1、綱 要2型糖尿病早期干預(yù)的必要性權(quán)威指南建議早期使用GLP-1GLP-1早期應(yīng)用，多重獲益中國糖尿病面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)Xu Y, Wang L, He J, et al. JAMA, 2013, 310(9):948-592013年9月發(fā)表的中國最新流調(diào)數(shù)據(jù)顯示：中國糖尿病患病率增至11.6%，且面臨嚴(yán)峻的診療現(xiàn)狀：約有8千萬患者未診斷，在已診斷的患者中約15%未接受任何治療，且接受治療患者僅有39.7%血糖達標(biāo)（A1c7.0%）39.7%達標(biāo)率，1167萬人血糖達標(biāo)糖尿病診斷時細胞功能僅余50%David M. Kendall,et al. European Journal of Internal

2、 Medicine 20 (2009) S329S339糖尿病進程（年）350 300 250 200 150 100 50 250 200 150 100 50 0 -10-15-5051015252030血漿葡萄糖(mg/dL)相關(guān)功能(%)胰島素抵抗胰島素水平腸促胰素作用細胞功能餐后血糖空腹血糖Pre Diabetes (IFG、IGT)Diabetes diagnosis正常糖代謝受 損糖尿病血糖失控、多種并發(fā)癥約有40%T2DM診斷時就伴有并發(fā)癥UKPDS 33.Lancet 1998;352:837-853腦血管疾病周圍神經(jīng)病變糖尿病腎病皮膚病變視網(wǎng)膜病變、青光眼、白內(nèi)障冠心病微血

3、管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥心血管疾病致死是糖尿病最主要的結(jié)局對T1DM人群、T2DM人群及非糖尿病人群隨訪18年，其總死亡率以及心血管疾病死亡率對比提示：心血管疾病死亡率占總總死亡率約70%隨訪時間（年）隨訪時間（年）Juutilainen A, Lehto S, et al. Diabetes Care. 2008;31(4):714-719.調(diào)整年齡、居住地區(qū)、吸煙、飲酒、體重指數(shù)、收縮壓、BMI和高密度脂蛋白膽固醇,肌酐清除率和尿蛋白后總死亡率和心血管疾病死亡率糖尿病合并CVD帶來沉重經(jīng)濟負(fù)擔(dān)Nichols GA.Brown JB.Diabetes Care 2002;25:482-48631

4、.9%48.1%20.0%2,5624,40231.2%40.3%28.6%6,39651.0%31.8%17.2%10,17250.9%28.0%21.1%住院患者門診患者藥房配藥CVD合并糖尿病N=5050CVD無糖尿病N=2894無CVD糖尿病N=11130無CVD無糖尿病N=132861999年開支（1000 US）1086420小結(jié)：對糖尿病進行早期的全面干預(yù)十分必要 約8千萬患者未診斷 已診斷患者約15%未接受任何治療 僅有約4成患者血糖達標(biāo) 細胞功能僅余50% 約40%患者伴有并發(fā)癥糖尿病的生活方式干預(yù) 積極生活方式干預(yù)(所有糖尿病治療指南一致推薦為基礎(chǔ)治療手段) 飲食干預(yù) 合理

5、控制總熱量攝入； 平衡膳食，各種營養(yǎng)物質(zhì)攝入均衡； 稱重飲食，定時定量進餐； 少量多餐，每日36餐。 戒煙限酒 運動干預(yù) 根據(jù)年齡、身體情況、愛好和環(huán)境條件等選擇中低強度的有氧運動 每周至少150分鐘，分5天進行，每次運動30分鐘左右 運動時保持脈率(次/分鐘)=170-年齡.2010 CDS 中國糖尿病防治指南2013AACE藥物推薦：早期使用GLP-1RA按推薦順序：GLP-1僅位于二甲雙胍之后。其中二甲雙胍、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑、-糖苷酶抑制劑為綠色標(biāo)識。 SGLT-2、TZD、SU/GLN為黃色。GLP-1受體激動劑也可作為雙藥及三藥聯(lián)合的選擇，且為綠色標(biāo)識。 Gar

6、ber AJ， et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. GLP-1具多重生理作用神經(jīng)保護作用食欲血管舒張心臟保護作用左室功能心臟保護作用骨形成骨吸收胰高糖素產(chǎn)生 胰島素合成 細胞凋亡細胞增殖胃排空白蛋白排泄糖異生葡萄糖攝取胰島素敏感性Front Endocrinol (Lausanne). 2013 Jun 18;4:73. doi: 10.3389/fendo.2013.00073. eCollection 2013.早期使用艾塞那肽，多重獲益 及時糾正早期高血糖 改善細胞糖毒性艾塞那肽強效降糖，及時糾正早期高血糖HbA1c（%）餐后血

7、糖（mmol/L）*p0.05 vs基線（配對檢驗）；p0.05 組間變化vs安慰劑Amalia Gastaldelli,et al.Clinical Endocrinology2014; 80:545553一項24周、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，79名新診斷2型糖尿病患者分別接受安慰劑（n=24）、艾塞那肽5g （n=26） 、艾塞那肽10g （n=29）單藥治療，研究期間維持之前的飲食和運動方案。所有受試者在基線和24周治療后接受OGTT（口服糖耐量）試驗，測定血糖水平，胰島素和C肽濃度，計算胰島素分泌率(ISR)，外周胰島素敏感性(OGIS)和肝胰島素抵抗指數(shù)(Hep-IR)。新診斷T2

8、DM患者艾塞那肽治療6個月顯著降低HbA1c和餐后血糖艾塞那肽強效降糖對糾正早期餐后高血糖更有優(yōu)勢GAO Yan,et al.Chinese Medical Journal 2012;125(15):2677-2681P=0.006OGTT2小時血糖相對基線變化（mmol/L）HbA1c相對基線變化（%）一項26周、隨機、二甲雙胍對照、平行對照研究，納入59例新診斷肥胖2型糖尿病患者，隨機接受艾塞那肽或二甲雙胍治療。EXE：艾塞那肽MET：二甲雙胍新診斷T2DM患者使用艾塞那肽治療26周，顯著降低HbA1c和餐后血糖水平，療效優(yōu)于二甲雙胍P=0.045早期強化治療可能逆轉(zhuǎn)細胞功能迄今關(guān)于高血糖

9、毒性的基礎(chǔ)研究結(jié)果已證明，高血糖既是胰島細胞功能受損和胰島素抵抗的后果，也是它的誘因長期暴露于嚴(yán)重高血糖環(huán)境中，會影響胰島素基因的轉(zhuǎn)錄或表達，導(dǎo)致不可逆的細胞功能損害和細胞凋亡較短期高血糖僅影響細胞胰島素的胞吐功能或胰島素儲存，所導(dǎo)致的細胞對葡萄糖的感知能力受損是暫時的、生理性的和可逆的在T2DM患者進行早期強化治療使血糖正常，可防止發(fā)生被稱為“葡萄糖毒性”的不可逆細胞功能改變，逆轉(zhuǎn)葡萄糖低感知現(xiàn)象李光偉,寧光,周智廣.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2006;22(4):309-312Gastaldelli, A et al. Clinical Endocrinology 2014; 80; April

10、 545-553胰島素分泌率安慰劑艾塞那肽5mcg艾塞那肽10mcg血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)新診斷T2DM患者艾塞那肽治療6個月顯著改善胰島分泌功能及葡萄糖敏感性胰島素分泌率胰島素分泌率新診斷T2DM患者使用艾塞那肽改善胰島素敏感性和分泌功能優(yōu)于二甲雙胍P=0.042胰島素敏感性指數(shù)變化（HOMA-S,%）胰島素生成指數(shù)變化（IGI30,IU/mol）EXE：艾塞那肽；MET：二甲雙胍。胰島素生成指數(shù)計算IGI30=（insulin30-insulin0）/（PPG30-FPG）,反映急性胰島素分泌GAO Yan,et al.Chinese Medical

11、Journal 2012;125(15):2677-2681P=0.012一項26周、隨機、二甲雙胍對照、平行對照研究，納入59例新診斷肥胖2型糖尿病患者，隨機接受艾塞那肽或二甲雙胍治療。早期使用艾塞那肽，多重獲益 及時糾正早期高血糖 改善細胞糖毒性 對體重和腰圍有獲益 減少夜間低血糖 體重管理和低血糖風(fēng)險控制利于減少CV風(fēng)險2013AACE指南:體重控制要貫穿糖尿病管理始終 AACE Consensus Statement.ENDOCRINE PRACTICE Vol 19 (Suppl 2) May/June 2013 1.糖尿病前期干預(yù)治療糖尿病診斷后降糖治療糖尿病患者的血壓血脂治療減重

12、2013AACE治療首要原則低血糖風(fēng)險最小化與體重增加最小化1. AACE Consensus Statement.ENDOCRINE PRACTICE Vol 19 (Suppl 2) May/June 2013 1.低血糖風(fēng)險最小化與體重增加最小化PRINCIPLES OF THE AACE ALGORITHM FOR THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS Minimizing risk of hypoglycemia is a priority. It is a matter of safety, adherence, and cost. M

13、inimizing risk of weight gain is also a priority. It too is a matter of safety, adherence, and cost 體重增加顯著升高T2DM患者心血管并發(fā)癥和死亡風(fēng)險2型糖尿病患者BMI每升高5kg/m2對應(yīng)的疾病風(fēng)險對無冠心病或卒中病史的13087例2型糖尿病患者（3074歲）隨訪5.6年，分析冠心病、卒中、心血管疾病及全因死亡，最終在64864患者年總共發(fā)生1,922例心血管疾病事件。102030風(fēng)險上升（%）冠心病卒中心血管疾病全因死亡15%11%13%27%P0.001P=0.0090P0.001P0.

14、001K.Eeg-Olofsson.J et al. Diabetologia 2009;52:65-73.新診斷T2DM患者使用艾塞那肽對體重和腰圍有顯著獲益P0.01P0.01腰圍相對基線變化（cm）體重相對基線變化（kg）EXE：艾塞那肽MET：二甲雙胍一項26周、隨機、二甲雙胍對照、平行對照研究，納入59例新診斷肥胖2型糖尿病患者，隨機接受艾塞那肽或二甲雙胍治療。GAO Yan,et al.Chinese Medical Journal 2012;125(15):2677-2681嚴(yán)重低血糖顯著升高T2DM患者心血管疾病風(fēng)險BMJ. 2013 Jul 29;347:f4533. doi

15、: 10.1136/bmj.f4533.這是一項meta分析。研究者檢索Medline, Embase, the Cochrane Library和Web of Science databases數(shù)據(jù)庫至2013年2月的文獻，評估2型糖尿病患者嚴(yán)重低血糖和心血管事件間的聯(lián)系。共有合格的6項研究包含共 903510例病例納入meta分析。結(jié)果顯示嚴(yán)重低血糖與心血管疾病風(fēng)險高度相關(guān)(RR2.05, 95%CI:1.74- 2.42;P0.001)GLP-1為葡萄糖依賴性降糖有效減少低血糖的發(fā)生當(dāng)血糖達到正常，則胰島素不再被釋放，胰高糖素不再被抑制葡萄糖(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)時間

16、 (分鐘)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰劑GLP-1 輸注胰島素(pmol/L)*Infusion*p0.05 GLP-1 vs. 安慰劑Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.*10名經(jīng)飲食控制或磺脲類治療（部分患者還使用二甲雙胍或阿卡波糖）血糖控制不佳的2型糖尿病患者（HbA1c為11.62.7%）， 在空腹?fàn)顟B(tài)下皮下注射1.2 pmol x kg-1 x min-1 GLP-1或安慰劑。 N=10; Mean SEM; *p0.0530215531632*NS

17、*NS胰島素艾塞那肽 10 ug BID0255075100所有不聯(lián)合 SU聯(lián)合 SU505456N = 702 N = 721n = 54n = 56n = 648 n = 665低血糖 (%)夜間低血糖 (%)025507510029所有不聯(lián)合 SU2216聯(lián)合 SUN = 702 N = 721 n = 54n = 56n = 648 n = 665*P0.05數(shù)據(jù)由4個臨床實驗合并；低血糖指有癥狀的低血糖，包括：震顫、流汗、心悸、意識不清NS =無明顯差異艾塞那肽治療夜間低血糖事件明顯減少Blevins T, et al. Postgrad Med 2010;122:118-128回顧

18、性研究顯示：與胰島素治療相比艾塞那肽組心血管事件風(fēng)險更低心衰、心梗、卒中發(fā)生率與胰島素比較，艾塞那肽BID治療的心衰、心梗、卒中風(fēng)險（校正其他各風(fēng)險因子后）事件所有無心血管疾病史風(fēng)險比（95% CI）P值風(fēng)險比（95% CI）P值心衰0.51(0.39,0.66)0.010.47(0.34,0.65)0.01心梗0.62(0.36,1.09)0.100.28(0.10,0.76)0.01卒中0.51(0.34,0.76)0.010.38(0.23,0.64)0.01校正后的風(fēng)險比：艾塞那肽BID vs 胰島素ADA 2013,1420-P早期使用艾塞那肽，多重獲益 及時糾正早期高血糖 改善細胞糖毒性 對體重和腰圍有獲益 減少夜間低血糖 體重管理和低血糖風(fēng)險控制利于減少CV風(fēng)險 改善微量白蛋白尿微循環(huán)受損是糖尿病代謝、血管病變的重要因素微循環(huán)受損可視為糖尿病代謝和血管病變諸多階段中的一個重要因素Wiernsperger, N.F. and E. Bouskela, Diabetes Metab, 2003. 29(4 Pt 2): p. 6S77-87.微循環(huán)代謝調(diào)控糖尿病大血管病變糖尿病微血管病變GLP-1改善微循環(huán)的部分發(fā)現(xiàn)1.Wu, L, Gao X et al. Clin Sci (Lond), 2012. 122(8): p