1、小腸在減重手術改善糖代謝中的作用小腸在減重手術改善糖代謝中的作用(zuyng)(zuyng)和機和機制制The Role of Small Intestine in Diabetes Remission after Bariatric Surgery山東大學山東大學(shn dn d xu)(shn dn d xu)齊魯醫院齊魯醫院 胡三元胡三元 第一頁，共四十二頁。1980年意外(ywi)發現自1980年來，美國東開羅萊納大學的Pories WJ對608名病態肥胖(fipng)的人群實施了胃旁路術，偶然發現：146名合并T2DM的患者和152名伴IGT的患者，手術后分別有82.9%和98.7

2、%的血糖、胰島素和HbA1c能長期控制在正常水平，且相當一部分可不再采用降糖治療措施Pories WJ, et al. Annals of Surgery. 1995; 222(3):339-52.Prof. Pories開啟了代謝性手術治療肥胖(fipng)合并T2DM的新時代開開端端第二頁，共四十二頁。 Henry Buchwald, et al. JAMA. 2004;292(14):1724-1737 回回顧顧(hug)(hug)2004年，一項涵蓋136項研究、包括22094名患者(hunzh)的meta分析顯示，胃旁路術對糖尿病的治愈率為83.7%，改善率為93.2%。該文章目前已

3、被引用2270次，是減重與糖尿病外科領域最著名的文章之一。第三頁，共四十二頁。2012年，新英格蘭醫學雜志2篇前瞻性研究肯定了減重手術對2型糖尿病的治療(zhlio)效果。指引指引(zhyn)(zhyn)Philip R , et al. N Engl J Med 2012; 366:1567-1576Geltrude, et al. N Engl J Med 2012; 366:1577-1585第四頁，共四十二頁。2015年，Lancet雜志發表了胃腸道代謝手術和內科(nik)治療對2型糖尿病的5年效果的RCT研究。糖尿病緩解率（HbA1c6.0%）-5年結果，手術 ：50% VS. 內科

4、(nik)治療：0% 第五頁，共四十二頁。2003-2013年全世界各類減重手術(shush)比例RYGB和SG是目前國際上開展最為廣泛的兩種手術方式。SG所占總胃腸道代謝手術的比例均呈顯著(xinzh)上升趨勢。Angrisani L, et al. Bariatric Surgery Worldwide 2013. Obes Surg. 2015;25(10):1822-32.第六頁，共四十二頁。我中心(zhngxn)2006年12月開展國內首例腹腔鏡袖狀胃切除術第七頁，共四十二頁。第八頁，共四十二頁。2009年，ADA診療(zhnlio)指南首次將減肥手術納入糖尿病治療方式1。2011年

5、，IDF發表聲明，認可減肥手術是治療2型糖尿病的措施，并建議(jiny)符合條件的患者及早考慮手術治療2。2010年，中國(zhn u)2型糖尿病防治指南，新增手術治療糖尿病的相關內容3。2011年，中華醫學會糖尿病學分會聯合外科學分會共同頒布了手術治療糖尿病專家共識4。2013版中國2型糖尿病防治指南完善了手術治療糖尿病的相關內容。2014年11月中國醫師協會外科醫師分會肥胖和糖尿病外科醫師委員會 推出中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南 1.ADA. Diabetes Care.2009 Jan;32 Suppl 1:S3-S5. 2. 3.中國2型糖尿病防治指南(2010年版).北京大學醫學

6、出版社,2011.5. 4. 手術治療糖尿病專家共識.中國實用外科雜志.2011;31(5):90-3. 5.中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南；中國實用外科雜志，2015,34（11）：1005，減重手術列入糖尿病治療指南第九頁，共四十二頁。重磅：國際糖尿病指南(zhnn)百年來最猛改動！ 2016年5月24日， “代謝(dixi)手術作為2型糖尿病治療方案：國際糖尿病組織聯合聲明”在ADA官方雜志Diabetes Care發布，該指南得到包括ADA、國際糖尿病聯盟（IDF）、英國糖尿病學會（DUK）、中華醫學會糖尿病學分會（CDS）等45個國際組織的官方支持和認可。第十頁，共四十二頁。機制研

7、究(ynji)空白，對外科醫生的批評：外科醫生頭腦簡單只知其表，不知其里SCIENCE.2008第十一頁，共四十二頁。代謝(dixi)手術為什么能改善糖代謝(dixi)？代謝(dixi)手術體重(tzhng)下降胰島素抵抗下降血糖改善體重沒下降血糖改善-？第十二頁，共四十二頁。 國內最早從事減重手術治療糖尿病機制研究的單位之一 截至2015年9月，已獲得7項國家自然科學基金、6項省部級基金資助 截至2016年4月，已發表(fbio)28篇SCI收錄論文，是國內該領域研究發表SCI論文最多的單位之一。 減重手術(shush)后糖代謝改善的機制研究SINCE 2006第十三頁，共四十二頁。 SG術

8、后GK大鼠血Ghrelin顯著下降、糖尿病得以(dy)緩解。Li F, et al. J Gastrointest Surg. 2009 SG、SGDJB術后：空腹Ghrelin下降(xijing)、GLP-1、PYY升高。Sun Dong, et al. Obes Surg. 2012SG & SGDJB胃的作用-Ghrelin學說(xu shu) 胃腸道激素 第十四頁，共四十二頁。 Ghrelin：主要由胃產生，對促進食欲(shy)、增加脂肪積聚、調節能量代謝平衡、形成肥胖和胰島素抵抗有重要作用。 GLP-1、PYY的作用：提高胰島素敏感性、增強胰島功能、抑制胰島凋亡、促進胰島增值

9、胃腸道激素(j s)我們的研究表明(biomng)，DJB、SG術后Ghrelin、GLP-1、PYY等胃腸道激素發生顯著變化。第十五頁，共四十二頁。Ghrelin缺陷(quxin)大鼠 vs. 對照組大鼠SG手術降糖效果無明顯差異RYGB術后患者給予GLP-1R 拮抗劑后不影響(yngxing)其手術降糖效果減重手術改善糖代謝的效果(xiogu)不依賴于Ghrelin、GLP-1等胃腸道激素的變化第十六頁，共四十二頁。代謝手術共同的特點(tdin)-食物很快接觸小腸第十七頁，共四十二頁。Wang Tiantian, et al. Ann Surg. 2008. IT和DJB均能有效的緩解T2

10、DM IT和DJB術后GLP-1升高(shn o)，與T2DM緩解有關DJB vs.IT近端小腸和遠端小腸均與術后糖代謝改善(gishn)相關第十八頁，共四十二頁。Liu Shaozhuang. Ann Surg.2012 曠置近端小腸和轉位遠端小腸之間具有交互作用。 曠置近端小腸、轉位遠端小腸和兩者的融合手術緩解T2DM的機制相同(xin tn)-胰島素敏感性改善，胰島功能改善有限。胰島素敏感性改善，胰島功能改善有限。DJB vs.IT vs.DJBIT vs.sIT近端小腸(xiochng)和遠端小腸(xiochng)密切相關第十九頁，共四十二頁。 曠置胃/袖狀胃切除、曠置近端小腸、上提遠

11、端小腸均可以獨立的改善糖代謝(dixi) 曠置胃/袖狀胃切除改善糖代謝的作用與小腸密切相關 近端小腸、遠端小腸密切相關，小腸作為一個整體參與胃腸道代謝手術治療2型糖尿病的機制。小腸在減重手術小腸在減重手術(shush)(shush)緩解糖尿病中起到關鍵作用！緩解糖尿病中起到關鍵作用！The entire small intestine mediates diabetes remission The entire small intestine mediates diabetes remission after surgery.after surgery.三點結果、一個(y )結論第二十頁，共四

12、十二頁。 胃腸道激素(j s)（Hormones） 腸道重構（Reprogramming） 腸道菌群(Gut Microbiota) 膽汁酸(Bile Acids) 腸-腦-肝對話(Gut-Brain-Liver Crosstalks)小腸的具體(jt)作用是什么？第二十一頁，共四十二頁。分泌胃腸道激素（Hormones）IT術后T2DM緩解與GLP-1升高(shn o)有關小腸(xiochng)分泌GLP-1第二十二頁，共四十二頁。DJB術后大鼠上提空腸段明顯增粗，膽胰段腸管(chnggun)明顯變細SG術后上段小腸明顯增粗小腸結構(jigu)重構形態學變化Reprogramming第二十三

13、頁，共四十二頁。對照組Roux袢膽胰袢common袢DJB術后上提空腸袢小腸絨毛和腸隱窩高度(god)明顯增加，腸細胞表現出不同程度的肥大和增生。小腸(xiochng)結構重構組織學變化(binhu)第二十四頁，共四十二頁。1.DJB術后，Roux limb腸細胞基底側GLUT-2表達上調，葡萄糖的攝取和利用增加;2.代謝組學結果提示：更多的葡萄糖進入(jnr)磷酸戊糖途徑以供生物合成，未進入(jnr)三羧酸循環氧化供能。腸道重構代謝(dixi)變化第二十五頁，共四十二頁。 局部的代謝改變使得更多的葡萄糖在腸道局部被利用，未進入全身循環，從而改善了全身糖代謝，這一變化不依賴于體重(tzhng)

14、降低、胃腸道激素改變和胰島素敏感性的增加。 發表于SCIENCE的一項研究也得到了與我們相似的結論（Saeidi N, Meoli L, Nestoridi E, et al. Reprogramming of intestinal glucose metabolism and glycemic control in rats after gastric bypass.J. Science, 2013, 341(6144):406-10.） 目前，我們正在運用蛋白質組、代謝組學、宏基因組學等聯合分析SG和DJB術后各段小腸的功能改變，結合形態學變化，分析術后糖代謝改善的機制。第二十六頁，共四十

15、二頁。腸道菌群Gut Microbiota能量能量(nngling)攝攝取取脂質代謝脂質代謝(dixi)膽汁酸膽汁酸炎癥炎癥(ynzhng)狀狀態態第二十七頁，共四十二頁。小腸在減重手術改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改代謝(dixi)手術、腸道菌群、糖尿病HOW？腸道對菌群定植反應迅速，手術引起的胃腸道解剖變化和腸內容物的變化迅速引起了各段腸道菌群的變化第二十八頁，共四十二頁。小腸在減重手術改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改Alterations of Gut MicrobiotaPCA主成分分析、聚類分析：四組對比表現(bioxin)出組內相對集中，組間相對離散的特點，

16、表明四組間腸道菌群構成有顯著性差異。正常對照正常對照vs vs 假手術假手術(shush)(shush)組組 vs DJB vs DJB 術后緩解術后緩解 vs DJBvs DJB術后復發術后復發第二十九頁，共四十二頁。小腸在減重手術改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改DJBDJB緩解組緩解組VS.VS.假手術組：假手術組：厚壁菌門升高、擬桿菌門和變形菌門降低(jingd)，大腸桿菌術后降低；DJBDJB術后復發組術后復發組VS.VS.緩解組：緩解組：厚壁菌門降低、擬桿菌門和變形菌門升高，大腸桿菌升高。第三十頁，共四十二頁。小腸在減重手術改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改脂多

17、糖脂多糖(du tn)（ Lipopolysaccharide,LPS）大腸桿菌是脂多糖的來源，是導致體內低水平慢性炎癥(ynzhng)、繼而導致糖尿病的重要原因對血中LPS的檢測顯示，DJB緩解組（DJB-RM）LPS水平降低，復發組再次升高，與大腸桿菌的變化趨勢相同。因此，我們推測DJB術后糖尿病的緩解與術后變形菌門、大腸桿菌水平降低、繼而引起LPS降低有關。第三十一頁，共四十二頁。小腸在減重手術改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改國際同類國際同類(tngli)研究研究 關于減重手術后腸道菌群變化的研究已多見于報道，主要是基于肥胖個體的研究而且(r qi)結果不一，對糖尿病個體術后

18、腸道菌群變化的研究較少。 研究結果顯示，RYGB 和SG 術后，肥胖個體腸道菌群的豐富性顯著增加，部分變形菌門、擬桿菌門升高而厚壁菌門顯著下降。而Ryan 等的報道與之相反，SG 術后糖尿病小鼠擬桿菌門顯著下降。1. Kong LC, et al. Gut microbiota after gastric bypass in human obesity: increased richness and associations of bacterial genera with adipose tissue genes. Am J Clin Nutr. 2013.2. Tremaroli V, e

19、t al. Roux-en-Y Gastric Bypass and Vertical Banded Gastroplasty Induce Long-Term Changes on the Human Gut Microbiome Contributing to Fat Mass Regulation. Cell Metab.2015.3. Ryan KK, et al.FXR is a molecular target for the effects of vertical sleeve gastrectomy. Nature.2014.第三十二頁，共四十二頁。小腸在減重手術改善糖代謝中的

20、作用和機制-.06.30-修改腸道菌群和膽汁酸Gut Microbiota Synthesis of Bile AcidsProduction of Secondary BAs小腸(xiochng)膽汁酸吸收增加第三十三頁，共四十二頁。小腸在減重手術改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改血清(xuqng)總膽汁酸水平升高主要是結合型膽汁酸升高，未結合型膽汁酸無統計學差異膽汁酸各組分呈現不同變化DJB術后膽汁酸變化(binhu)第三十四頁，共四十二頁。小腸在減重手術改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改 術后肝臟膽汁酸合成酶降低 調控結合(jih)型膽汁酸合成的酶增加肝臟(gnzng

21、)膽汁酸轉運體未見升高腸道中膽汁酸轉運體升高術后血清總膽汁酸水平(shupng)升高，并非肝臟膽汁酸合成增多，主要歸因于腸道重吸收增強。第三十五頁，共四十二頁。小腸在減重手術改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改腸道菌群和膽汁酸膽汁酸FXR TGR5Host Metabolism腸道菌群可影響膽汁酸的合成和次級膽汁酸的生成(shn chn)，通過FXR、TGR5受體對代謝產生影響第三十六頁，共四十二頁。小腸在減重手術改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改腸-腦-肝對話(duhu)(Gut-Brain-Liver Crosstalks) 在生理狀態下，小腸可以感受內容物中的脂肪和葡萄糖等，通過腸-腦-肝對話(duhu)機制調節機體糖代謝。 糖尿病狀態下，腸-腦-肝對話機制受損。我們推測，減重術后受損的腸