1、 學科專業(yè)：針灸推拿學 研究方向：針灸臨床及其作用機制研究 導 師：楊駿 教授 主任醫(yī)師 研 究 生 ：朱睿 2016年12月 冬病夏治穴位貼敷預防支氣管哮喘發(fā)作的臨床評價及技術操作規(guī)范研究n資助來源： 十二五國家科技支撐計劃n項目名稱：冬病夏治穴位貼敷預防支氣管哮喘發(fā)作的 臨床評價及技術操作規(guī)范研究n項目編號： 2015BAI04B11n項目負責部門：中國中醫(yī)科學院n項目承擔單位：安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院2目 錄 研究目的及背景 可行性分析 技術路線圖 研究方案 國內外研究現(xiàn)狀 研究進度及安排 課題創(chuàng)新之處1 12 23 34 45 56 67 7n（一）基于治療前后哮喘控制測試量表（一）

2、基于治療前后哮喘控制測試量表（ACT）得分和肺）得分和肺功能檢測值的變化，探討冬病夏治穴位貼敷療法預防支氣功能檢測值的變化，探討冬病夏治穴位貼敷療法預防支氣管哮喘發(fā)作的臨床療效。管哮喘發(fā)作的臨床療效。n（二）通過穴位貼敷相關不良反應評價和不良事件隨訪，（二）通過穴位貼敷相關不良反應評價和不良事件隨訪，科學評估冬病夏治穴位貼敷療法的安全性。科學評估冬病夏治穴位貼敷療法的安全性。n（三）作為多中心、大樣本的（三）作為多中心、大樣本的高質量高質量隨機對照試驗的課題隨機對照試驗的課題中心之一，為形成易于推廣的冬病夏治穴位貼敷療法技術中心之一，為形成易于推廣的冬病夏治穴位貼敷療法技術操作規(guī)范提供臨床證據(jù)

3、。操作規(guī)范提供臨床證據(jù)。1.1研究目的n1.在中國，支氣管哮喘發(fā)病率較高，約為1%-4%。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快、社會角色的復雜及環(huán)境污染的加重，我國支氣管哮喘的發(fā)病率及患病率均呈逐年增加的趨勢。n2. 臨床上哮喘控制水平遠低于預期，這與患者對治療（尤其是激素治療）的依從性差、治療不充分，以及治療藥物的副作用等諸多因素有關。n3.調研發(fā)現(xiàn)，冬病夏治穴位貼敷防治支氣管哮喘的療法目前已經在全國范圍得到了廣泛應用。然而全國各地開展穴位貼敷的操作技術和方法尚不統(tǒng)一，缺乏基于臨床證據(jù)的技術規(guī)范；發(fā)表的療效評價研究以小樣本單中心的為多，方法學質量有待提高。1.2研究背景n支氣管哮喘是一種由多種炎癥細胞和細

4、胞組分介導的氣道慢支氣管哮喘是一種由多種炎癥細胞和細胞組分介導的氣道慢性炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病。氣道炎癥性、氣道高反應性和廣泛性炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病。氣道炎癥性、氣道高反應性和廣泛的、可逆性氣流阻塞常常伴隨其存在。的、可逆性氣流阻塞常常伴隨其存在。n屬中醫(yī)學哮病范疇，病位以肺為主，常常涉及脾腎兩臟屬中醫(yī)學哮病范疇，病位以肺為主，常常涉及脾腎兩臟。其病理因素以痰為要，病性多屬本虛標實。其病理因素以痰為要，病性多屬本虛標實。2.研究現(xiàn)狀研究現(xiàn)狀中醫(yī)治療現(xiàn)狀藥物治療非藥物治療基因療法體體針針灸法灸法耳耳穴穴穴位注射穴位貼敷支氣管哮喘的治療西醫(yī)治療現(xiàn)狀中醫(yī)外治法中藥穴位埋線n穴位貼敷治療哮喘最早見于清代穴位

5、貼敷治療哮喘最早見于清代張璐張氏醫(yī)通的冷哮方張璐張氏醫(yī)通的冷哮方治療冷哮的歷史記載，堪稱貼敷療法的經典治療冷哮的歷史記載，堪稱貼敷療法的經典。備受后世推崇備受后世推崇，在此基礎上提出了在此基礎上提出了“冬病夏治冬病夏治”的學說體系。結合了的學說體系。結合了“五五運六氣運六氣”及及“天人合一天人合一”等理論以達到未病先防的效果等理論以達到未病先防的效果。n通過藥物對穴位的刺激作用及經皮吸收對整個機體進行良性通過藥物對穴位的刺激作用及經皮吸收對整個機體進行良性的調整，不但可減少藥物的某些不良反應，還可使療效呈幾的調整，不但可減少藥物的某些不良反應，還可使療效呈幾何式的遞增何式的遞增。2.研究現(xiàn)狀研

6、究現(xiàn)狀2.研究現(xiàn)狀經過統(tǒng)計，經過統(tǒng)計，近年來治療支氣管哮喘冬病夏治穴位敷貼的藥物組近年來治療支氣管哮喘冬病夏治穴位敷貼的藥物組成，基本是在冷哮方成，基本是在冷哮方( 白芥子、細辛、甘遂、延胡索、姜汁白芥子、細辛、甘遂、延胡索、姜汁) 基礎上加減而成基礎上加減而成，以發(fā)泡藥為主，多歸于肺經，主藥固定且多，以發(fā)泡藥為主，多歸于肺經，主藥固定且多以生姜為藥引。以生姜為藥引。敷貼治療的常用穴位是肺俞、心俞、膈俞，敷貼治療的常用穴位是肺俞、心俞、膈俞，均均屬于足太陽膀胱屬于足太陽膀胱經。經。現(xiàn)代研究認為，藥物敷貼脊柱現(xiàn)代研究認為，藥物敷貼脊柱( ( 胸段胸段) ) 兩側的穴位，能兩側的穴位，能刺激人體胸

7、段的交感神經刺激人體胸段的交感神經( ( 椎旁節(jié)椎旁節(jié)),),降低迷走神經的緊張度，降低迷走神經的緊張度，興奮交感神經，使氣管黏膜的血管收縮，炎性產物減少，改善興奮交感神經，使氣管黏膜的血管收縮，炎性產物減少，改善肺的通氣功能，并能減少炎癥介質釋放等作用，從而達到止咳肺的通氣功能，并能減少炎癥介質釋放等作用，從而達到止咳平喘的目的。平喘的目的。多數(shù)學者認為貼敷時間為多數(shù)學者認為貼敷時間為 2-6 h 2-6 h。 目前公認，肺功能測定是哮喘診斷及療效評定必不可少的臨目前公認，肺功能測定是哮喘診斷及療效評定必不可少的臨床手段和必要指標。其中第床手段和必要指標。其中第1 1秒最大呼氣量（秒最大呼氣

8、量（FEV1FEV1）、最大呼氣）、最大呼氣流速峰值（流速峰值（PEFPEF）反映了氣道的阻力和阻塞程度，是反映氣道氣）反映了氣道的阻力和阻塞程度，是反映氣道氣流阻塞的較為敏感的指標。流阻塞的較為敏感的指標。 哮喘控制測試哮喘控制測試量表量表（ACTACT）是經過臨床驗證的評估哮喘控制）是經過臨床驗證的評估哮喘控制水平的有力工具，因其簡便易學易用、無成本、適合我國國情而水平的有力工具，因其簡便易學易用、無成本、適合我國國情而在臨床廣泛應用。在臨床廣泛應用。穴位貼敷治療哮喘的肺功能指標測定、ACT評分研究方案研究方案病例來源病例來源 收集病例40例，為來自于安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、巢湖市中醫(yī)

9、院、肥西縣中醫(yī)院、岳東縣中醫(yī)院針灸康復科門診和招募的病人。支氣管哮喘的診斷標準參照中華醫(yī)學會呼吸病學會哮喘學組制定的支氣管哮喘防治指南制定：1.反復發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、物理、化學性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運動等有關。2.發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音。3.上述癥狀和體征可經治療緩解或自行緩解。4.除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。5臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或體征），應至少具備以下1項試驗陽性：簡易峰流速儀測定最大呼氣流量( PEF) ( 日內變異率20%)；支氣管舒張試驗陽性（一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）增加12，且F

10、EV1增加絕對值200 ml）符合14條或4、5條者，可以診斷為支氣管哮喘。1.1.妊娠期或哺乳期婦女，或近期有生育計劃的女性患者；妊娠期或哺乳期婦女，或近期有生育計劃的女性患者；2.2.對研究藥物或輔料過敏，或貼敷部位皮膚有創(chuàng)傷、潰瘍或感染對研究藥物或輔料過敏，或貼敷部位皮膚有創(chuàng)傷、潰瘍或感染，或為瘢痕體質的患者；或未經控制的糖尿病患者；，或為瘢痕體質的患者；或未經控制的糖尿病患者；3.3.近三天發(fā)熱（腋溫近三天發(fā)熱（腋溫37.537.5），或咳吐粘稠黃痰，或咯血；），或咳吐粘稠黃痰，或咯血；4.4.合并支氣管擴張癥或肺間質纖維化；合并支氣管擴張癥或肺間質纖維化；5.5.合并嚴重心、腦、肝、

11、腎和造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、精神疾合并嚴重心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、精神疾病及認知功能明顯障礙者；病及認知功能明顯障礙者；6.6.不能堅持連續(xù)不能堅持連續(xù)2 2年（年（20152015年年-2017-2017年）在規(guī)定時間內接受穴位貼年）在規(guī)定時間內接受穴位貼敷，或者難以配合隨訪者；敷，或者難以配合隨訪者；7.7.拒絕簽署知情同意書者。拒絕簽署知情同意書者。1.1.符合支氣管哮喘的診斷標準；2.2.年齡1875周歲；3.3.支氣管哮喘分期為慢性持續(xù)期和臨床緩解期，控制分級為未控制或部分控制者，且最近一年哮喘發(fā)作2次者；4.4.首次接受穴位貼敷者，或近兩年內未接受過穴位貼敷者。納入

12、標準排除標準隨機對照盲法研究隨機對照盲法研究分組方法常規(guī)劑量貼膏組1/15常規(guī)劑量組中央隨機系統(tǒng)實驗組對照組（一）（一）貼敷前準備貼敷前準備：每年4月份到當年初伏前一日。 準備工作主要包括患者招募/聯(lián)系、貼敷藥膏制作與發(fā)放及貼敷前實驗室檢查等。 其中，患者的招募、人口學及病史資料采集及科研檔案建立工作在2015年的準備期全部完成； 患者的隨機分組在2016年的準備期完成；實驗室檢查在每年初伏的前兩周內完成。3.研究方案穴位貼敷穴位貼敷第第1 1次次第第2 2次次第第3 3次次第第4 4次次初伏中伏中伏末伏2015年基線期時間7.13-7.157.23-7.258.02-8.048.12-8.1

13、4類型2號貼敷藥物2號貼敷藥物2號貼敷藥物2號貼敷藥物 2016年實驗期時間7.17-7.197.27-7.298.06-8.088.16-8.18類型試驗組1號貼敷藥物1號貼敷藥物1號貼敷藥物1號貼敷藥物對照組2號貼敷藥物2號貼敷藥物2號貼敷藥物2號貼敷藥物穴位貼敷時間表（1）貼敷藥物貼敷藥物：由中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院制劑室采用道地藥材制備。n1號貼敷藥物：按照生白芥子1：熟白芥子1：細辛1：延胡索2：甘遂1的比例進行配伍，將生藥加工成粉末，過80目篩，加100%生姜汁調配，制作成圓形藥餅，直徑10mm，厚度3mm，每貼含藥物3g。白芥子生藥和熟藥都用，其余藥物均采用生藥。n2號貼敷藥物：

14、以藥物（配伍1號貼敷藥物穴位貼膏）、玉米芯、淀粉為主要原料，加入色素調色。2號貼敷藥物每貼含藥物0.2g，其外觀、總重量與1號貼敷藥物貼膏相同。3.研究方案（2）貼敷穴位）貼敷穴位 穴位：肺俞（雙側）、心俞（雙側）、膈俞（雙側）； 對照穴位：肺俞對照點（雙側）、心俞對照點（雙側）、膈俞對照點（雙側）。 各穴位定位如下： 肺俞：背部，第三胸椎棘突下，旁開1.5寸。 肺俞對照點：背部，肺俞穴旁開4.5寸。 心俞：背部，第五胸椎棘突下，旁開1.5寸。 心俞對照點：背部，心俞穴旁開4.5寸。 膈俞：背部，第七胸椎棘突下，旁開1.5寸。 膈俞對照點：背部，膈俞穴旁開4.5寸。3.研究方案（3）穴位貼敷）

15、穴位貼敷 兩組患者分開貼敷。患者取坐位，暴露背部，貼敷部位（穴位或非穴位對照點）常規(guī)消毒后，醫(yī)師取出貼膏揭開防粘層，將膠面貼于患者貼敷部位，輕輕按壓使之貼牢。貼敷2-6小時后將藥物及膠布去除（由患者自行取下），用棉簽蘸溫水清洗貼敷部位以保持局部潔凈。個別患者貼敷后皮膚疼痛或灼熱不能忍受時，即便時間未達2小時也需立即取下。3.研究方案（四四）隨訪：）隨訪：從每年初伏第1日開始計算，每隔13周隨訪一次。采取電話和現(xiàn)場兩種方法進行隨訪，其中電話隨訪采用中央電話語音應答訪視系統(tǒng)和各中心人工電話隨訪相結合方式進行。隨訪時，要及時采集哮喘控制量表、應用非誘導性的問題從患者那里發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)不良事件并評價事件

16、是否與研究治療有關。3.研究方案1.肺功能肺功能檢測值檢測值：與貼敷前相比，貼敷第1年第和2年患者第1秒用力呼氣容積（FEV1)占預計值的百分率（FEV1%），最大呼氣峰值流速（PEF）、1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)的變化。2.哮喘控制測試（哮喘控制測試（ACT）量表得分：）量表得分：與基線相比，貼敷第2年ACT量表得分的變化。 臨床療效指標參照中藥新藥研究指南（藥學、藥理學、毒理學）的標準進行評價參照中藥新藥研究指南（藥學、藥理學、毒理學）的標準進行評價安全性評價紅斑積分水腫積分無紅斑0分無水腫0分輕度紅斑（勉強可見）1分輕度水腫（勉強可見）1分中度紅斑（明顯可見）

17、2分中度水腫（明顯隆起）2分重度紅斑3分重度水腫（皮膚隆起1mm，輪廓清楚）3分紫紅色紅斑到輕度焦痂形成4分嚴重水腫（皮膚隆起1mm以上，并有擴大）4分平均分值評價00.49無刺激性0.52.99輕度刺激性3.05.99中度刺激性6.08.00強刺激性 表表2. 2. 皮膚刺激性強度評價標準皮膚刺激性強度評價標準 表表1. 1. 皮膚過敏反應程度評分標準皮膚過敏反應程度評分標準4.技術路線圖（見下頁）冬病夏治穴位貼敷預防支氣管哮喘發(fā)作的臨床評價及技術操作規(guī)范篩選合格受試者支氣管哮喘患者40例專科醫(yī)生診斷納入標準排除標準知情同意書1年基線評價（2015.07-2016.07）：2號貼敷藥物和隨訪

18、人口學資料、哮喘日記、實驗室檢查、肺功能、ACT量表等；哮喘發(fā)作次數(shù)及嚴重程度、ACT量表、肺功能、哮喘發(fā)作緩解藥物使用、盲法及安全性評價。合并用藥。試驗組（1號貼敷藥物）n=20對照組（2號貼敷藥物）n=20中央隨機系統(tǒng)：電話或網(wǎng)絡隨機海報、報刊、網(wǎng)絡公開招募自愿受試者隨機分組2016年初伏、中伏、末伏進行貼敷，共四次。隨訪（2016年第4次貼敷后2017年第1次貼敷前）脫落病例及原因；數(shù)據(jù)錄入及質控療效指標：哮喘發(fā)作次數(shù)及嚴重程度、ACT量表、肺功能、哮喘發(fā)作緩解藥物使用、盲法及安全性評價。合并用藥。第三方數(shù)據(jù)匯總與統(tǒng)計5.可行性分析n 本課題是 “十二五”國家科技支撐計劃：冬病夏治穴位貼

19、敷預防支氣管哮喘發(fā)作的臨床評價及技術操作規(guī)范研究（項目編號：2015BAI04B11），安徽中醫(yī)藥大學為項目承擔單位之一，有課題組的支撐。n 安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院是全國三級甲等中醫(yī)醫(yī)院，長期從事針灸臨床研究，是國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)臨床基地建設單位，針灸特色吸引了全國大批患者前來就診，有足夠的病例來源可供開展課題研究。導師團隊有承擔各級科研課題的經歷，發(fā)表了數(shù)十篇論文，具有豐富的科研、臨床經驗，能夠提供本課題所需的各種協(xié)助。n 本課題思路清晰，研究方法與手段科學可行，觀察指標切合實際，可操作性強，而且在臨床已經取得了一定的效果，值得進一步擴大樣本進行研究，以期得到更可靠的臨床療效和臨床指標。6.研究進度及具體安排2012015.65.62012016 6. .7 72012018.38.32015.6-2015.7參加課題方案討論會、課題啟動會，研究人員的培訓， 中央隨機系統(tǒng)、病例篩選庫、日記卡數(shù)據(jù)庫及CRF數(shù)據(jù)庫的學習，患者招募。2015.72016.7