1、1重癥感染的治療重癥感染的治療碳青霉烯類的比較碳青霉烯類的比較2提要提要 1 耐藥機制泵出機制 2 臨床療效PK/PD 3 退熱時間 4 治療費用3泰能：對腸桿菌屬的低耐藥性泰能：對腸桿菌屬的低耐藥性Chan WC et al. J Antimicrob Chemother 1999;43:55-60.在一項體外研究中，泰能在一項體外研究中，泰能(亞胺培南亞胺培南)未選擇出對腸桿菌屬未選擇出對腸桿菌屬(陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌)的耐藥性，而美羅培南和第三、四代頭孢菌素都選擇產生了耐藥性。的耐藥性，而美羅培南和第三、四代頭孢菌素都選擇產生了耐藥性。耐藥發生率耐藥發生率以每代中的耐藥菌株比例表示以每代

2、中的耐藥菌株比例表示百分比百分比4細菌對碳青霉烯類抗生素的主要耐藥機制細菌對碳青霉烯類抗生素的主要耐藥機制 產生產生-內酰胺酶內酰胺酶( (碳青霉烯酶碳青霉烯酶 Carbapenemase) ) 外膜通透性降低外膜通透性降低( (膜孔蛋白膜孔蛋白OprD2或或OMPD2缺失缺失) ) 泵出機制泵出機制( (外排泵外排泵: :OprM等過度表達等過度表達) ) 靶位改變靶位改變( (青霉素結合蛋白青霉素結合蛋白: :PBPs變異變異) ) 一種或多種機制綜合作用一種或多種機制綜合作用Prof. NiYuXin, Dec.30,20055耐藥機制耐藥機制: 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌和外排泵和外排泵

3、Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.外排泵外排泵排出通道排出通道(OprM)外膜外膜外周胞質外周胞質連接體連接體脂蛋白脂蛋白(Mex A)細胞質膜細胞質膜外排泵外排泵 (Mex B)膜孔蛋白膜孔蛋白6交叉耐藥的機制交叉耐藥的機制: 假單胞菌屬假單胞菌屬l喹諾酮所選擇的突變株可以影響其他類藥物喹諾酮所選擇的突變株可以影響其他類藥物lMexAB-OprM主動泵出系統可以產生對美羅培南的耐藥：主動泵主動泵出系統可以產生對美羅培南的耐藥：主動泵出是最常見的耐藥機制出是最常見的耐藥機制lMe

4、xAB-OprM主動泵出系統可以誘導對其他抗生素的交叉耐藥，主動泵出系統可以誘導對其他抗生素的交叉耐藥，如氟喹諾酮、青霉素、頭孢菌素、大環內酯和磺胺如氟喹諾酮、青霉素、頭孢菌素、大環內酯和磺胺l通道蛋白通道蛋白OprD的丟失僅導致對碳青霉烯的耐藥的丟失僅導致對碳青霉烯的耐藥l抗生素可以導致對其他種類抗生素的耐藥，也能夠影響其他種類抗生素可以導致對其他種類抗生素的耐藥，也能夠影響其他種類抗生素的耐藥性抗生素的耐藥性氟喹諾酮可以導致對碳青霉烯的耐藥氟喹諾酮可以導致對碳青霉烯的耐藥三代頭孢菌素可以導致耐藥性三代頭孢菌素可以導致耐藥性Kohler T et al. Clin Microbiol Inf

5、ect 2001;7(Suppl 5):7-10.Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.7外排泵系統引起的美羅培南耐藥外排泵系統引起的美羅培南耐藥 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌 青霉烯類青霉烯類頭孢烯類頭孢烯類氟喹諾酮類氟喹諾酮類四環素四環素大環內酯類大環內酯類氯霉素氯霉素TMP-SMXTMP-SMX利福平利福平夫西地酸夫西地酸喹諾酮類喹諾酮類青霉素青霉素 ( (非羧芐青霉素非羧芐青霉素) )頭孢烯類頭孢烯類 ( (非頭孢他定非頭孢他定) )四環素四環素氯霉素氯霉素 新生霉素新生霉素生物殺菌劑生物殺菌劑喹諾酮類喹諾酮類青霉素青霉素 ( (非羧芐

6、青霉素非羧芐青霉素) )頭孢烯類頭孢烯類 ( (非頭孢他定非頭孢他定) ) 四環素四環素氯霉素氯霉素 氨基糖甙類氨基糖甙類Chau SL et al. AAC 2004;48:4054-5Prof. Pechere, June 11, 20058外排泵系統突變流行情況外排泵系統突變流行情況美羅培南美羅培南/亞胺培南亞胺培南MIC比率比率 1比利時比利時 15-27% (H Goossens and Belgian group)南非南非 30% (A Brinks)北京北京 29% (DX Shen)香港香港 17% (PH Ho)Prof. Pechere, June 11, 20059200

7、3和和2004上海細菌耐藥監測研究上海細菌耐藥監測研究不同碳青霉烯對不同碳青霉烯對綠膿桿菌綠膿桿菌敏感率敏感率2005年第5卷第1期，第4期，中國抗感染化療雜志102005年年天津血液病醫院細菌學統計資料天津血液病醫院細菌學統計資料不同碳青霉烯對不同碳青霉烯對綠膿桿菌綠膿桿菌敏感率敏感率摘自中國醫學科學院中國協和醫科大學血液病醫院細菌學統計資料（2005年第4季度）11基于選擇產生耐藥性的危險，基于選擇產生耐藥性的危險，美羅培南不在一些國家的藥品目錄范圍內美羅培南不在一些國家的藥品目錄范圍內（瑞士，法國（瑞士，法國）Prof. Pechere, June 11, 200512藥代動力學藥代動力

8、學(PK)/(PK)/藥效學藥效學(PD)(PD)比較比較13藥效學比較藥效學比較:泰能泰能(亞胺培南亞胺培南)與美羅培南與美羅培南計算泰能(亞胺培南)和美羅培南高于MIC(4 g/mL和1 g/mL)的時間百分比 * 用藥方案 時間百分比 4 g/mL1 g/mL 泰能(亞胺培南) 500 mg q6h 45% 78% 美羅培南 1 gm q8h 46% 71%*這一計算是回顧性的，計算中所應用的數據來自以前的藥代動力學研究Mouton JW et al. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.14藥代動力學的主要差別藥代動力學的主要差別: :泰能泰能( (

9、亞胺培南亞胺培南) )對比美羅培南對比美羅培南( (膿毒血癥病人膿毒血癥病人) )兩組膿毒血癥病人中亞胺培南和美羅培南的主要藥代動力學參數（兩組膿毒血癥病人中亞胺培南和美羅培南的主要藥代動力學參數（N=10 /組）組）藥代動力學參數藥代動力學參數 泰能泰能(亞胺培南亞胺培南) 美羅培南美羅培南C max (mg/L)90.150.9(77)*46.514.6(40.7)C min (mg/L)2.92.7(1.84)2.21.2(1.99)t1/2(h)20.31(1.92)2.130.57(2.1)AUC (mg h/L)216.586.3(227.3)*99.523.9(101.2)AUC

10、8 (mg h/L)20885.9(209)*92.521.4(91.6)Vdss (L)17.74(16.4)*27.17.7(28.1)MRT(h)2.40.47(2.44)2.60.73(2.56)CL(mL /min)116.442.3(110.8)*19152.2(187.1)Fu (%)43.24.8(44.9)48.15.8(49.04)Novelli A et al. Clin Pharmacokin 2005; 44: 53915Novelli A et al. Clin Pharmacokin 2005; 44: 539泰能泰能(亞胺培南亞胺培南)美羅培南美羅培南藥代動力學

11、的主要差別藥代動力學的主要差別: :泰能泰能( (亞胺培南亞胺培南) )對比美羅培南對比美羅培南( (膿毒血癥病人膿毒血癥病人) )16抗生素經驗治療的藥代動力學模擬抗生素經驗治療的藥代動力學模擬( (院內血液感染病人院內血液感染病人) )根據根據5000個病人的藥代動力學資料和個病人的藥代動力學資料和Mystic Surveillance研研究的究的MIC值值( (由由Sentrydata 2002審核審核) )，采用蒙特卡羅，采用蒙特卡羅 ( (Monte Carlo) )模擬法計算不同暴露條件下抗生素殺菌效果的模擬法計算不同暴露條件下抗生素殺菌效果的范圍范圍( (% t MIC) )引起

12、醫院內血液感染的指標病原菌株中排除腸球菌引起醫院內血液感染的指標病原菌株中排除腸球菌對于殺菌效果反應的目標達成率對于殺菌效果反應的目標達成率 (70% tMIC)泰能泰能( (亞胺培南亞胺培南/ /西司他丁西司他丁) )1g q8h 98.0%美羅培南美羅培南 1g q8h 87.6%哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦 4,5 g q8h 61.4%Maglio D et al. Clin Therapeut 2005; 27: 103217 抗生素抗生素 劑量劑量( (肝腎功能正常的成年患者肝腎功能正常的成年患者) )抗假單胞菌頭孢菌素類抗假單胞菌頭孢菌素類 頭孢吡肟頭孢吡肟 頭孢他定頭

13、孢他定碳青霉烯類碳青霉烯類 亞胺培南亞胺培南 美羅培南美羅培南 - -內酰胺內酰胺/ / - -內酰胺酶抑制劑類內酰胺酶抑制劑類 哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦氨基糖甙類氨基糖甙類 慶大霉素慶大霉素 妥布霉素妥布霉素 阿米卡星阿米卡星抗假單胞菌喹諾酮類抗假單胞菌喹諾酮類 左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星 環丙沙星環丙沙星萬古霉素萬古霉素利奈唑胺利奈唑胺 1-2 g 1-2 g 每每8-12h8-12h 2 g 2 g 每每8h8h 500 mg 每每6h 或或 1 g 每每8h 1 g 每每8h 4.5 g 4.5 g 每每6h6h 7 mg/kg 7 mg/kg 每天每天 7 mg/kg 7

14、 mg/kg 每天每天 20 mg/kg 20 mg/kg 每天每天 750 mg 750 mg 每天每天 400 mg 400 mg 每每8h8h 15 mg/kg 15 mg/kg 每每12h12h 600 mg 600 mg 每每12h12hATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-4162005ATS指南指南HAP,VAP,HCAP起始經驗性治療的成人靜脈用藥劑量起始經驗性治療的成人靜脈用藥劑量18泰能泰能(亞胺培南亞胺培南): 療效療效平均退熱時間平均退熱時間1.83天天2.46 天天0.046平均療程平均療程6.7 天天7.2

15、 天天0.019臨床治愈率臨床治愈率98%95%ns細菌學清除率細菌學清除率96%98%ns這是泰能這是泰能-亞胺培南亞胺培南(1.5 g/日日)與美羅培南與美羅培南(3 g/日日)治療嚴重腹腔感染患者的開放式、前瞻治療嚴重腹腔感染患者的開放式、前瞻性、隨機、對照研究，結果證實：泰能性、隨機、對照研究，結果證實：泰能-亞胺培南組的患者退熱更迅速，療程顯著縮短。亞胺培南組的患者退熱更迅速，療程顯著縮短。臨床治愈 = 無感染體征和癥狀并且不需要抗生素治療Basoli A et al. Scand J Infect Dis 1997;29:503-508.19標準推薦劑量時的治療費用標準推薦劑量時的治療費用MIMS中國藥品手冊2005版ATS 2005/ IDSA /Sanford 2005 guideline每日費用每