1、紫杉醇的合成路線及作用機理紫杉醇的合成路線及作用機理紫杉醇紫杉醇化學名：5,20-環氧-1,2,4,7,10,13-六羥基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-（2R. 3S）-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯 分子式：C47H51NO14;分子量：853.89 外觀：針狀結晶（甲醇一水）熔點：213-216（分解）溶解性：可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有機溶劑，難溶于水（在水中溶解度僅為0.006mg/ml），不溶于石油醚。與糖結合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶劑中溶解性降低。 分子結構：由3個主環構成二萜核，上連1個苯異絲氨酸側鏈。分子中有1

2、1個手性中心和多個取代基團，元素百分比（%）C:66.41，H:6.02，N:1.64,O:26.23。紫杉醇的來源問題歸納起來有如下六種解決途徑：1、全合成：1994年獲得成功，合成過程需2030步，總收率太低，費用高，只有理論意義，目前尚無開發價值；2、半合成：由枝葉提取巴卡亭（Baccatin )或10-去乙酰基巴卡亭（10-Deacetylbaccatin ,10-DAB)，再半合成紫杉醇，已實現商業化生產；3、植物細胞培養法：可連續供應，同時在經濟和環境上都有很大優勢；4、繼續砍伐病臨滅絕的天然紅豆杉植物，從中提取紫杉醇；5、紅豆杉樹栽培法：需要45年的生長期方能收獲可以部分供應紫杉

3、醇;6、真菌培養法：1993年Stierle等人從紫杉樹上分離出一種內生植物真菌，其自身可以合成紫杉醇，但表達量偏低，近期難以實現商業化生產； 紫杉醇的全合成1994年，紫杉醇的全合成首次在實驗室獲得成功。到目前為止，報道的全合成路線有六條。所采取的策略大致分為兩種：線性合成：線性合成：AABABC或或CBCABC收斂合成：收斂合成：A+CABC直線法以R.A.Holton和P.A.Wender為代表。收斂法以K.C.Nicolaou,S.J.Dan2ishefsky和I.Kuwajima為代表。而T.Mukaiyama則采用直線收斂聯合路線。有機全合成 Holton全合成路線(1994) -

4、前體：廣藿香醇 - 策略：線性合成 AB C D Nicolaou全合成路線(1994)- 前體：黏酸 - 策略：收斂合成 A + C ABC D Danishefsky全合成路線(1996)- 前體：維蘭德-米舍爾酮 - 策略：收斂合成 C + D + A ABCDWender全合成路線(1997) - 前體：蒎烯 - 策略：線性合成 AB C D Kuwajima全合成路線(1998) - 前體：合成構素 - 策略：線性合成 A B C DMukaiyama全合成路線(1998) - 前體：L-絲氨酸 - 策略：線性合成 B C A D 用價廉易得的樟腦5為起始原料，經多步反應制得關鍵中間

5、體6。6由RAHolton發展的環氧醇裂解反應定量轉化為具AB環系的7。經羥醛縮合及類經羥醛縮合及類似似Chan重排分別引入重排分別引入C一一7和和C一一4，接著引入，接著引入C一一1，C一一2含氧基得含氧基得8，再經Dieckm arL|l環化反應完成C環構建得具ABC三環體系的中間體9。9用PoerDanishefsky法建立D環時，最難的是引入4 乙酰基和除去13一OTBS保護基。一、 Holton全合成路線(1994)環氧醇裂解環氧醇裂解AB環環羥醛縮合Dieckm arL|l環化樟腦樟腦中間體中間體關鍵反應u環氧醇裂解反應uChan重排重排uDicckmann環化反應環化反應 （Di

6、eekmann反應常用于合成五 七元環脂酮類化合物，故也被稱為環脂酮類合環脂酮類合成法成法。）uD環的合成 首先應用縮合反應、首先應用縮合反應、DielsAlder等反應分別得等反應分別得到含到含A環和環和c環結構的化合物環結構的化合物13和和l6，然后通過，然后通過Shairo coupling反應將反應將A環與環與C環連接在一起構環連接在一起構 建含建含AC環結構的化合物環結構的化合物17，再將化合物，再將化合物17的的c9 和和CIO位氧化成二醛位氧化成二醛(化合物化合物18)，18經過經過McMurry coupling反應得到了含反應得到了含ABC環結構的化合物環結構的化合物19，然

7、然 后再通過若干反應完成后再通過若干反應完成D環的構建得到化合環的構建得到化合2O， 從而得到了從而得到了Baccatin III(2)，最后再與，最后再與 -lactam(3)反應連接上側鏈而得到最終產物紫杉醇反應連接上側鏈而得到最終產物紫杉醇(1)。 二、Nicolaou全合成路線(1994)縮合反應縮合反應DielsAlderMcMurry coupling制備CD環體系(化合物22)是通過WielandMischer酮(化合物21)為起始物完成的，化合物21作為較易得到手性化合物較易得到手性化合物決定了以后反應產物以及最終產物紫杉醇的立體構型。化合物22與含A環的化合物23連接得到含A

8、CD環的化合物24。化合物24再利用分子內的Heck反應環合成B環從而得到含ABCD環的化合物25，再通過進一步的氧化等反應得到化合物26，26最終通過適當的氧化等反應轉化為Baccatin III(2)和紫杉醇(1)。在最后引入側鏈時也采用了ojima coupling反應(圖6)。三、 Danishefsky全合成路線(1996)Heck反應環反應環WielandMischer酮酮 將天然產物蒎烯(pinene)的氧化物verhenon(化合物27)為起始原料，化合物27含有A環結構且可提供紫杉醇母核骨架中20個碳中的1O個碳原子。經過若干步反應將27轉化為化合物31，再將化合物31轉化為

9、化合物32，完成了AB環的構建。然后通過在C3位上設計的反應以及氧化反應得到化合物34、35，進一步通過醇醛縮合得到化合物36、37，這樣就完成了c環的構建。再通過C5位溴代、c4和C-20臭氧化完成了含氧D環的構建(化合物38)，最后得到了Baccatin III(2)，再完成C10乙酰化及與側鏈的加成反應等，最終完成了紫杉醇的全合成(圖7)四、 Wender全合成路線(1997)verhenon 由炔丙醇由炔丙醇(propargyl alcoho1)為起始物經過為起始物經過16步反應制備了含步反應制備了含A環體系的化合物環體系的化合物39，再與含，再與含c環結構的化合物環結構的化合物4O偶

10、合得到含偶合得到含AC環的化合物環的化合物4l、42，化合物，化合物42通過一個新穎的環化反應完成八元通過一個新穎的環化反應完成八元B環的構建從而得到含環的構建從而得到含ABC環骨架的化合物環骨架的化合物43，進一步反應可得到化合物進一步反應可得到化合物44、45，通過環丙烷中，通過環丙烷中問體在化合物問體在化合物45中引人中引人C一一8位甲基得到化合物位甲基得到化合物46，在通過一系列引人保護基團完成，在通過一系列引人保護基團完成c一一1O位乙位乙酰化得到化合物酰化得到化合物47，再通過臭氧化等反應完成含，再通過臭氧化等反應完成含氧氧D環的合成。最終制備出環的合成。最終制備出baccatin

11、 III(2)和紫杉和紫杉醇醇(1)(圖圖8)。 化合物化合物4O是由是由2一溴一溴2環已烯酮經八步反環已烯酮經八步反應制得。應制得。五、 Kuwajima全合成路線(1998) 偶合偶合以開鏈化合物開鏈化合物48為起始反應物，通過加人適合的保護基團等反應可得到構象非常合適的線型化合物49、50，再通過醇醛縮合醇醛縮合進行環化得到立體化學非常明確的含有B環的化合物51、52，然后通過Michael加成得到化合物53，再通過分子內的醇醛縮合醇醛縮合完成C環與B環的構建(化合物54)。通過在化合物54上C一1引入烯丙基和分子內的Pinacol反應反應完成了ABC環的結構(化合物55、56、57)，

12、再通過溴代入臭氧化等反應引入D環。最后再完成側鏈的加入，從而最終得到了目標產物紫杉醇六、 Mukaiyama全合成路線(1998)Michael加成加成醇醛縮合醇醛縮合總的看來，全合成的方法路徑較長，合成步驟多達2025步，不僅需要使用昂貴的化學試劑，而且反應條件極難控制，收率也偏低，不適合工業生產，但仍然具有相當大的理論意義，是有機合成史上的豐碑。作用機理微管在維持正常細胞功能，包括有絲分裂過程中染色體的移動、細胞形成的調控、激素分泌和細胞受體的固定等具有重要作用。微管蛋白是微管形成的重要基礎。正常情況下，微管蛋白和組成微管蛋白二聚體存在動態平衡，紫杉醇可使兩者之間失去平衡，導致細胞在有絲分

13、裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，使瘤細胞不能分裂變大，從而抑制細胞分裂和增殖，使癌細胞停止在G2和M期。紫杉醇改變了細胞有絲分裂過程，使有絲分裂持續時間從0.5小時增至15小時，并抑制細胞分裂。這導致形成多核細胞，這些多核細胞繼續回復到G1期，試圖再次進行有絲分裂。直到死亡，進而起到抗癌作用。進一步的研究還發現紫杉醇還可調節體內的免疫功能，通過作用于巨噬細胞，導致癌壞死因子TNF-受體（TNFR）的減少以及TNF-的釋放，還可以促進白細胞介質IL-1等及干擾素IFN-、IFB-的釋放，對癌細胞起殺傷或抑制作用。血清中出現的一種能使多種腫瘤發生出血性壞死的物質，命名為腫瘤壞死因子（TNF）。1985年Shalaby把巨噬細胞產生的TNF命名為TNF-。可溶性TNFR：TNF結合蛋白（TNF-BP)是TNFR的可溶形式。TNF-BP可與YNF特異結合，抑制TNF活性。HIV感