1、第八章第八章 主要組織相容性復合體主要組織相容性復合體Medical Immunology 6th醫學史上首例成功器官移植手術（醫學史上首例成功器官移植手術（1954年）年）George D. Snell 1930s George D. Snell 1930s 發現腫瘤細胞在同系小鼠體發現腫瘤細胞在同系小鼠體內可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內不能生存。內可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內不能生存。非腫瘤細胞也具有相同的特點。非腫瘤細胞也具有相同的特點。同一種近交系小鼠之間的皮膚移植不出現排斥反應同一種近交系小鼠之間的皮膚移植不出現排斥反應不同近交系小鼠之間的皮膚移植出現排斥反應不同近交系

2、小鼠之間的皮膚移植出現排斥反應ACCEPTEDREJECTED近交系小鼠皮膚移植試驗近交系小鼠皮膚移植試驗根據實驗現象提出的問題：根據實驗現象提出的問題：1 1、這種排斥反應的本質是什么？、這種排斥反應的本質是什么？ 免疫應答免疫應答2 2、這種排斥反應的發生是否與遺傳背景有關？、這種排斥反應的發生是否與遺傳背景有關？ 是是3 3、導致排斥反應發生的物質是什么？、導致排斥反應發生的物質是什么？ George D. Snell發現多基因決定移植排斥發現多基因決定移植排斥反應，其中反應，其中H-2基因基因起主要作用，被稱為主起主要作用，被稱為主要組織相容性復合體（要組織相容性復合體（MHC），該基

3、因編），該基因編碼小鼠紅細胞血型抗原碼小鼠紅細胞血型抗原II，稱為稱為H-2分子分子(histocompatibility-2）。）。法國科學家Jean Dausset于1958年發現，腎移植病人與多次輸血病人體內存在與供者白細胞發生反應的抗體。 發現了第一個人類白細胞抗原（human leukocyte antigen)，也就是人類MHC編碼的蛋白，現在的HLA-A2Nobel Prize （1980） 讓多塞 巴茹.貝納塞拉夫 喬治斯內爾（Jean Dausset） (Baruj Benacerraf ) （George D. Snell)1916年生于法國，巴黎 1920年生于委內瑞拉加

4、拉加斯 1903年生于馬薩諸塞州布拉德福德大學畢業，法蘭西學院教授 委內瑞拉-美國醫學家 美國著名遺傳學家，免疫遺傳學奠基人主要貢獻：人的HLA 主要貢獻：發現Ir基因 主要貢獻：H-2的基因定位，MHC概概 念念p組織相容性 （histocompatibility）p組織相容性抗原 （histocompatibility antigen）p主要組織相容性復合體 （major histocompatibility complex，MHC ）p人類白細胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）組織相容性組織相容性 不同個體間進行組織或器官移植時，受者與不同個體間進行組織或

5、器官移植時，受者與供者雙方相互接受的程度。供者雙方相互接受的程度。組織相容性抗原組織相容性抗原 指供受者組織細胞表面的特異性抗原，是決定組指供受者組織細胞表面的特異性抗原，是決定組織相容性的物質基礎，也稱織相容性的物質基礎，也稱移植抗原移植抗原（transplantation antigentransplantation antigen）。）。 主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原: : 引起強而迅速排斥反應，在移植排斥反應中起引起強而迅速排斥反應，在移植排斥反應中起決定性作用的抗原。決定性作用的抗原。主要組織相容性復合體主要組織相容性復合體（MHC）p指某一染色體上的一群緊密連鎖的基因群，其

6、所編指某一染色體上的一群緊密連鎖的基因群，其所編碼的抗原決定了機體的組織相容性，并與免疫應答碼的抗原決定了機體的組織相容性，并與免疫應答和免疫調節有關。和免疫調節有關。p MHC編碼主要組織相容性抗原的基因組編碼主要組織相容性抗原的基因組 MHC分子分子MHC編碼的蛋白分子編碼的蛋白分子種種MHC名稱名稱小鼠小鼠H2(histocompatibility system2)大鼠大鼠RA1(rat antigen-1)人類人類HLA(human leukocyte antigens)兔兔RLA(rabbit leukocyte antigens)豚鼠豚鼠GPLA(guinea pig leukoc

7、yte antigens)家豬家豬SLA(sus domesticus leukocyte antigens)猴猴RhLA(rhesus leukocyte antigens)不同動物中的不同動物中的MHC名稱名稱人類白細胞抗原（人類白細胞抗原（HLA）l由于人類主要組織相容性抗原首先在白細胞表面發由于人類主要組織相容性抗原首先在白細胞表面發現，且含量最高，而且白細胞迄今是進行研究的最現，且含量最高，而且白細胞迄今是進行研究的最好材料，故稱好材料，故稱人類白細胞抗原人類白細胞抗原。l人的人的MHCMHC稱為：稱為： HLAHLA基因基因/HLA/HLA基因復合體基因復合體編碼的產物稱為：編碼的

8、產物稱為： HLAHLA分子分子/HLA/HLA抗原抗原第一節第一節 人類人類MHC結構及其遺傳特性結構及其遺傳特性lHLA基因復合體位于人第基因復合體位于人第6號染色體號染色體短臂短臂上，全上，全長長3600kb，共有，共有224個基因座位，其中個基因座位，其中128個為個為功能性基因，功能性基因，96個假基因個假基因l多基因性多基因性：是指：是指個體個體MHC由多個緊密相鄰的基因由多個緊密相鄰的基因座位組成，編碼產物具有相同或相似的功能。座位組成，編碼產物具有相同或相似的功能。HLA復合復合體體I類基因區類基因區（遠著絲點）（遠著絲點） 經典經典I類基因（類基因（Ia基因）基因）：HLA-

9、A、B、C 非經典非經典I類基因（類基因（Ib基因）基因）：HLA-E、F、GII類基因區類基因區（近著絲點）（近著絲點）經典經典II類基因類基因：HLA- DP、DQ、DR 非經典非經典II類基因類基因：HLA- DM、DN、 DO 編碼編碼PSMB（蛋白酶體（蛋白酶體亞單位亞單位）基因）基因編碼編碼TAP（抗原肽轉運體）分子基因（抗原肽轉運體）分子基因III類基因區類基因區（I、II之間）之間）編碼補體編碼補體C2、C4、B因子等血清成分因子等血清成分炎癥相關基因（炎癥相關基因（TNF、HSP70）免疫功能相關基因免疫功能相關基因近年來傾向于以兩種類型加以概括近年來傾向于以兩種類型加以概括

10、: :經典的經典的類和類和類基因類基因免疫功能相關基因免疫功能相關基因一、經典的一、經典的HLA類及類及類基因類基因p經典的經典的HLA類基因：類基因：B、C、A三個座位三個座位p經典的經典的HLA類基因：類基因：DP、DQ和和DR三個亞區，每一亞三個亞區，每一亞區又包括區又包括A和和B兩種功能基因座位兩種功能基因座位 HLA-I類分子： 鏈 - I類基因編碼 2-微球蛋白-第15對染色體基因編碼，穩定結構 1、2 組成抗原結合槽 3結合CD8分子 HLA-II類分子： 鏈、鏈組成-II類基因編碼 1、1 組成抗原結合槽 2 結合CD4分子類和類和類基因的表達產物類基因的表達產物HLA分子分子

11、二、免疫功能相關基因二、免疫功能相關基因 免疫功能相關基因分布于HLA復合體的類和類基因區內以及類基因區，通常不顯示或僅顯示有限的多態性，產物一般不能和抗原肽形成復合物，但參與抗原加工，在固有免疫和免疫調節中發揮作用。 （一）血清補體成分的編碼基因（一）血清補體成分的編碼基因 此類基因屬經典的HLA 類基因，所表達的產物為C4B、C4A、Bf和C2。 （二）抗原加工相關基因（二）抗原加工相關基因全部在全部在HLA類基因區類基因區 蛋白酶體蛋白酶體亞單位（亞單位（PSMB）基因）基因：編碼胞質溶膠中蛋白：編碼胞質溶膠中蛋白酶體的酶體的亞單位，蛋白酶體在抗原提呈細胞中參與內源性亞單位，蛋白酶體在抗

12、原提呈細胞中參與內源性抗原的酶解。抗原的酶解。 抗原加工相關轉運物（抗原加工相關轉運物（TAP）基因）基因：編碼產物：編碼產物TAP是位是位于內質網膜上的一個異二聚體分子，參與對內源性抗原于內質網膜上的一個異二聚體分子，參與對內源性抗原的轉運，使其從胞質溶膠進入內質網腔。的轉運，使其從胞質溶膠進入內質網腔。 HLA-DM基因基因：產物參與：產物參與APC對外源性抗原的加工提呈，對外源性抗原的加工提呈，幫助溶酶體中的抗原片段進入幫助溶酶體中的抗原片段進入MHC II類分子的抗原結合槽類分子的抗原結合槽 HLA-DO基因基因：編碼的：編碼的DO分子是分子是DM功能的負向調節蛋白功能的負向調節蛋白

13、TAP相關蛋白基因相關蛋白基因：產物為：產物為tapasin，即，即TAP相關蛋白，相關蛋白，對對I類分子在內質網中的裝配起關鍵作用，參與內源性抗原類分子在內質網中的裝配起關鍵作用，參與內源性抗原的加工和提呈的加工和提呈（三）非經典（三）非經典I類基因類基因HLA I b（四）炎癥相關基因（四）炎癥相關基因三、人類三、人類MHC的遺傳特點的遺傳特點p多態性多態性（polymorphism）：）：指群體中單個基因座位上指群體中單個基因座位上存在兩個以上不同等位基因的現象存在兩個以上不同等位基因的現象p對某一個個體來說，只能具備其中的任何兩個基因，分對某一個個體來說，只能具備其中的任何兩個基因，分

14、別來自父方和母方。別來自父方和母方。p如：如：HLA-B座位，座位，2798個等位基因個等位基因 B1 B16（一）（一）HLA的多態性的多態性經 典 類 基 因經典類基因免疫功能相關基因其他*合計ABCDRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB1EGMICAMICB基因數21322798167271196584917936158115084402428712HLAHLA復合體是人體多態性最豐富的基因系統復合體是人體多態性最豐富的基因系統呈現多態性的呈現多態性的HLA基因座位及已獲正式命名的等位基因數（基因座位及已獲正式命名的等位基因數（2012年年10月）月）*包括DRB4DRB9

15、,DOA/DOB,DMA/DMB,TAP1/TAP2,以及C2/C4A/C4B/Bfp HLAI類和類等位基因產物的表達具有共顯性特點p 共顯性：同源染色體對應座位上的兩個等位基因皆能得到表達位于一對位于一對同源染色體同源染色體上對應位置的一對基因稱為上對應位置的一對基因稱為等位基因等位基因（alleleallele）A（6#）共顯性共顯性一個個體通常擁有的經典一個個體通常擁有的經典類和類和類類HLAHLA產物有產物有6 6對對1212種種p 多態性多態性 指群體中各座位等位基因的變化指群體中各座位等位基因的變化p 多基因性多基因性 強調同一個體中強調同一個體中MHC基因座位的變化基因座位的變

16、化MHC的多樣性的多樣性Example: If MHC X was the only type of MHC moleculePopulation threatened with extinctionSurvival of individual threatenedPathogen that evades MHC XMHCXXExample: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and YImpact on the individual depends upon genotypePathogen that evadesM

17、HC XMHCXXMHCXYPopulation survivesMHCYYbut has sequences that bind to MHC YB7C9A11DP1DQ3DR5B8C10A12DP2DQ4DR6（二）單體型和連鎖不平衡（二）單體型和連鎖不平衡1.等位基因的非隨機性表達等位基因的非隨機性表達p群體中各等位基因并不以相同的頻率出現，而是以一定的頻率出現。p例如HLA-DRB1的等位基因數是1196，其中等位基因DRB1*0901在群體中的頻率，按隨機分配的原則，應該是0.1%（1/1196），然而在我國北方漢族人群中它們的頻率高達15.6%。2. 連鎖不平衡連鎖不平衡p連鎖不平

18、衡：指分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現在一條染色體上的機率高于隨機出現的頻率。p例如DRB1*0901和DQB1*0701在北方漢族人中的頻率分別是15.6%和21.9%。按隨機分配規律，兩個等位基因同時出現在一條染色體上的機率是兩者頻率的乘積（0.1560.2190.034），然而實際上兩者同時出現的頻率是11.3%，為理論值的3.3倍。p非隨機表達的等位基因和構成連鎖不平衡的等位基因組成，因人種和地理族群的不同而出現差異，屬長期自然選擇的結果p意義：第二節 人類MHC產物HLA分子一、一、HLA分子的分布分子的分布pHLA-類分子：幾乎所有有核細胞表面，但不同的組織細胞其表達

19、水平差異很大，淋巴細胞表達量最高pHLA-類分子：B淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等抗原提呈細胞表面，活化T細胞，胸腺上皮細胞二、二、 HLA分子的結構分子的結構MHC classMHC class I I容納容納8-108-10個氨基酸個氨基酸MHC class II MHC class II 容納容納13-1713-17個氨基酸個氨基酸b2b2-Ma a-chainPeptidea a-chainb b-chainPeptide三、三、HLA與抗原肽的相互作用與抗原肽的相互作用-錨定位錨定位：HLA的抗原肽結合槽與抗原肽互補結合，其的抗原肽結合槽與抗原肽互補結合，其中有兩個或兩個以上與抗原

20、肽結合的關鍵部位稱為錨中有兩個或兩個以上與抗原肽結合的關鍵部位稱為錨定位。定位。-錨定殘基錨定殘基：錨定位上抗原肽與：錨定位上抗原肽與HLA分子結合的氨基酸分子結合的氨基酸殘基組成。殘基組成。對病原體的存活和對病原體的存活和致病具有關鍵作用致病具有關鍵作用對病原體的存活和對病原體的存活和致病具有一定作用致病具有一定作用不能提呈抗原肽不能提呈抗原肽引起的引起的IR可快速清可快速清除病原體除病原體引起的引起的IR可逐漸清可逐漸清除病原體除病原體不能引起不能引起IRMHC分子提呈抗原肽分子提呈抗原肽這實際上是這實際上是MHC以其多態性參與和調控免疫應答的一種重要機制以其多態性參與和調控免疫應答的一種

21、重要機制四、四、 HLA分子的功能分子的功能MHCMHC分子的分子的基本功能是基本功能是將抗原提呈將抗原提呈給給T T淋巴細胞淋巴細胞抗原肽與MHC類/MHC類分子的抗原結合槽結合，形成抗原肽-MHC類/MHC類分子復合物，轉運并表達在APC表面，供CD4或CD8陽性T細胞識別，從而啟動免疫應答。621.MHC限制性 T細胞的TCR識別APC所提呈抗原肽的同時，必須識別與抗原肽結合的MHC分子，此即MHC限制性。Nobel Prize （1996）杜赫提 （Peter C. Doherty） 1940-辛克納吉 （Rolf M. Zinkernagel）1944- MHC生物學功能的研究642

22、.參與參與T細胞在胸腺中的選擇和分化細胞在胸腺中的選擇和分化3MHC是疾病易感性個體差異的主要決定者。這和MHC分子的抗原提呈功能密切相關。4MHC參與構成種群基因結構的異質性。由于不同MHC分子加工提呈的抗原肽往往不同，這一特點賦予不同個體抗病能力的差異。這在群體水平有助于增強物種的適應能力，推動生命的進化。 二、作為調節分子參與固有免疫應答二、作為調節分子參與固有免疫應答1經典的類基因為補體成份編碼，參與炎癥反應、對病原體的殺傷和免疫性疾病的發生。2非經典類基因和MICA基因產物可作為配體分子，以不同的親和力結合激活性和抑制性受體，調節NK細胞和部分殺傷細胞的活性。3炎癥相關基因參與啟動和

23、調控炎癥反應，并在應激反應中發揮作用。HLA抗原類別 分子結構肽結合結構域 表達特點 組織分布 功能 與抗原肽相互作用特點 類（A、B、C） 鏈2m12 共顯性 所有有核細胞表面 識別和提呈內源性抗原肽，與輔助受體CD8結合，對CTL的識別起限制作用 類抗原凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長度有限，為810個氨基酸殘基類 （DR、DQ、DP） 鏈鏈11 共顯性 APC、活化的T細胞 識別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結合，對Th的識別起限制作用 類抗原凹槽兩端開放，接納的抗原肽長度變化較大，為1317個氨基酸殘基HLA I 類和類和類抗原的結構、組織分布和功能特點類抗原的結構、組織分布和功能特

24、點 第三節第三節 HLA與臨床醫學與臨床醫學p器官移植pHLA表達異常所致疾病pHLA和疾病關聯pHLA與親子鑒定和法醫學p 在器官移植中，HLA分子是誘導移植排斥反應發生的主要抗原。供、受者間HLA型別匹配程度是決定移植成敗的關鍵因素。供受體間HLA匹配程度越高，器官移植的成活率越高。p最佳的供受者配對關系順序為同卵雙生同胞兄弟姐妹近親遠親無親緣者。p最重要的位點：HLA-DR、B、A一、一、HLA與器官移植與器官移植二二、HLA分子的異常表達與臨床疾病分子的異常表達與臨床疾病（一）HLA-類分子表達異常： 腫瘤細胞表面HLA-類分子表達缺失或密度降低，不能被TC 所識別腫瘤免疫逃逸。（二）HLA-類分子表達異常: 器官特異性自身免疫病的靶細胞HLA-類分子異常表達 型糖尿病患者的