1、1900190020002000發現胰島素發現胰島素基因重組人胰島素基因重組人胰島素b b- -細胞治療細胞治療 / /控制控制 b b- -細胞再生和自身免疫細胞再生和自身免疫拯救拯救1 1型糖尿病型糖尿病患者生命的治療患者生命的治療無限制供應無限制供應消除糖尿病晚期消除糖尿病晚期并發癥并發癥? ?改善血糖改善血糖控制控制類似物類似物糖尿病治療的重點糖尿病治療的重點之前之前之后之后Banting & BestBanting & Best192219224:004:0025255050757516:0016:0020:00 20:00 24:0024:004:004:00早餐早

2、餐中餐中餐晚餐晚餐血漿胰島素（血漿胰島素（ U/ml) U/ml) 理想的基礎餐前強化胰島素治理想的基礎餐前強化胰島素治療的模式療的模式8:008:0012:0012:008:008:00時間時間ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro血清胰島素血清胰島素 時間（小時時間（小時) )門冬胰島素門

3、冬胰島素, , t=0 mint=0 min短效人胰島素短效人胰島素, , t=0 mint=0 min短效人胰島素短效人胰島素, , t=-30 t=-30 min(0.15U/kg)min(0.15U/kg)0 0Adapted from Lindholm et al. 1999Adapted from Lindholm et al. 1999( (pmol/l)pmol/l)0 0( (mU/l)mU/l)100100505025257575血清血糖血清血糖 ( (mmol/l) mmol/l) 時間時間( (小時小時) )Adapted from Lindholm et al. 199

4、9Adapted from Lindholm et al. 1999門冬胰島素門冬胰島素, , t=0 mint=0 min短效人胰島素短效人胰島素, , t=0 mint=0 min短效人胰島素短效人胰島素, , t=-30 min(0.15 U/kg)t=-30 min(0.15 U/kg)Insulin DetemirInsulin Detemir Lys(B29)-N- Lys(B29)-N- -Tetradecanoyl,Des(B30)-Insulin-Tetradecanoyl,Des(B30)-InsulinThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSe

5、rCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸鏈(Myristic acid)ThrHSA: HSA: 人血清百蛋白人血清百蛋白擴散擴散吸收吸收受體作用受體作用0244872110100100010000 (3)(5) (4) (1) (2)GLP-1Time (hours) Kinetic profileKinetic profiles s in pigs in pigs

6、Diabetes 48 (1): A202, 1999Diabetes 48 (1): A202, 1999Concentration(pmol/L)C-16 脂肪酸(palmitoyl)HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheArgGlu使用使用方便方便給藥給藥劑量可精確到劑量可精確到1 1個單位個單位劑量劑量精確給藥精確給藥避免針頭注射避免針頭注射5 56 67 78 89 91010202030300 060601201201801802402

7、40300300360360皮下皮下AERxAERx血清胰島素血清胰島素 ( (mU/L)mU/L)時間（分鐘）時間（分鐘）-40-40-30-30-20-20-10-100 00 06060120120180180240240300300360360血漿葡萄糖變化血漿葡萄糖變化 (%) (%)時間（分鐘）時間（分鐘）皮下皮下AERxAERx持續皮下胰島素輸注系統持續皮下胰島素輸注系統( (CSII)CSII)6,6008,70011,40015,00020,00026,50035,00043,00060,00081,000120,000162,000050,000100,000150,000

8、9091929394959697989920002001使用胰島素泵的患者總數使用胰島素泵的患者總數葡萄糖葡萄糖 ( (mmol/l)mmol/l)早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐睡前睡前02000200* * * *Zinman: Diabetes 1997;46: 440-3Zinman: Diabetes 1997;46: 440-3血糖模式血糖模式諾和銳諾和銳普通人胰島素普通人胰島素植入性胰島素泵植入性胰島素泵及控制系統及控制系統55.566.577.588.59植入性泵植入性泵CSII多次皮下注射多次皮下注射 HbA1c HbA1c比較使用持續植入性胰島素泵與轉為比較使用持續植入性胰島素泵與

9、轉為CSIICSII或每日多次皮下或每日多次皮下注射對于血糖的控制注射對于血糖的控制Jeandidier Diabetes Care 1996;19:780-781Jeandidier Diabetes Care 1996;19:780-781HbA1c (%)HbA1c (%)n = 120n = 120n = 55n = 55n = 59n = 5900.20.40.60.811.2植入性泵植入性泵CSII每日多次胰島素注射每日多次胰島素注射 嚴重低血糖嚴重低血糖比較使用持續植入性胰島素泵與轉為比較使用持續植入性胰島素泵與轉為CSIICSII或每日多次皮下注射或每日多次皮下注射Jeandi

10、dier Diabetes Care 1996;19:780-781Jeandidier Diabetes Care 1996;19:780-781每患者年出現次數每患者年出現次數n = 120n = 120n = 55n = 55n = 59n = 59持續血糖監測系統持續血糖監測系統( (CGMS)CGMS)醫生診斷系統醫生診斷系統0 050501001001501502002002502503003001 1型糖尿病型糖尿病 感知器感知器1 1型糖尿病型糖尿病 靜脈血靜脈血1 1型糖尿病型糖尿病 指血試紙發指血試紙發非糖尿病人非糖尿病人 靜脈血靜脈血 血糖濃度血糖濃度 ( (mg/dl)

11、mg/dl)夜間夜間夜間夜間夜間夜間午間午間午間午間進餐進餐進餐進餐進餐進餐進餐進餐進餐進餐進餐進餐閉環閉環CSII CSII 合并皮下葡萄糖感知器合并皮下葡萄糖感知器控制結果控制結果泵泵( (U/h)U/h)手動手動閉環閉環6 6amamnoonnoon6 6pmpm夜間夜間6 6amam0 02 24 46 68 8校準校準mealmealmealmeal靜脈血糖靜脈血糖感知器血糖感知器血糖血糖血糖 ( (mg/dl)mg/dl)0 0100100200200300300400400500500切除胰腺的狗切除胰腺的狗在切除胰腺的狗身上進行的自動在切除胰腺的狗身上進行的自動血糖調控血糖調控

12、505010010015015020020025025030030035035040040016 16 WedWed 17 17 ThuThu 18 18 FriFri 19 19 SatSat 20 20 SunSun 21 21 MonMon 22 22 TueTue 23 23 WedWed血糖血糖 ( (mg/dL)mg/dL)閉環控制閉環控制手動控制手動控制手動控制手動控制開始自動控制開始自動控制持續自動持續自動* *Kelly W.D., Lillehei R.C. et al. (1967) Surgery 61:827Kelly W.D., Lillehei R.C. et a

13、l. (1967) Surgery 61:827* * *Sutherland D.E.R. (1981) Diabetologia 20:435 Sutherland D.E.R. (1981) Diabetologia 20:435 * * * *Sutherland D.E.R., (1999) Transplant. Proc. 31:597 Sutherland D.E.R., (1999) Transplant. Proc. 31:597 Diabetes CareDiabetes Care 25:S111, 2002 25:S111, 2002移植胰腺的功能移植胰腺的功能 I I

14、P PT TR R/ /UNOSUNOS$ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,0 06 61212181824243030363

15、6移植后的時間（月）移植后的時間（月）0 02020404060608080100100% %Cat. Cat. n Txsn Txs 1 1Yr Surv.Yr Surv., , SPKSPK3370 3370 84%84% PAKPAK572 572 73%73%$ $ PTAPTA254254 70%70%p = 0.0001p = 0.0001USA Cad Pancreas Transplants 1/1/1996 - 7/11/2000 USA Cad Pancreas Transplants 1/1/1996 - 7/11/2000 7/2000Presented in IPIT

16、A, 2001Presented in IPITA, 2001The New England Journal of Medicine. 2000 V343(4) 230-238The New England Journal of Medicine. 2000 V343(4) 230-23815/15 15/15 脫離外源性胰島素脫離外源性胰島素 1 1 個月個月15/1515/15無高血糖引起的昏迷無高血糖引起的昏迷15/1515/15供體存在功能供體存在功能 ( (C-peptideC-peptide刺激試驗陽性刺激試驗陽性) )5 5 of first 7of first 7 仍保持不使用

17、外源性胰島素仍保持不使用外源性胰島素10/1510/15脫離外源性胰島素脫離外源性胰島素2 2年以上年以上在移植后的第一年在移植后的第一年: 80%: 80%的患者不依賴外源胰島素的患者不依賴外源胰島素有有5 5位使用小量胰島素：位使用小量胰島素：比移植前血糖的控制更佳比移植前血糖的控制更佳胰島移植胰島移植: :Edmonton Edmonton 經驗經驗20012001年年8 8月更新月更新時間時間 ( (月月) )0 02 24 46 68 81010 1212 1414 1616 1818 2020HbA1c %HbA1c %0 04 46 68 8101012121414胰島移植胰島移

18、植: :Edmonton Edmonton 經驗經驗Peck et al , Nat Med 2000;6:278-82Peck et al , Nat Med 2000;6:278-82Bonner-Weir S et al, Proc Natl Acad Sci USA 2000,97:7999-8004Bonner-Weir S et al, Proc Natl Acad Sci USA 2000,97:7999-8004胰島素分泌胰島素分泌葡萄糖葡萄糖GLUT-2葡萄糖介導的胰島素分泌葡萄糖介導的胰島素分泌非調控性胰島素分泌非調控性胰島素分泌葡萄糖葡萄糖GLUT-1GLUT-1胰島素原

19、胰島素原 cDNAcDNA胰島素原胰島素原cDNAcDNA質粒進行基因治療質粒進行基因治療葡萄糖介導的胰島素分泌葡萄糖介導的胰島素分泌葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖G-6-PG-6-P代謝代謝信號信號GLUT-1GLUT-1己糖激酶己糖激酶假假- -b b細胞細胞1. 1. 胰島素原胰島素原 cDNAcDNA2. GLUT-2 cDNA2. GLUT-2 cDNA3. 3. 葡萄糖激酶葡萄糖激酶 cDNAcDNA4. 4. 己糖激酶抑制物己糖激酶抑制物GLUT-2GLUT-2葡萄糖激酶葡萄糖激酶胰島素原胰島素原多基因治療多基因治療2 2型糖尿病在型糖尿病在IDFIDF所屬國家中所屬國家中20002000年年患病率的分布患病率的分布Diabetes, Atlas 2000T2DMT2DMl 候選基因的篩選、克隆候選基因的篩選、克隆l 在全基因組篩查相關基因作定位克隆在全基因組篩查相關基因作定位克隆糖尿病基因糖尿病基因未知的未知的2 2型糖尿病型糖尿病基因基因 ( ( 70 %) 70 %)未知的未知的1 1型糖尿病型糖尿病基因基因 ( ( 15 %)15 %)未知的未知的LADALADA基因基因 ( ( 10 %)10 %)MODY (MODY