1、抗乙肝病毒治療的現狀與未來抗乙肝病毒治療的現狀與未來上海市中醫藥大學附屬曙光醫院上海市中醫藥大學附屬曙光醫院王靈臺王靈臺 阻斷HBV復制 減輕肝臟炎癥，壞死性病變 改變患者的長期臨床預后（阻斷慢性纖化，預防PLC的發生，延長生存期，提高生命質量）慢性乙肝的治療目標慢性乙肝的治療目標治療慢性乙肝的誤區治療慢性乙肝的誤區 使HBsAg、抗HBc、抗HBe轉陰。 基因療法的定義、內涵和應用的認識。 “全能”藥物/制劑的研發。抗乙肝病毒治療現狀的點評抗乙肝病毒治療現狀的點評 基礎/臨床均有進展，但尚未突破。 目前尚無任何特效的抗乙肝病毒藥物。 對現有和即將進入臨床應用的新藥要嚴格觀察、客觀平價、合理使

2、用。 中醫中藥具備抗病毒作用，但并非最強項。 聯合療法（抗病毒、免疫調節、保肝藥）是今后最關心的治療方案。 基因治療可能最終解決慢性乙肝，但尚待時日。 70年代降酶藥：降低ALT，退黃 80年代干擾素：2030血清轉換 90年代后期拉米呋啶：乙肝治療藥物進展乙肝治療藥物進展1年治療血清轉換率INF大多數病人肝組織學改善大多數病人ALT復常延長治療50病人可達血清轉換問題：選擇性壓力使YMDD變異出現 2001年拉米呋啶聯合用藥方案（阿德福韋） 臨床資料豐富 療程短 對HBeAg轉陰者，可改善肝組織學 適應治療理想病例 較少 對HBeAg陰性乙肝療效差 禁用于肝硬化失代償患者 副作用多，耐受性差

3、 需注射給藥治療慢乙肝的藥物及其評價治療慢乙肝的藥物及其評價1.抗病毒藥 干擾素、核苷類（拉米呋啶為代表）、基因治 療（反義核苷酸，核酶，缺陷病毒的干擾劑）2.免疫調節藥 胸腺素（T1）3.傳統醫藥4.中西醫結合 各種藥物的比較優點不足干干擾擾素素 抑制HBV復制作用迅速 適用于干擾素禁忌癥或治療失敗病例 口服給藥，耐受性好 醫療成本相對較低 可改善病人生活質量 不受母嬰傳播及種族影響 療程較長（12年） 部分病例產生病毒變異 不適當停藥可導致病情反復或惡化優點優點不足不足拉米呋啶拉米呋啶 多方位作用（保肝、抗病毒、免疫調控、抗纖維化等） 安全、不良反應少 醫療成本相對較低 治療方法多變性 療

4、效的不確定性（重復性） 推廣應用局限性中醫中藥中醫中藥優點優點不足不足 品種品種 （效價、抗體、副反應） 劑量劑量 300萬u900萬u 療程療程 624m 療效療效 3550（SR） 副反應副反應 初期/后期 流感綜合癥 血液系統 內分 泌系統 精神神經系統等 停藥率 2ULN者HBeAg血清轉換率達77 YMDD變異發生率高，但仍有38患者出現HBeAg血清轉換率根治慢性乙肝的未來趨向：根治慢性乙肝的未來趨向： 開發新的抗病毒藥 有效藥物的聯合應用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異 序貫療法，抑制HBV復制選擇性藥物 中西醫結合，取長補短，有機組合，提高療效（科研） 基因治療，實驗臨床

5、需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等）新的核苷類藥物新的核苷類藥物 名稱 臨床試驗 治療劑量 阿德海韋 期 10mg/d（30mg） 恩替海韋 期 1mg/d（0.5mg） 依曲西他平 /期 0.10.2g/d 左旋胱氧胸腺嘧啶 期 0.10.2g/d Ly582563 /期 氟胱氧胞嘧啶 /期 克力呋啶 /期 阿德福韋治療慢性乙型肝炎阿德福韋治療慢性乙型肝炎 核苷類似物，有抗HBV活性 口服吸收好、細胞內半壽期長，每日一次給藥 體外研究證實，對HBV野生株和YMDD變異株都有抑制作用 有抗HIV的廣泛研究基礎 大劑量（60mg或120mg）使用20周以上時，有明顯腎毒性，表現為

6、腎小管性酸中毒、磷酸鹽消耗、輕度腎衰，停藥后腎毒性可恢復正常阿德福韋治療慢性乙型肝炎阿德福韋治療慢性乙型肝炎 初步研究證實：阿德福韋治療YMDD變異株有效 有待研究：最佳劑量、療程、長期治療的安全性 療程16月時，未發現阿德福韋耐藥株17例1030mg，1/d，12月所有患者HBV水平下降大多數HBVDNA轉陰阿德福韋治療慢性乙型肝炎阿德福韋治療慢性乙型肝炎 HBeAg陽性慢性乙型肝炎63例 隨機分4組：5mg、30mg、60mg、安慰劑 治療結束時HBV-DNA下降4log、ALT復常 HBeAg血清轉換率：20 大劑量組療效更好 治療組和安慰劑組不良反應發生率相似一項隨機臨床試驗Entec

7、avirEntecavir（環氧羥碳脫氧鳥苷）（環氧羥碳脫氧鳥苷） 核苷類似物 對HBV DNA聚合酶的抑制，在人體中比在動物實驗中強度小，不高于拉米呋啶。 對YMDD變異株的作用不及野生株 副作用大 尚待研究FTCFTC治療慢性乙型肝炎治療慢性乙型肝炎 FTC（Coviracil、Emtricitabine）是一種新的核苷類似物、在拉米呋啶的5位有一個氟原子 有抗HIV和HBV作用 有和其他核苷類似物的協同作用FTCFTC治療慢性乙型肝炎治療慢性乙型肝炎 HBeAg陽性慢性乙肝49例 25、50、100、200、300mg，1/d，8周 大劑量組，HBVDNA水平下降23log1項FTC治療

8、慢性乙型肝炎的臨床研究FTC治療慢性乙型肝炎 HBeAg陽性慢性乙肝98例 25、100、200mg，1/d，24周 大劑量組，HBVDNA水平下降3log 25mg，HBVDNA水平下降2log1項FTC治療慢性乙型肝炎的臨床研究L LFMAUFMAU治療慢性乙型肝炎治療慢性乙型肝炎 LFMAU（Clevudine）是一種嘧啶類似物 體外實驗證實，有抗HIV和抗HBV作用 動物實驗證實DFMAU（右旋體）有毒性，但LFMAU安全 動物實驗證實，LFMAU可降低WHVDNA水平，停藥后療效可持續數月 健康志愿者試驗證實，單劑和多劑給藥均耐受好根治慢性乙肝的未來趨向：根治慢性乙肝的未來趨向： 開

9、發新的抗病毒藥 有效藥物的聯合應用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異 序貫療法，抑制HBV復制選擇性藥物 中西醫結合，取長補短，有機組合，提高療效（科研） 基因治療，實驗臨床需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等） YMDD變異 組別 n YMDD HBVDNA 未變異 YVDD YIDD 變異合計 陽性合計 （例） （例） （例） (例） （） （例） （） 拉米呋啶(52周） 28 2 4 3 7（25.00） 9（32.14） 拉米呋啶(52周) +補腎方（26周） 29 1 3 4 7（24.14） 8（27.59） 拉米呋啶(52周) +補腎方（52周） 31 1 0

10、 1 1（3.23）# 2（6.54）* HBV DNA HBV DNA陽性患者陽性患者YMDDYMDD基因變異檢測結果基因變異檢測結果拉米呋啶聯合補腎方治療慢乙肝 三組三組HBV DNAHBV DNA轉陰率比較轉陰率比較組別 N HBV DNA 轉陰 （例） （） 拉米呋啶（52 周） 28 19 67.86 拉米呋啶（52 周）+補腎方（26 周） 29 21 72.41 拉米呋啶（52 周）+補腎方（52 周） 31 29 93.55* 0 01010202030304040百分比百分比（）（）HBV DNA陽HBV DNA陽性率性率YMDD變異率YMDD變異率三組治療5 2 周時的 比

11、 較三組治療5 2 周時的 比 較拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）+補腎方（2 6 周）+補腎方（2 6 周）拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）+補腎方（5 2 周）+補腎方（5 2 周） 三組三組ALTALT水平比較（水平比較（IU/LIU/L） （S S） 組別 HBV DNA（） HBV DNA（+） 治療前 52周時 治療前 52周時 拉米呋啶（52周） 79.8625.34 25.179.17# 75.8724.75 90.3430.96 拉米呋啶（52周）+補腎方（26周） 76.1724.18 26.358.97#

12、 77.2623.47 87.3425.69 拉米呋啶（52周）+補腎方（52周） 80.1722.78 22.157.59# 77.2421.28 88.7620.02 注：與HBV DNA（）組52周時比較，*P0.01；與HBV DNA（）組治療前比較，#P 0.01根治慢性乙肝的未來趨向：根治慢性乙肝的未來趨向： 開發新的抗病毒藥 有效藥物的聯合應用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異 序貫療法，抑制HBV復制選擇性藥物 中西醫結合，取長補短，有機組合，提高療效（科研） 基因治療，實驗臨床需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等）結束語結束語 慢性肝?。ú《拘愿窝?、肝硬化、脂肪肝、酒