1、諾欣妥(Entresto)沙庫巴曲纈沙坦鈉片臨床使用說明參考文獻：CFDA批準的說明書MCC批號Ent1708192 有效期2018-08-08，過期資料，視同作廢沙庫巴曲纈沙坦鈉片通用名稱：沙庫巴曲纈沙坦鈉片商品名稱：諾欣妥(Entresto)英文名稱：Sacubitril Valsartan Sodium Tablets漢語拼音：Shakubaqu Xieshatan Na Pian本品為紫白色橢圓形薄膜衣片，一面凹刻有“LZ”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（50mg規格）、或淡黃色橢圓形薄膜衣片，一面凹刻有“L1”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（100mg規格）、或淡粉色橢圓形薄膜衣

2、片，面凹刻有“L11”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（200mg規格）。【藥品名稱】【性狀】參考文獻：CFDA批準的說明書用于射血分數降低的慢性心力衰竭（NYHA -級,LVEF40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風險。沙庫巴曲纈沙坦鈉片可代替血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB），與其他心力衰竭治療藥物（例如：受體阻斷劑、利尿劑和鹽皮質激素拮抗劑）合用。適應癥參考文獻：CFDA批準的說明書用法用法用量用量(一）一）本品可以與食物同服，或空腹服用。由于與ACE抑制劑合用時存在血管性水腫的潛在風險，禁止本品與ACEI合用。如果從ACEI轉換成本品，必須在

3、停止ACE抑制劑治療至少36小時之后才能開始應用本品。推薦本品起始劑量為每次100 mg，每天兩次。在目前未服用ACEI或血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）的患者或服用低劑量上述藥物的患者中，用藥經驗有限，推薦本品的起始劑量為50mg，每天兩次。根據患者耐受情況，本品劑量應該每2至4周倍增一次，直至達到每次200 mg每天兩次的目標維持劑量。參考文獻：CFDA批準的說明書用法用法用量（二）用量（二） 血鉀水平5.4 mmol/l的患者，不可開始給予本品治療。 SBP100 mmHg的患者，開始給予本品治療時需慎重，注意監測血壓變化。對于100mmHgSBP至110 mmHg的患者，應考慮起始劑

4、量為50mg，每天兩次。 如果患者出現不耐受本品的情況（收縮壓95 mmHg、癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能損害），建議調整合并用藥，暫時降低本品劑量或停用本品（參見【注意事項】）。 本品具有拮抗血管緊張素受體的活性，故不應與ARB合用參考文獻：CFDA批準的說明書用法用法用量用量-特殊人群特殊人群 腎功能損害患者： 輕度腎功能損害（eGFR 6090 mL/min/1.73 m2）患者不需要調整起始劑量。中度腎功能損害（eGFR 3060 mL/min/1.73 m2）患者應考慮起始劑量為每次50 mg，每天兩次。由于在重度腎功能損害患者（eGFR 30 ml/min/1.73 m2）中的用

5、藥經驗非常有限，因此這類患者應慎用諾欣妥，推薦起始劑量為每次50，每天兩次。沒有在終末期腎病患者中的使用經驗，因此不建議此類患者使用本品。參考文獻：CFDA批準的說明書用法用法用量用量-特殊人群特殊人群肝功能損害：輕度肝功能損害（Child-Pugh A級）患者不需要調整起始劑量中度肝功能損害（Child-Pugh B級）患者的推薦起始劑量為每次50mg，每天兩次。在患者能夠耐受的情況下，可以每2-4周倍增一次本品劑量，直至達到目標維持劑量200 mg每天兩次不推薦重度肝功能損害（Child-Pugh C級）患者應用本品老年患者（65歲以上）：65歲以上患者無需進行劑量調整參考文獻：CFDA批

6、準的說明書不良反應不良反應本品可導致以下具有臨床意義的不良反應：血管性水腫、低血壓、腎功能損害、高鉀血癥（詳見說明書）參考文獻：CFDA批準的說明書禁 忌禁用于對本品活性成份（沙庫巴曲、纈沙坦）或任何輔料過敏者。禁止與ACEI合用。必須在停止ACEI治療36小時之后才能服用本品。禁用于存在ACEI或ARB治療相關的血管性水腫既往病史的患者。禁用于遺傳性或特發性血管性水腫患者。在2型糖尿病患者中，禁止諾欣妥與阿利吉侖合用。禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化和膽汁淤積患者。禁用于中期和晚期妊娠患者。參考文獻：CFDA批準的說明書注意事項-胚胎毒性警告：胚胎毒性懷孕婦女應用本品可能造成胎兒損害。孕中

7、期和孕晚期應用作用于腎素-血管緊張素系統的藥物，可降低胎兒腎臟功能并增加胎兒和新生兒發病率和死亡率。發現懷孕時要考慮替代藥物治療并停用本品。但是，如果沒有合適的替代治療（替代影響腎素-血管緊張素系統的藥物），并且認為本品可挽救母親生命，則告知懷孕婦女本品對胎兒的潛在風險。參考文獻：CFDA批準的說明書注意事項-血管性水腫：諾欣妥可能導致血管性水腫。在研究PARADIGM-HF的雙盲階段，0.5%的諾欣妥治療患者和0.2%的依那普利治療患者發生了血管性水腫。如果發生血管性水腫，立即停用諾欣妥，給予適當的治療并監測呼吸道受累情況。禁止再次應用諾欣妥。對于已確認的局限于面部和唇部的血管性水腫病例，一

8、般無需治療便可緩解，雖然應用抗組胺藥有助于緩解癥狀。伴有喉頭水腫的血管性水腫可能是致命性的。如果水腫累及舌、聲門或喉，可能會導致氣道阻塞，要給予適當的治療，例如皮下注射腎上腺素溶液1:1000（0.3 mL-0.5 mL）以及采取必要措施以確保患者氣道通暢。應用諾欣妥時黑人中血管性水腫發生率高于非黑人患者。有血管性水腫既往史的患者應用諾欣妥時血管性水腫風險可能增加。已知有與ACEI或ARB治療相關的血管性水腫既往病史的患者不應該使用諾欣妥。參考文獻：CFDA批準的說明書注意事項-腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的雙重阻滯因有發生血管性水腫的風險，諾欣妥不得與ACEI合用。必須在ACEI

9、末次給藥36小時之后才能開始應用諾欣妥。如果停止諾欣妥治療，必須在諾欣妥末次給藥36小時之后才能開始應用ACEI。諾欣妥與直接腎素抑制劑（如阿利吉侖）合用需警慎。在2型糖尿病患者中禁止諾欣妥與阿利吉侖合用。因具有拮抗血管緊張素II受體的活性，諾欣妥不應與ARB合用。參考文獻：CFDA批準的說明書注意事項-低血壓：諾欣妥可降低血壓并可能造成癥狀性低血壓。腎素-血管緊張素系統被激活的患者（例如血容量不足或電解質不足的患者，如正接受高劑量利尿劑治療患者）風險更大。研究PARADIGM-HF雙盲階段，18%的諾欣妥治療患者和12%的依那普利治療患者報告了低血壓不良事件，兩個治療組大約1.5%的患者報告

10、了低血壓嚴重不良事件。在給予諾欣妥之前應糾正血容量不足或電解質不足的狀況，或是以較低劑量開始給藥。如果發生低血壓，應考慮調整利尿劑、合用的降壓藥的劑量，并治療導致低血壓的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了這些措施之后低血壓仍持續存在，則降低諾欣妥劑量或暫時停用。通常不需要永久停止治療。參考文獻：CFDA批準的說明書注意事項-腎功能損害 由于抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），預期易感個體應用諾欣妥治療可能出現腎功能減退。在PARADIGM-HF研究雙盲階段，諾欣妥組和依那普利組均有5%的患者報告了腎功能衰竭不良事件。在腎功能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的患者中（例如，嚴

11、重充血性心力衰竭患者），應用ACEI和ARB治療可伴發少尿、進行性氮質血癥、罕見急性腎功能衰竭和死亡。如果患者出現具有臨床意義的腎功能減退，則密切監測血清肌酐并降低諾欣妥劑量或暫停給藥。與影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的其他藥物一樣，在雙側或單側腎動脈狹窄患者中，諾欣妥可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。腎動脈狹窄患者需慎用諾欣妥并建議進行腎功能監測。參考文獻：CFDA批準的說明書注意事項-高鉀血癥高鉀血癥：通過作用于RAAS，應用諾欣妥治療時可能發生高鉀血癥。在PARADIGM-HF研究雙盲階段，12%的諾欣妥治療患者和14%的依那普利治療患者報告了高鉀血癥不良事件。要定期監測血清鉀水平并進

12、行適當治療，尤其是對存在高鉀血癥風險因素的患者（如重度腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血癥或正在接受高鉀飲食），可能需要降低諾欣妥劑量或暫停給藥。參考文獻：CFDA批準的說明書注意事項 NYHA功能分級IV級患者：由于在NYHA功能分級級的患者中的臨床經驗有限，此類患者開始諾欣妥治療時應慎重。B型利鈉肽（BNP）：B型利鈉肽（BNP）是腦啡肽酶的底物。對于接受諾欣妥治療的患者而言，B型利鈉肽（BNP）并不是心力衰竭的合適的生物標志物。 參考文獻：CFDA批準的說明書注意事項肝功能損害患者：在中度肝功能損害（Child-Pugh B 級）或AST/ALT值高于正常上限兩倍的患者中的臨床用藥經驗有限。

13、在這些患者中，暴露量可能增高，且未確立安全性特征。因此建議此類患者慎用本品。本品禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者（Child-Pugh C 級）。參考文獻：CFDA批準的說明書藥物相互作用（一）ACEI：諾欣妥禁忌合用ACEI，因為在抑制腦啡肽酶（NEP）的同時應用ACEI可能會增加發生血管性水腫的風險。必須在應用最后一劑ACEI 36小時之后才能開始應用諾欣妥。必須在應用最后一劑諾欣妥36小時之后才能開始應用ACEI阿利吉侖：在2型糖尿病患者中，諾欣妥禁忌合用阿利吉侖。腎功能損害（eGFR60 mL/min/1.73 m）患者應用本品時避免合用阿利吉侖。禁忌合用 由于本品含有

14、血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦，應避免合用ARB。不推薦合用參考文獻：CFDA批準的說明書藥物相互作用（二）他汀類藥物：體外數據顯示沙庫巴曲具有抑制OATP1B1和OATP1B3轉運蛋白的作用，因此諾欣妥可能會增加OATP1B1和OATP1B3底物（例如他汀類藥物）全身暴露量。合用諾欣妥時可使阿托伐他汀及其代謝產物峰濃度最高增加至2倍，AUC最高增加至1.3倍。因此，諾欣妥合用他汀類藥物時應謹慎。西地那非：與諾欣妥單獨給藥相比，高血壓患者在諾欣妥達到穩態時加用西地那非單次給藥可產生更明顯的血壓降低。因此，應用諾欣妥患者在開始應用西地那非或其他5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5)抑制劑時應謹慎。需謹慎的合并用藥參考文獻：CFDA批準的說明書藥物相互作用（三）無明顯的相互作用CYP 450相互作用諾欣妥合用呋塞米、地高辛、華法林、氫氯噻嗪、氨氯地平、奧美拉唑、卡維地洛、靜脈注射硝酸甘油、或同時服用左炔諾孕酮/炔雌醇復方制劑時，沒有觀察到具有臨床意義的藥物相互作用。預計與阿替洛爾、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之間不存在相互作用。諾欣妥與二甲雙胍合用會使二甲雙胍的Cmax和AUC均下降23%。這些結果的臨床意義仍未知。因此，在接受二甲雙胍的患者開始諾欣妥時需評估患者的臨床狀態。體外代謝