1、 骨髓增生異常綜合征骨髓增生異常綜合征(MDS)(MDS) 的診斷和治療進展的診斷和治療進展 概 念MDS是一組造血干/祖細胞惡性克隆性疾病骨髓病態造血，血細胞質和量異常高風險進展為急性髓細胞白血病（sAML） 發 病 率 地 區 調查人數 年齡(歲) 發病率(/105）英國Boumemouth 1388 55 80.0歐美國家 5059 5.3 6069 15.0 7079 49.0 80 89.0丹麥Odense 2617048 60%或15% 有核紅大小不均, 有偽足, 核巨幼樣變、多核、花瓣 樣、碎裂，胞漿多嗜性, 可見點彩、H-J小體、空泡， 成熟紅細胞大小不均，大/卵園形粒 系 原

2、始細胞增多，可見原始細胞簇 核漿發育不平衡、幼核老漿、巨幼樣變、雙核、分 葉少，胞漿染色不勻，顆粒少，可見Auer體巨核系 淋巴樣微巨核、單園核、多園核、大單園核、多 分葉核、少顆粒巨核、巨大血小板 FAB（1982）分型 分型 BM原始 PB原始 BM環狀鐵 PB單核 Auer 細胞(%) 細胞(%) 粒幼細胞(%) 細胞(109/L) 體 RA 5 1 15 不定 - RARS 5 15 不定 - RAEB 520 1-5 不定 5 不定 1 - 376例MDS FAB分型分型 例數 %RA 167 44.4RARS 17 4.5RAEB 149 39.6RAEBT 43 11.5合計 3

3、76 100.0不包括CMML MIC分類(1987)肯定了以細胞形態學為基礎的FAB分型增加細胞化學、免疫細胞化學技術，以鑒別原始粒、紅、巨核及淋巴細胞提出pMDS的骨髓組織學特征重點闡述MDS的細胞遺傳學異常, 強調在臨床轉歸、形態學和核型異常方面tMDS比pMDS更為嚴重 WHO（2000）分類難治性貧血 伴有環狀鐵粒幼細胞（RARS） 不伴有環狀鐵粒幼細胞（RA）難治性血細胞減少伴有多系增生異常（RCMD）難治性貧血伴有原始細胞過多（RAEB）5q-綜合征骨髓增生異常綜合征，不能分類（MDS-U） WHO分類與FAB分型的差異確定RA及RARS血細胞發育異常多限于紅系，按骨髓原始細胞%

4、,RAEB又分2個亞型:型5%10%, 型10%20%劃出WBC13109/L 的CMML及RAEBT分別歸屬MDS/MPD及白血病增加RCMD、5q-綜合征及MDS-U三種類型 RCMDPB 二三系血細胞減少 原始細胞1%，單核細胞1109/LBM 二三系髓系細胞各有10%細胞 發育異常，原始細胞5%無Auer體染色體異常和預后較RA/RARS差 5q- 綜 合 征臨床 老年女性, 病情平穩, 脾大較多見, 存活期 長, 轉白率低PB 大細胞性貧血, 白細胞中度減少，血小板正常 或偏高BM 常見低分葉巨核細胞, 微巨核明顯增多染色體 單純5q-（5q31-33） MDS-UPB 中性粒細胞或

5、血小板減少，無或偶 有原始細胞BM 發育異常僅限于粒系或巨核系一系 原始細胞5%無Auer體 增生低下性MDS統計MDS 1589例, 其中低增生MDS 245例, 占15.4%（8.2%38%）PB 大細胞性貧血, 至少二系細胞發育異常BM 增生減低, 至少二系細胞發育異常, 淋巴細胞50%骨髓活檢 造血細胞容積減少, 60歲以下30%, 60歲以 上20%N-ALP 陽性率60%，積分100 MDS/MPS綜合征俄羅斯報道MDS 616例，其中MDS/MPS 29例（4%） 貧血伴WBC增多，有幼稚粒或/和PT增多，常有脾大可伴有鐵粒幼細胞增多及MP染色體、造血祖細胞培養類似MDS除外CM

6、L及CMML tMDS病因 接受放療、化療、IST, 接觸致癌物質, 如 放射線、烷化劑、苯制劑等臨床 形態學異常累及多系, 程度嚴重, 臨床進展 快, 存活時間短染色體 核型異常發生率高, 且多為復雜異常 MDS實驗室檢查形態學 PB： 三系減少數、原始細胞、發育異常、Auer體 BM：同上，N-ALP、有核紅PAS、環狀鐵粒幼細胞、 微巨核酶標 BM活檢：三系發育異常、AL1P、纖維化溶血試驗 Coombs、Ham、COF、mCLST、CD55、CD59 血清FA、B12祖細胞培養 BFU-E、CFU-E、cFU-GM/CFU-GM、CFU-Meg髓系相關抗原 CD13、CD33、CD34

7、、CD15染色體 核型、SCD基因表達 ras、fms、p53、WTI、bcl-2、c-myc、fas、axl 表 達，erb-A、erb-B重排, 降鈣素甲基化 成人及兒童MDS外周血細胞減少數比較 細胞減少 成人 兒童 一系 （%） 14.6 10.6 二系*（%） 25.4 47.9 三系*（%） 60.0 41.5 *成人與兒童比較 P0.05 骨髓CD41+淋巴樣微巨核 病種 例數 淋巴樣微巨核 例數 % 個/片NS 7 0 0 0HA 5 0 0 0ITP 24 4 16.6 0.46MDS 60 56 93.3 34.5 醫科院血研所( 2000 ) MDS骨髓造血干/ 祖細胞異

8、常分組 例數 CFU-GM(/2105) BFU-E(/2105) IL-3+EPO SCF+IL-3+EPO IL-3+EPO SCF+IL-3+EPO NS 9 10.44.3 36.57.1 42.324.1 99.735.6MDS 17 9.88.1 11.67.5 43.420.6 61.527.7 河南省人民醫院(1999) 骨髓增殖細胞核抗原(PCNA)+表達率病種 例數 PCNA+表達率(%) 積分值 NS 10 12.32.3 9817CAA 14 5.23.1 3814AML 10 34.56.7 46846MDS 36 22.62.7 25438 RA 21 16.51.

9、3 17615 RAEB 9 21.53.2 27818 RAEBT 6 27.53.9 36432醫科院血研所(2000) BMMNC C-kit受體(CD117)表達分型 例數 表達率(%) NS 10 3.041.49RA 6 5.122.13RAEB 11 7.381.66RAEBT 5 16.855.89sAML 7 32.4318.16 醫科院血研所(1999) BMMNC中髓系抗原表達陽性率(%)分型 例數 CD3 CD33 CD34 CD15 NS 6 11.72.1 16.83.3 7.09 45.55.6RA RARS 12 18.62.1 18.23. 3 2.81 36

10、.44.1RAEB 12 24.52.9 21.32.6 8.52 30.33.7RAEBT 8 25.52.7 23.64.7 11.13 30.93.2 MDS常見染色體異常 分型與染色體異常染色體 異常頻率(%) 分型 異常頻率(%) 畸變數(個) 5 20.8 RA RARS 60 3.2 8 16.9 tMDS 98 5.3 20 6.4 WT1 基 因 表 達 組 WT1(+) 組 WT1(+) 分型 例數 例數 % 例數 例數 %NS 10 0 0 10 0 0RA/RARS 20 4 20.0 7 0 0RAEB/RAEBT 17 8 47.1 17 12 70.6sAML 4

11、 3 75.0 6 4 66.7AML 15 12 80.0醫科院血研所( 1998 ) Evil 基 因 表 達 Evil ( + )分組 例數 例數 %NS 8 0 0MDS 30 15 50.0 RA 8 1 12.5 RAEB 13 8 61.5 RAEBT 9 6 66.7sAML 11 6 54.5AML 34 5 14.7 MDS Evil 基 因 表 達 RA RAEB/RAEBT 總計 例數 例數 % 例數 % 例數 %Dreyfus 21 1/9 11.1 7/12 58.3 8 38.1(1995）Ohyashiki 31 2/20 10.0 8/11 72.2 10 3

12、2.3(1995)醫科院血研所 30 1/8 12.5 14/22 63.6 15 48.5(1998)河南醫大一院(1999)MDS血清降鈣素(hCT)、降鈣素基因相關肽(CGRP)測定分組 例數 hCT(ng/L) CGRP(Pg/L)NS 20 76.2313.58 42.0815.32RA RARS 27 106.7723.81 67.0130.88RAEB RAEBT 18 136.4933.74 89.3429.75AML 40 137.2033.74 92.6132.95MDS與NS比較P0.01,RA組與RAEB組比較P0.05 醫科院血研所(1999) 分析RA86例,中位年

13、齡48(1877)歲 中位隨訪時間74(60209)個月 RA 的 轉 化 轉化類型 例數 % AL 24 27.9 RAEBT 3 3.5 RAEB 7 8.1 未轉化 52 60.5 轉化34例(39.5%)MIC協作組(1988) MDS亞型與轉白率分型 1年轉白率(%) 總轉白率(%)RA RARS 11 812RAEB RAEBT 2746 4460 約21%的MDS最終轉化為AL 廣州醫學院一附院(1999) 分析成人MDS 579例,轉白90例(15.5%) 兒童440例,轉白84例(19.1%) 成人及兒童MDS轉白類型比較白血病類型 成人(%) 兒童(%) 粒 48.3 50

14、.0 單* 32.1 8.1 紅白 10.9 9.5 粒單 7.6 8.0 淋* 1.1 23.0 混合 0 1.4* 成人與兒童比較 P0.05Sole(2000) 骨髓原始細胞與轉白率原始細胞(%) 1年轉白率(%) 20 35 P1% 23 9 39.1(-) 39 0 0 Juvonen(1999) cFU-GM/CFU-GM與轉白率 分 組 轉白率(%)正常 33異常: cFU-GM CFU-GM 56 比值常5 異常組2、3、5年轉白率分別為65%、83%、93% More(1993)408例pMDS分析骨髓原始細胞、染色體核型與轉白率 分組 2年轉白率(%) 低危(0) 8 中危

15、(1/2) 40 高危(1+2) 68分組依據:1.BM原始細胞10%,2.復雜染色體核型 醫科院血研所(1989)35例RA分析 SCD 與 轉 白 率 轉為RAEB、RAEBT/AMLSCD 例數 例數 % 時間(月) (-) 17 13 76.5 17.5(1141) (+) 18 1 5.6 4.5SCD(-) M2細胞20%, (+)25% Davis(1998) Bc1-2基因與轉白分組 bcl-2蛋白陽性率(%)RA/RARS 9.92.6RAEB/RAEBT 26.43.6sAML 57.417.9 Greenberg(1977)分析816例pMDS 國 際 預 后 積 分 系

16、 統 (IPSS)預后因素 積 分 值 0 0.5 1 1.5 2BM原始細胞(%) 5 510 - 1120 2130染色體核型* 好 中 差PB細胞減少數 0/1 2/3 * 好（低危） 正常核型、-y、5q-、20q-中（中危） +8及其他差（高危） -7/7q-、復雜核型或核型演變 Hb100g/L、ANC1.5109/L、PT4,占54.6%染色體核型異常,占66.7%SCD(-)占61.9% 國際MDS工作組（IWG)療效標準療效 Hb(g/L) PT (109/L) ANC(109/L) BMCR 110 100 1.5 無/有病態造血 顯效 增加 20 增加 30 0.5 微效

17、 增加1020 增加1030 增加 100%，但0.5無效 各項指標低于微效，有效者各項穩定2個月 MDS的階梯治療 病情 治療方法 低危 Adr ATRA 低危中危-1 CsA 反應停 HGF 中危-1中危-2 反應停 IFN 5-Aza 小劑量化療 中危-2高危 反應停 強化療 HSCT 低 危 MDS 的 治 療治療方法 藥 物中醫藥雄激素 康力龍、達那唑、安雄、羥甲雄酮細胞因子 EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-3、TPO免疫抑制 ATG、CsA、Pred、MP誘導分化 ATRA、VitD3、As2O3、IFN-、Amifostine小劑量化療 Ara-C、Har、AcR、IDA

18、、VP16、HU、馬法蘭聯合治療 以上兩種藥以上的聯合 EPO治療低危MDS劑量50300u/kgd, 皮下, qod, 療程312個月EPO的有效率為20%25%意大利隨機雙盲試驗證明EPO對低危MDS的有效率為36.8%（14/38例）EPO適用于血清EPO200u/L, 無明顯輸血要求 的患者ATRA與EPO有協同作用 EPO治療MDS療效預測變量 值 積分 值 積分輸血量 2u/月 1血清EPO 500u/L 1 積分0、1、2，有效率分別為74%、23%、7% G-CSF/GM-CSF適用于中性粒細胞減少, 伴有感染的低危MDS劑量60200g/m2d, 療程28周中性粒細胞增加者5

19、0%70%G-CSF+EPO的有效率為40%國際健康委員會（NIH 1998） ATG治療低增生MDS依賴輸血的RA、RAEB25例劑量40mg/kgd4 療效 例數 % CR 3 12 有效 8 32 不需輸血 11 44 38月生存率為84% Jonasova（1998） CsA治療MDS-RA骨髓增生減低9例，增生正常和增高7例劑量56mg/kgd，療程3個月結果 CR4例( 25% ) , 有效13例( 81%) WBC增加5例( 31%), PT增加7例( 44% ) 不需輸血10/11例（91%） Amifostine（Ethyol）治療MDS Amifostine是一種含巰基的磷

20、酸化的有機物, 對MDS的前體細胞有營養作用, 并促進造血 曾報告18例, 15例( 83.3%) 有效 劑量 200mg/m2 iv tiw 結果 WBC增加78%, PT增加43%, 輸血明顯 減少33% 低危MDS聯合方案舉例 方案組成 劑量 療程(月) 有效率(%)費城 ATRA 100mg/m2d 6 8/23(34.8) VitE 800mg/d EPO 150300u/kg tiw法蘭克福 ATRA 25mg/m2d 12 6/17(35.3) IFN- 150萬u Biw G-CSF 100480g/d北京協和 ATRA 10mg/d 6 6/16(37.5) 康力龍 28mg

21、/d 碳酸鋰 0.250.75g/d 高危組MDS的治療治療方法 CR率(%)誘導分化劑 5-Aza 18拓樸異構酶抑制劑 Topotecan 28強烈化療(IC) DA、MA、IA、IEA、HDAra-C 4050HSCT allo-BMT、auto-BMT、MUDallo-BMT CALGB（1998）5-Aza 通過抑制DNA甲基化而誘導白血病細胞分化, 治療 病例以高危MDS為主, 劑量75mg/m2d, 皮下, 每月7天4 5-氮雜胞嘧啶核苷 (5-Aza)治療MDS 例數 有效率(%) 2年生存率(%) 轉白/死亡 中位時間(月)5-Aza 88 63 41 22BSC 82 7

22、25 12P值 0.0001 =0.09 =0.0034BSC包括輸血、抗生素、細胞因子、小劑量化療 MD Anderson癌癥中心（1998） Topotecan治療高危MDSTopotecan是一種拓樸異構酶I抑制劑, 有抗腫瘤活性方案 T1 2mg/m2d5 iv T2 1.25mg/m2 d+Ara-C 1.0g/m2 d5 iv方案 例數 CR 例數 %T1 47 13 28T2 35 22 63副作用:粘膜炎64%,感染47%,相關死亡19% 反應停 作用：抑制新生血管及免疫調節 用法：300800mg分兩次或睡前一次服 有效率：30%40% 副作用：便泌、嗜睡、肌肉震顫、酸痛 I

23、C 的 適 應 證年齡6065歲,一般情況良好高危及中危-2患者IC后采集PB祖細胞證實為多克隆造血 新西蘭 DA并用G-CSF治療高危MDS65例方案 DNR 30mg/m2d3 Ara-C 200mg/m2d7 G-CSF 5g/kgd方案 ANC減少(天) 有效率(%) 2年生存率(%)DA+G-CSF 23 73 29DA 30 52 16 Bernasconi(1998) G-CSF對IC的輔助作用 高危MDS/sAML的療效方案 例數 ANC減少(天) 有效率(%)IC+G-CSF 53 8 74IC 52 16 52IC IDA 12mg/m2d 第1天 VP16 60mg/m2

24、d q12h5天 Ara-C 120mg/m2d q12h5天Wattel(1998) 耐藥逆轉IC后低CR率可能與多藥耐藥基因P170糖蛋白(PGP)過度表達有關.檢測MDS/sAML91例,PGP(+)42例(46.2%)分組 例數 CR 生存期(月) 例數 %Q+ 25 13 52.0 13Q- 17 3 17.6 8P值 =0.02 =0.01 IC NVT 12mg/m2d25 Ara-C 1g/m2d q12h5 Allo-BMT常用預處理方案Cy(60mg/kgd2)+TBI(1014Gy)Cy+BUS(1mg/kg q6h16)Cy+BUS+馬法蘭(140mg/m2)Cy+BU

25、S+HDAra-C(2g/m2 q12h4) Allo-BMT治療MDS的DFS及復發率 分型 例數 DFS(%) 復發率(%)RA RARS 254 4973 013RAEB 143 3140 45RAEBT 128 1925 2561 EBMT BMT治療MDS/sAML的療效比較 例數 2年生存率(%) DFS(%) 復發率(%) TRM(%)allo-BMT* 251 40 18 1337auto-BMT* 79 39 34 64MUD allo-BMT 118 28 28 35 58 * Seattle EBMT allo-BMT治療MDS/sAML的影響因素有利因素 低危MDS, 年齡50歲, BM原 始細胞10%， 不良/復雜核型異常, tMDS, 伴MF, 替代供體(MM/MUD) 骨髓CD41+淋巴樣微巨核 病種 例數