1、功能示意功能示意/理解要求理解要求基本要求字數：基本要求字數：3.2萬萬14章，章，316條，其中第條，其中第14章術語：章術語：44條條歐盟基本要求歐盟基本要求-2008：2萬字萬字(不含原料藥不含原料藥)WHO 通則通則-2007：2.5萬字萬字WHO 1992：3.6萬字萬字(包括通則、無菌藥品和原料藥包括通則、無菌藥品和原料藥)我國我國GMP-98修訂：基本要求修訂：基本要求0.8萬字萬字修訂使我國的修訂使我國的GMP標準，從半封閉的狀態，邁向世界標準，從半封閉的狀態，邁向世界，具有里程碑的意義，具有里程碑的意義 GMP基本要求基本要求無菌藥品無菌藥品新版規范基本等效于新版規范基本等效

2、于WHO GMP“基本要求基本要求”系統強化了系統強化了GMP管理軟件管理軟件其它附錄其它附錄通通 則則中文字數中文字數無菌藥品無菌藥品小計小計WHO GMP2.6 萬萬 1.3 萬萬3.9萬萬EU GMP1.77萬萬 1.3 萬萬3.1萬萬FDA CGMP1.99萬萬 7 萬萬9 萬萬 中國中國GMP0.74萬萬 0.15萬萬1 萬萬 無菌藥品附錄無菌藥品附錄 篇幅：約篇幅：約1 萬多字，與萬多字，與WHO、歐盟相近、歐盟相近 使我國潔凈級別的劃分與國際標準一致使我國潔凈級別的劃分與國際標準一致 增設了增設了“吹吹-灌灌-封及隔離操作技術封及隔離操作技術”二章二章 培養基模擬試驗取國際統一的

3、標準培養基模擬試驗取國際統一的標準 凍干半壓塞：凍干半壓塞：B+A；軋蓋：；軋蓋：C+A，靜態，靜態A級送風級送風 強化了無菌生產的全過程監控強化了無菌生產的全過程監控 為實施國際化標準，保證安全用藥創造條件為實施國際化標準，保證安全用藥創造條件文獻文獻標準說明標準說明級別級別ISPE無菌指南無菌指南環境級別環境級別578CNC+局部監測局部監測*CNC歐盟附錄歐盟附錄-1 2009-03PIC/S 2007級別規定級別規定ABCD不規定不規定靜態靜態微粒最大微粒最大允許數允許數/m30.5m35203520352,0003,520,0005m20(ISO4.8)292,90029,000動態

4、動態微粒最大微粒最大允許數允許數/m30.5m352035203520,000Not defined5m20(ISO4.8)2,90029,000Not defined微生物最多允許數微生物最多允許數/m3110100200CGMP-2004動態動態微粒最大微粒最大允許數允許數/m30.5mISO 5100級級ISO 71萬級萬級ISO 8十萬級十萬級不規定不規定* ISPE微生物最多允許數微生物最多允許數/m3110100不規定不規定1、歐美空氣潔凈度稍有差異。、歐美空氣潔凈度稍有差異。2、美國：微粒只有、美國：微粒只有“動態動態”，但考慮到良好設計規范，定期測定靜態粒子水平，以考核系統總體

5、完好性。，但考慮到良好設計規范，定期測定靜態粒子水平，以考核系統總體完好性。3、盡管在、盡管在ISPE指南中討論并在制藥行業中采用非級別控制（指南中討論并在制藥行業中采用非級別控制（Controlled Not Classified）的術語，美國沒有與歐盟相同）的術語，美國沒有與歐盟相同的的D級。如空氣比較干凈，不定級的控制區（級。如空氣比較干凈，不定級的控制區（CNC）不用高效過濾器在靜態可達到）不用高效過濾器在靜態可達到ISO 8的要求。有關空氣過濾器的詳的要求。有關空氣過濾器的詳細信息，見本指南第細信息，見本指南第3章。因此，需監控而不定級別的控制區，相當于歐盟的章。因此，需監控而不定級

6、別的控制區，相當于歐盟的D級。級。4、無級別要求廠房的空氣質量，如口服劑、包裝、貯藏、密閉的生物藥品、大多數原料藥（無菌原料除外）以及原料、無級別要求廠房的空氣質量，如口服劑、包裝、貯藏、密閉的生物藥品、大多數原料藥（無菌原料除外）以及原料藥中間體的生產廠房，在相關的藥中間體的生產廠房，在相關的ISPE中有詳細的闡述。中有詳細的闡述。 潔凈區級別劃分潔凈區級別劃分 靜態靜態-動態的變更，送風量加大動態的變更，送風量加大 A區風速：國際上已統一為區風速：國際上已統一為0.45米米/秒秒20% 無菌生產區：將無菌萬級修改為無菌生產區：將無菌萬級修改為A/B； 潔凈區功能的調整潔凈區功能的調整 凍干

7、半壓塞瓶傳輸凍干半壓塞瓶傳輸(B+A)；軋蓋；軋蓋(C+A，歐盟最低：，歐盟最低：D+A) 可能時，將更衣間進、出分開，避免交叉可能時，將更衣間進、出分開，避免交叉 無菌藥品生產的監控要求無菌藥品生產的監控要求 對對C、D級，按質量風險管理監測級，按質量風險管理監測 受影響大的劑型：凍干、生物制品、無菌粉針、受影響大的劑型：凍干、生物制品、無菌粉針、SVP區域區域98版風速、換氣次數版風速、換氣次數新版風速、換氣次數新版風速、換氣次數增至增至%AA風速：風速：0.25米米/秒秒A風速：風速：0.4520%米米/秒秒180%無菌無菌操作操作C+A：A風速風速0.25米米/秒，換氣秒，換氣次數約次

8、數約400次次/ hr；萬級：一般按萬級：一般按25次次/ hr，綜合，綜合后約后約100次次/ hr左右左右B+A級：級：A風速風速0.45米米/秒，換秒，換氣次數約為氣次數約為650次次/hr；背景背景B約約25次次/hr，有，有A級層流級層流同時運行時，灌裝間綜合后同時運行時，灌裝間綜合后150次次/ hr；B區設置也有超過區設置也有超過40次次/hr的的150%C+AC+A灌裝間：灌裝間： 100次次/hrC+A區灌裝間：區灌裝間：100次次/hr基本相當基本相當C一般配液區：一般配液區：25次次/hr一般一般C區：區：25次次/hr基本相當基本相當D原原30萬級：萬級：12次次/hr

9、15次次/hr略有增大略有增大壓差壓差5pa，空氣損耗約，空氣損耗約0.8次次/ hr10pa，空氣損耗，空氣損耗1.4次次/ hr略有增大略有增大凍干半壓塞瓶的傳輸凍干半壓塞瓶的傳輸(B+A)；小瓶軋蓋小瓶軋蓋: C+A；歐盟允許；歐盟允許C+A，最低，最低D+A GMP-98 換氣次數：換氣次數： 自凈時間：自凈時間： 壓差：對外壓差：對外10；區間；區間5帕帕 潔凈度潔凈度/級別：級別： 微生物微生物 浮游菌：浮游菌： 沉降菌：沉降菌： 表面微生物：表面微生物： GMP新版新版 換氣次數：換氣次數： 自凈時間：自凈時間：10-15分鐘分鐘 壓差：壓差：10-15 Pa 潔凈度潔凈度/級別

10、：級別：A/B/C/D 微生物微生物 浮游菌浮游菌: 沉降菌沉降菌: 表面微生物表面微生物: v設高效過濾器的面積為設高效過濾器的面積為1米米2，從送風，從送風口到被保護面的距離為口到被保護面的距離為2.5米，按送風米，按送風速度速度0.45米米/秒計秒計v每小時送風量相當的換氣次數：每小時送風量相當的換氣次數： 0.45米米/秒秒3600秒秒1米米2=1620米米3 1620m3(1m22.5m)=648次次/時時vB級：一般級：一般40-60次次/小時（小時（ISPE），應），應根據生產實際情況調節根據生產實際情況調節vLVP層流故障，影響無菌保證！層流故障，影響無菌保證！ 1米米2.5米

11、米工作面工作面0.45米米/秒秒經驗公式經驗公式 Crrest = (Cr動動-Cs)-Nt +Cs式中：式中：Crrest=室內最終濃度室內最終濃度 Crop=室內初始濃度室內初始濃度 Cs=送風濃度送風濃度 N=換氣次數換氣次數/時；時； t=小時小時010101010101023104567Cr 粒子濃度粒子濃度9分分21分分40次次30次次20次次10次次102030405060時間時間(分分)100級級1萬級萬級10萬級萬級防蟲濾防蟲濾器器 新風新風 高濕排風高濕排風 除濕干燥風除濕干燥風 化學轉輪除濕機化學轉輪除濕機 初效初效 中效中效 多葉調節閥多葉調節閥送風機送風機新風新風送風

12、管送風管表冷器加熱器表冷器加熱器排風排風熏蒸排氣熏蒸排氣鋁板網風口鋁板網風口回風回風表冷器表冷器高高 效效過濾器過濾器高效過濾高效過濾中效過濾中效過濾低噪音風機低噪音風機循環回風循環回風簾簾膜膜A級區級區B區區=無菌控制無菌控制 C=萬級區萬級區回風回風 10萬級區萬級區HHCCCCA級區級區D區：清洗區區：清洗區J2：1.7萬米萬米3/時時新風：新風：20%J1：4萬米萬米3/時時新風：新風：20%J3：1.8萬米萬米3/時時新風：新風：30%J3-HVAC稱量、濃配稱量、濃配稀配稀配制袋制袋-灌裝灌裝-滅菌滅菌無菌傳輸無菌傳輸-分裝分裝HVAC二樓為二樓為J3，包括送，包括送排風及循環排風

13、及循環風機風機J1+J2 HVAC底樓：底樓：J1+J2新新風風中效中效排風機排風機中效中效壓壓縮縮1.75萬米萬米3/時時除塵機組除塵機組臭氧發生臭氧發生初效初效 表冷表冷-加熱加熱 加濕加濕,中效中效活性炭稱量活性炭稱量十萬級洗衣十萬級洗衣十萬級十萬級暫存潔具暫存潔具十萬級十萬級走廊走廊十萬級十萬級濃配濃配萬級萬級稀配稀配萬級萬級走廊走廊清洗間清洗間中控器中控器具存放具存放 風速：風速：0.4520% 溫度：溫度：232濕度：濕度：45-60%相對負壓相對負壓5pa；對外；對外30pa風速：風速：0.4520%濕度：濕度：4560%；30pa回回風風高效高效萬級洗清滅菌萬級洗清滅菌十萬級十

14、萬級更衣緩沖更衣緩沖暫存、潔具、暫存、潔具、 工器具工器具制袋灌裝制袋灌裝滅菌后傳輸滅菌后傳輸萬級萬級走廊走廊靜壓箱靜壓箱靜壓箱靜壓箱溫度：溫度：232濕度：濕度：4560%新新風風中效中效送送風風中效中效中效中效排風機排風機中效中效臭氧臭氧壓壓縮縮排風機組排風機組臭氧發生器臭氧發生器3.9萬米萬米3/時時2個自循環風機組個自循環風機組初效初效 表冷表冷-加熱加熱 加濕加濕,中效中效初效初效 表冷表冷-加熱加熱 加濕、中效加濕、中效臭氧臭氧排風機組排風機組排風排風排風機組排風機組百級循環百級循環百級循環百級循環回風回風送風送風回風回風送送風風送送風風回回風風回風回風高效高效高效高效高效高效新新風風臭氧臭氧送送風風送送風風中效高效中效高效中效中效送風送風中效中效洗衣洗清滅菌洗衣洗清滅菌更衣緩沖更衣緩沖10萬級萬級暫存、潔具暫存、潔具無菌分裝無菌分裝無菌傳輸無菌傳輸萬級萬級走廊走廊靜壓箱靜壓箱靜壓箱靜壓箱1.7萬萬m3/時時風速：風速：0.4520%濕度濕度40%相對負壓相對負壓5pa；對外；對外30pa溫度：溫度：232濕度：濕度：4065%風速：風速