1、非甾體抗炎藥(NSAIDs)(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)研究進展NSAID發展簡史 古希臘、羅馬用柳書皮葉等 1860年 合成水楊酸 1899年 阿司匹林-劃時代的標記 1950年 保泰松嚴重的骨髓及肝毒性 1960年 消炎痛 1970年 布洛芬、雙氯芬酸、奈普生、 炎痛喜康 1980年 奇諾力、阿西美辛 1990年 奈善酮、meloxiucan. Nicesnlide. Cox-2抑制劑NSAID 分類 依照化學結構分類NSAID的作用鎮痛抗炎解熱降低血小板功能NSAID的適應癥 各種關節炎 非關節風濕病（1/10的人會患病） 牙痛 經痛 膽、腎

2、絞痛 運動性挫傷 術后疼痛 發熱 ALEHEIMER（老年癡呆） 心腦血管栓塞 NSAID的副作用上消化道出血（潰瘍在15-30%）肝毒性腎毒性（慢性腎功能不全患者中20%可追蹤到用NSAIDs史）血液系統損害過敏性損害神經系統損害胃腸道毒性 胃腸道出血 在美國，每年有超過1.5%(107,000)的類風濕關節炎患者因胃出血而住院 這些患者中的1215%會死亡 在發生嚴重的出血之前可以無癥狀 胃出血 每日服45g的阿司匹林會伴有每日38mL的失血(未應用此治療的人只有0.6mL) 可導致缺鐵性貧血 是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成減低GIGI副反應方法腸溶片緩釋片腸溶微粒膠囊前體藥

3、復方劑型選擇性COX-2抑制劑栓劑作用機制: 現在使用的NSAID炎癥、疼痛炎癥、疼痛維護腎及維護腎及血小板功能血小板功能保護胃、保護胃、十二指腸粘膜十二指腸粘膜環氧化酶-2 (COX-2) 的發現 發現白介素(IL-1)能誘導細胞合成 COX 蛋白Raz et al, 1989 糖皮質激素能抑制 IL-1 誘導的 COX 活性增加 Fu et al, 1990 糖皮質激素不能抑制基礎 COX 活性Masferrer et al, 1990假說：存在被細胞因子和糖皮質激素調節的誘導性COX環氧化酶-2 (COX-2) 的發現 假說：COX 存在兩種異構體 Needleman, 1990 基礎性

4、環氧化酶 (COX-1；維持正常生理功能) 誘導性環氧化酶 (COX-2；引起炎癥) 克隆出誘導型COX(COX-2): Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 COX-2 表現為:60% 與羊的 COX (COX-1)相同可被細胞因子誘導受糖皮質激素調節(-) 用 X 線衍射獲得 COX-1 和 COX-2 結構 Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 確定 COX-1 和 COX-2 構效關系 Kurumbail et al 1996 設計出高度選擇性的C

5、OX-2特異性抑制劑西樂葆(塞來昔布)抗炎藥的新目標: COX-2抗炎藥的新目標: COX-2理論COX-2 特異性抑制劑(CSI)將具有抗炎、鎮痛等療效，而沒有NSAID誘發的副作用COX-1 和 COX-2 的結構COX-1 和 COX-2 : 前列腺素的產生OOClClNNCOOHCOOHOOOHOHHH3 3C CF FOOS SN NHOHOC CNHNHOON NOOOOCHCH3 3傳統的 NSAIDs:無選擇性是由于末端均有羧酸或烯醇酸與COX-1的120位精氨酸結合傳統 NSAID: 無選擇性抑制 COX-1 和 COX-2特異性COX-2抑制劑與COX-2特異性COX-2抑

6、制劑與COX-1特異性 COX-2 抑制的標準體內及體外試驗對COX-2均有高度選擇性抑制對人體有抗炎和鎮痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據 (胃腸、血小板)抑制COX-1無抗炎及鎮痛作用特異性COX-1抑制劑SC-560 與塞來昔布和溶液的比較 體外及體內試驗臨床意義的益處?有臨床意義的作用是:療效改善胃腸毒性降低體內試驗結果提示什么?COX-2 抑制劑的分類第一屆國際 COX-2 研討會 無選擇性 COX-2 抑制劑 對COX-1和COX-2的抑制無生物學和臨床意義上的差別 傾向性(選擇性) COX-2 抑制劑 COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍 在一定劑

7、量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響 COX-1 在高劑量時, 出現有臨床意義的與COX-1相關的副反應 特異性 COX-2 抑制劑(COXIB) 100 倍 COX-2 選擇性 在最高劑量也不明顯抑制人體內COX-1(無胃腸潰瘍或血小板作用) WHO最新藥物ATC分類WHO 最近認定了新一類的抗炎藥 NSAIDs 的亞類： M01AH COX-2 特異性抑制劑 = “COXIBS” (昔布類)目前新上市的有關藥物非甾體抗炎藥(NSAIDs) 萘丁美酮(瑞力芬) 尼美舒利(美舒寧) 美洛昔康(莫比可)COX-2 特異性抑制劑 塞來昔布(Celecoxib) Celebrex 西樂葆

8、羅非昔布(Rofecoxib) Vioxx 萬絡萘丁美酮與萘普生的結構比較尼美舒利尼美舒利: 胃鏡試驗美洛昔康與吡羅昔康的結構比較結論萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的結構和安全性(尤其是胃腸道安全性)與傳統的NSAID并無差別上述藥物充其量只能算是選擇性COX-2抑制劑西樂葆(塞來昔布)、萬絡（羅非昔布）是COX-2特異性抑制劑NSAID 分類 依照化學結構分類胃腸道毒性 胃腸道出血 在美國，每年有超過1.5%(107,000)的類風濕關節炎患者因胃出血而住院 這些患者中的1215%會死亡 在發生嚴重的出血之前可以無癥狀 胃出血 每日服45g的阿司匹林會伴有每日38mL的失血(未應用此治療的人只有0.6mL) 可導致缺鐵性貧血 是由于抑制PG