而與離子交換樹脂上的交換基團發生交換被吸附。上的交換基團發生交換被吸附。l(一一) 光照的影響光照的影響 l(二二) 酸堿的影響酸堿的影響 l(三三) 溫度的影響溫度的影響 l(四四) 溶劑的影響溶劑的影響 l(五五) 層析的影響層析的影響The End(四四) MS法測定分子量法測定分子量PEAK I/BASE MASS DIFF C H N O 386 0.51% 341.2293 -3.5 19 33 0 5 388 1.41% 348.2268 -5.9 24 30 1 1 -3.2 21 32 0 4 389 0.68% 349.2288 3.6 20 31 1 4 3

25、90 1.10% 350.2385 5.4 20 32 1 4 392 0.60% 366.2378 -2.8 21 34 0 5HR-MS法測定分子量法測定分子量( (五五) ) 分子式的測定分子式的測定 元素分析法元素分析法(EA) 質譜法質譜法 HR-MS、同位素豐度法、同位素豐度法 1H、13C-NMR法法PEAK I/BASE MASS DIFF C H N O 386 0.51% 341.2293 -3.5 19 33 0 5 388 1.41% 348.2268 -5.9 24 30 1 1 -3.2 21 32 0 4 389 0.68% 349.2288 3.6 20 31

26、1 4 390 1.10% 350.2385 5.4 20 32 1 4 392 0.60% 366.2378 -2.8 21 34 0 51H-NMR13C-NMRl(六六) 不飽和度的計算不飽和度的計算 l(七七) 分子骨架的測定分子骨架的測定 l 親緣相關性親緣相關性 l 專屬顯色反應專屬顯色反應 l 波譜特征波譜特征 l 部分合成部分合成 l 化學降解化學降解( (八八) ) 功能團的判斷功能團的判斷 化學法化學法 光譜法光譜法 ( (九九) ) 光譜分析光譜分析 UVC=O苯環苯環苷鍵苷鍵甲基甲基IR1H-NMR 1H-H COSYH-113C-NMR & DEPTC=OC=

27、O=C-H1313C-H COSYC-H COSYCH2CH2CH2MSMS 100 218 A-amyrin C30H50O=426 50 426 203 189 208 231 95 135 175 69 81 109 122 147 161 257 272 411 0 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440HORDAb,m/z208M m/z426+a2,m/z189b-18,m/z190b-1,m/z207b-19,m/z1892-H O-H2-H Oa1. m/z203

28、a. m/z218(100)+RDAHO.+HO三、結構研究實例三、結構研究實例今由某藥材中分離得到一種成分，并測得下列數據：今由某藥材中分離得到一種成分，并測得下列數據： 無色針晶，無色針晶，mp 154156 mp 154156 ，a 59a 59 (EtOH) (EtOH) 易溶于易溶于MeOH, EtOH, HMeOH, EtOH, H2 2O O，難溶于，難溶于CHClCHCl3 3, Et, Et2 2O O Molish Molish反應（反應（+ +），），FeClFeCl3 3反應（反應（） IR(cm IR(cm-1-1): 32503500, 1610, 1590, 15

29、75, 1075, ): 32503500, 1610, 1590, 1575, 1075, 1045, 1020, 1010, 860, 8301045, 1020, 1010, 860, 830。 MS ( MS (m/zm/z): 286 (M): 286 (M+ +), 163, 145, 127, 124 (100%); ), 163, 145, 127, 124 (100%); 其乙酰物其乙酰物 m/zm/z 496 (M 496 (M+ +) ) l苦杏仁酶水解后得一個溶于乙醚的針晶及苦杏仁酶水解后得一個溶于乙醚的針晶及D-葡萄糖葡萄糖 l酶水解后所得針晶測得下列數據：酶水解后所

30、得針晶測得下列數據： l mp 112115 l EA：C，67.4% H，6.50% l Gibbs 反應反應() l FeCl3 反應反應(+) l MS (m/z): 124 (M+) l 1H-NMR (): 3.97 (1H, t, D2O交換消失交換消失) l 4.51 (2H, d) l 6.78, 7.18 (4H, AABB系統系統) l 8.20 (1H, s, D2O交換消失交換消失) l 寫出該化合物的化學結構式，說明理由。寫出該化合物的化學結構式，說明理由。 化合物的純度檢驗l熔點敏銳l晶型單一lTLC、PC（三種展開系統下斑點單一）lHPLC（兩種色譜條件下單峰）l

31、GC（適用于能氣化并不被分解的物質） l判斷化合物類型l 不同pH、不同溶劑中的溶解及色譜行為、化學定性反應等；l測定分子式、計算不飽和度l 元素分析、分子量測定（元素分析儀、質譜）l確定官能團、結構片斷、基本骨架l 官能團定性、定量、解析譜學數據（UV、IR、MS、NMR等）l確定分子的平面結構l 綜合分析譜學數據及官能團結果、與已知化合物比較或化學溝通（化學降解、衍生化、人工合成）l確定分子的立體結構（構型、構象）l 測定CD譜、ORD譜、NOE譜、2DNMR譜、X射線衍射、人工合成一、質譜EI-MS 電子轟擊質譜 ESI-MS 電噴霧電離質譜FAB-MS 快速原子轟擊電離 質譜 FD-M

32、S 場解析電離質譜二、紅外光譜（IR） 分子振動能級譜l33003000 弱吸收 烯氫、芳氫、C=N 強吸收O-H、N-Hl30002700 飽和C-Hl24002100 不飽和三鍵l19001650 C=O及其衍生物l16801500 C=C及芳香核骨架震動、C=N等l15001300 飽和C-H面內彎曲振動l1000650 不飽和C-H面外彎曲振動三、紫外可見吸收光譜 (UV)電子躍遷而產生的電子能級譜解決不飽和共軛體系化合物的問題近UV200400 nm 遠UV 炔氫 烷氫 l2 偶合常數J (coupling constant) 偕 偶 J=16Hz左右 鄰 偶 J=68Hz 遠程偶合 J=13Hz 因偶合使信號發生分裂,表現出不同的裂分,如s (單峰), d (二重峰), t (三重峰), q (四重峰)等。l3 積分曲線 也稱積分面積，與分子中的總質子數相 當。 l1 化學位移 (1)范圍為1250ppm，分辨率高 (2)影響化學位移的因素 A C雜化方式(sp3、sp2、sp) 一般 sp2 sp sp3 B 取代基不同導致電子云密度不同 (鍵結合方式；電子流向電負性強方 向移動 ) 一般電子云密度越小，化學位移越 大；電子云密度越大，則化學位移 越小。l2