1、從發病機制看2型糖尿病治療之旅醫學故事主線理想與現實目前血糖控制現狀不理想，轉換治療方案延遲2013CDS指南推薦更為積極的治療路徑T2DM的發病機制：歷屆ADA & EASD大獎的發現早相分泌缺失 & PPG 以發病機制為基礎制定適當的治療策略糖尿病治療是一場漫長的旅程：起始升級強化諾和銳 30具體起始方法及劑量調整如何選擇胰島素治療方案？如何選擇適當的治療方法實現控糖達標？2013年最新IDF糖尿病地圖：糖尿病的發展仍然迅猛，中國糖尿病患者近1億！online version of IDF Diabetes Atlas: /diabetesatlas我

2、國T2DM患者僅10% 血糖控制達標，平均HbA1C達9.5% 以上患者對糖尿病的認知和血糖控制均不理想1.中國2型糖尿病防治指南(2010年版),序言. 2.Guang Ning, et al. JAMA. 2013;310(9):948-958. 3.P.Valensi et al. Int J Clin Pract, 2008;62(11):1809-1819. 4.紀立農,等.中國糖尿病.2011;19(10):746. 5.Home P et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011 Dec;94(3):352-363.糖尿病患者被診斷者1接受治療者2血糖控

3、制者2100%39.3%25.8%10.24%A1C7%9.5%9.5%9.65%IMPROVE TM3INTENSE4A1Chieve5 口服藥控制差：中國口服藥治療的患者中60%血糖沒有達標2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況調查報告，中華醫學會糖尿病分會，2011.2.12 /胰島素起始晚：中國近一半病程超過10年的患者仍未起始胰島素JI et al. BMC Public Health 2013;13:602平均HbA1C水平8.1%7.7%7.8%8.1%HbA1C7%達標率30.3%35.4%30.3%26.3%病程（年）患者百分比（%）2013年

4、版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）2013版最新CDS指南:針對口服藥治療不達標和新診斷的高血糖應進行更積極的胰島素治療 中國2型糖尿病患病率高且患者對糖尿病的認知和血糖控制均不理想 中國血糖控制現狀為口服藥控制差，胰島素起始晚 2013版最新CDS指南指出應更積極地進行胰島素治療，盡早實現控糖達標小結針對目前的血糖控制現狀，如何進一步選擇適合中國患者的治療方案？2型糖尿病發病機制 來自往屆ADA和EASD大獎的發現空腹血糖餐后血糖胰島素抵抗胰島素水平細胞不斷衰竭糖尿病病史(年)糖尿病血糖(mg/dL)相對功能(%)4003503002502001501005030025020015010

5、0500 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30糖尿病前期 (IFG，IGT)Ismail-Beigi F. Arch Iran Med. 2012; 15(4): 239 246.細胞功能減退和胰島素抵抗共同決定2型糖尿病的進展細胞功能減退是2型糖尿病發生發展的主要原因探尋細胞功能不斷衰竭的機制：-細胞功能受損與 -細胞量減少Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2): s113-s119高血糖FFA水平升高氧化應激內質網應激單位細胞的分泌需求增加-細胞功能受損-細胞量減少Defronzo RA. Diabetes. 2009;58

6、(4):773-795.2008年ADA Banting獎 Ralph A. Defronzo：細胞衰退的進程比想象的更早403020100Obese2-h PG(mg/dl)100120140160180200240280320360400LeanNGTIGTT2DMINS/ GLUIR（120分鐘）在IGT階段，幾乎喪失80%的細胞功能2型糖尿病患者細胞功能進行性下降不可避免Bagust, A. et al. QJM 2003 96:281-288.605040302010-10-505100-15緩慢下降期：1.7% / year快速下降期:18.2% / yearAdjusted ti

7、me from diagnosis (years)Beat cell Function (HOMA %B)Phase APhase BDiet failure in years 2-4Diet failure in years 5-7Diet failure in years 8-10No Diet failure in 10 yearsEarly disease decay modelLate disease decay model X患者 細胞功能隨病程延長慢性進行性下降，并且在診斷數年后呈現快速下降的趨勢細胞數量和胰島素分泌正相關細胞數量減少是分泌功能下降的基礎Kjems LL, et

8、al.Diabetes.2001; 50(9) 2001-2012.脈沖量(pmol/kg/min)細胞量 (g)胰島素分泌(pmol/kg/minr=0.98P0.01502000.1.00Ar=0.98P0.0130015000.1.00B細胞量 (g)在肥胖NGT、IFG、T2DM人群中FPG水平及細胞量p0.001p0.01NGT IFG T2DM細胞減少：在IFG階段，幾乎喪失一半的細胞量Bulter AE,et al. Diabetes 52:102110,2003. *FPG mg/dl20015010050.*3210 -cellvolume

9、 %NGT IFG T2DMp0.01p0.001復制/增殖減少？凋亡增多？細胞數量為何減少2013 Minkowski獎 Miriam Cnop：T2DM患者中沒有明顯的細胞的復制和增生脂褐質陽性細胞比例在DM患者和正常人之間沒有區別，與胰島素瘤患者差別較大，說明在DM患者中沒有明顯的細胞的復制和增生Cnop M, et al. unpublished data.100%80%60%40%20%0%020406080Lipofuscin: 脂褐質對照組1型糖尿病2型糖尿病胰島素瘤Age (years)(Cnop,Abdulkarim,logo-Esteve,Masini,Marchetti,

10、Clark,unpublished data)Lipofuscin-positive cells (%)細胞減少是由于凋亡而不是增殖減少Rhodes CJ.Science. 2005 21;307(5708):380-384.NeonatechildAdolescentAdultNormal-Cell MassNon-diabetic obesityType-2 diabetesNon-diabetic obesityType-2 diabetes-Cell ReplicationNormalS -cell Replication(arbitrary units) -cell Mass(arb

11、itrary units ) -Cell Apoptosis(arbitrary units) -cell Size(arbitrary units) -cell SizeNon-diabetic obesityNormalType-2 diabetes-Cell ApoptosisType-2 diabetesNon-diabetic obesityNormalAge (years)0480240120481020304050607080探尋細胞功能不斷衰竭的機制：核心機制：內質網應激和氧化應激Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2): s113-s

12、119高血糖FFA水平升高氧化應激內質網應激單位細胞的分泌需求增加-細胞功能受損-細胞量減少Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816機制一：氧化應激（2004 Castelli Pedroli獎）氧化應激引起胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”細胞內葡萄糖和FFA超載Michael Brownlee機制一：氧化應激（2004 Banting獎）線粒體氧化損傷是細胞功能不斷衰竭，早相分泌受損的關鍵 高糖誘導線粒體的ROS產生，從而通過抑制GAPDH活性而抑制早相胰島素分泌 線粒體超負荷工作是糖尿病早期階段早相胰島素分泌受損的一個潛在機制Sakai K, et

13、 al. Biochem Biophys Res Commun. 2003 3;300(1):216-222.應用RNA測序對飽和FFA（棕櫚酸）處理的人胰島轉錄組進行分析飽和FFA影響人胰島細胞基因的表達Cnop M, et al. unpublished data.紅色：表達上調的基因綠色：表達下調的基因棕櫚酸鹽調節轉錄機制二：內質網應激（2013 Minkowski獎）Miriam Cnop：內質網應激是脂毒性引發細胞凋亡的關鍵飽和FFA上調多個內質網應激相關蛋白的基因表達T2DM患者細胞內質網應激顯著升高T2DM內質網明顯擴張Marchetti P, et al. Diabetolog

14、ia. 2007, 50(12): 2486-2494. Hartman MG, et al. Mol Cell Biol. 2004, 24(13): 5721-5732.N: 細胞核 M: 線粒體 IG: 胰島素顆粒 ER: 內質網內質網密度 內質網應激主要信號傳導通路PERK中的關鍵蛋白CHOP和ATF3在T2DM高表達Type 2 Control線粒體棕櫚酸鹽內質網膜IRE1：ER轉膜蛋白激酶1JNK：c-Jun氨基末端激酶PERK：蛋白激酶R樣內質網激酶eIF2：真核翻譯起始因子2ATF3：激活轉錄因子3AKT：即PKB，蛋白激酶BDP5：死亡蛋白5PUMA：上調p53的凋亡調節因子

15、Bcl-2、Bcl-XL：抗凋亡蛋白Bax：凋亡前體蛋白Cytocheome C：細胞色素C飽和FFA誘發內質網應激導致細胞凋亡可能的分子機制Cunha DA, et al. Diabetes, 2012, 61(11): 2763-2775.細胞量減少與細胞功能受損的惡性循環Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2): s113-s119高血糖FFA水平升高氧化應激內質網應激單位細胞的分泌需求增加-細胞功能受損-細胞量減少早相分泌缺失是細胞功能異常的主要表現Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2): s113-

16、s119胰島素濃度（pmol/L）血漿葡萄糖濃度（mmol/L）C-第1階段T2DM-第1階段C-第2階段T2DM-第2階段8006004002000510152025302型糖尿病的發病機制 細胞數量及功能異常 細胞凋亡增加導致細胞數減少 胰島素分泌減少 胰島素脈沖樣分泌受損 刺激后呈遲緩反應，峰值降低 以早時相分泌缺失為主要表現 胰島素抵抗2型糖尿病發生發展2012 ADA EASD血糖管理立場聲明：患者的血糖控制及降糖策略需要個體化Published online before print April 19, 2012, doi: 10.2337/dc12-0413 Diabetes C

17、are April 19, 2012 個體化治療應考慮患者的種族差異，如：拉美人群胰島素抵抗顯著，而亞洲患者更多表現為細胞功能障礙SEN,胰島素敏感性指數I30/G30,早相胰島素分泌指數HOMA-,穩態模型評估的胰島細胞功能指數中國患者胰島素分泌功能下降較胰島素敏感性變化更為嚴重安雅莉,李光偉,等.中華內分泌代謝雜志.2008;24(3):256-260.-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常組 DM1 DM2 DM3 DM4SENI30/G30HOMA-與正常對照組相比的百分比 6.9 6.98.3 8.39.7 9.7 mmol/L

18、 空腹血糖分組中國人群細胞功能異常以早相分泌缺失為主JIA Wei-Ping, et al. Chinese Medical Journal 2008; 121(21):2119-2123.空腹血糖 (mg/dl)亞組患者餐后2小時血糖 (mg/dl)穩態胰島素評價指數701211011.6070-1551131.7280-253117262100-1361733.14110-931983.40120-832293.36130-532344.20140-302593.78150-262744.85160-173093.67170-93064.68180-393775

19、.38早相胰島素分泌指數180分鐘胰島素曲線下面積早相胰島素分泌指數(I30/G30)180分鐘胰島素曲線下面積AUC-I (U/ml)50%最大值25%最大值最大值14121086420180160140120100806040200早相分泌缺失與餐后血糖升高直接相關Mitrakou A ,et al. N Engl J Med. 1992 Jan 2;326(1):22-29糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖2h血糖(mmol/L)6004803602401200567891011121330min胰島素反應(pmol/L)r=-0.75P0.000110008006004002000567

20、89101112132h血糖(mmol/L)2h胰島素反應(pmol/L)r=0.52P0.01糖耐量降低/體重正常糖耐量正常/體重正常按照疾病進展充分優化目前治療方案，仍無法達標時應及時轉換治療方案及時補充外源性胰島素，解除高糖毒性，保護細胞功能關注患者PPG控制的重要意義，選擇適當的胰島素起始方案T2DM及糖尿病前期患病率高，血糖控制差，患者長時間處于血糖水平較高狀態患者表現為細胞功能異常，特別是早相分泌缺失為主，且在診斷前即存在早相分泌受損與早相分泌缺失相對應的臨床表現為PPG顯著增高針對中國T2DM特點，制定適當的個體化治療策略個體化治療策略中國T2DM的臨床特點2013年版中國2型糖

21、尿病防治指南（征求意見稿）2013版最新CDS指南推薦:預混胰島素被推薦用于胰島素起始及強化的不同階段諾和銳 30：靈活方便實現從胰島素起始到強化的全程治療相對功能(%)T2DM的自然進展診斷為糖尿病0糖尿病病史(年)胰島素抵抗胰島素水平細胞功能Ismail-Beigi F. Arch Iran Med. 2012; 15(4): 239246.l胰島素起始治療胰島素起始治療諾和銳 30每日2次 或 1次注射每日3次注射強化治療l胰島素強化治療l預混人胰島素轉換RCTs和觀察性研究基線特征:已進行的大量諾和銳 30每日2次注射研究 INITIATE1EuroMIX2Action31707 研究

22、4PRESENT5IMPROVE6A1Chieve7INTENSE8觀察時間28周26周24周24周3個月26周24周16周基線HbA1c 9.7%9.2%8.1%9.5%9.1%9.46%9.5%9.85%入組前治療方案 未用INS未用INS未用INS一種以上OAD,未用INS使用OAD,未用INS32.3%未治療;59.3%使用OAD;8.1%INSOADs其他降糖治療未用INS諾和銳 30起始劑量 早、晚各5-6U早晚各0.1U/kg早、晚各6U早、晚各 0.4U/kg日劑量0.430.14U/kg,95.8%BID0.410.17U/kg日劑量0.460.18U/kg未詳細說明聯合OA

23、Ds 二甲雙胍吡格列酮二甲雙胍二甲雙胍吡格列酮停用所有OADs二甲雙胍等在原有治療上追加或轉為諾和銳30治療二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類等未詳細說明1.Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-5. 2.Kann et al. Exp Clin Endo Diab 2006;114:527-32. 3.Raskin et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:27-32.4. Wenying Yang et al, Diabetes Care. 2008;31:852-856. 5.高妍, 郭曉慧. 中華內分泌代謝雜志. 200

24、8;24(6):616-9. 6.Wen-ying Yang, et al. Current Medical Research & Opinion.2010;26(1):101-7. 7.楊文英,等.中華糖尿病雜志.2012:4(10):607-12. 8.紀立農等,中國糖尿病雜志.2011,19(10):746-751. OADs, 口服降糖藥INS,胰島素RCTs和觀察性研究結果均顯示:不同基線時諾和銳 30每日2次注射起始治療均可有效降低HbA1C 水平1.Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-5. 2.Kann et al. Exp C

25、lin Endo Diab 2006;114:527-32. 3.Raskin et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:27-32.4. Wenying Yang et al, Diabetes Care. 2008;31:852-856. 5.高妍, 郭曉慧. 中華內分泌代謝雜志. 2008;24(6):616-9. 6.Wen-ying Yang, et al. Current Medical Research & Opinion.2010;26(1):101-7. 7.楊文英,等.中華糖尿病雜志.2012:4(10):607-12. 8.紀立農等,中

26、國糖尿病雜志.2011,19(10):746-751. 9.2% 7.5%8.1%6.6%0.06.57.07.58.08.59.09.510.0HbA1c (%)INITIATE12005年 EuroMix22006年170742008年 PRESENT5中國, 2008年IMPROVETM 6中國,2010年9.7%6.9%ACTION32009年 9.1%7.1%9.46%6.64%觀察性研究隨機對照試驗7.0%9.5%A1Chieve7中國,2012年9.5%7.0%INTENSE8中國,2011年7.25%9.85%RCTs和觀察性研究結果均顯示: OAD治療不達標者起始諾和銳 30

27、每日2次注射，重度低血糖發生較少1.Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-5. 2.Kann et al. Exp Clin Endo Diab 2006;114:527-32. 3.Raskin et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:27-32.4. Wenying Yang et al, Diabetes Care. 2008;31:852-856. 5.高妍, 郭曉慧. 中華內分泌代謝雜志. 2008;24(6):616-9. 6.Wen-ying Yang, et al. Current Medical Rese

28、arch & Opinion.2010;26(1):101-7. 7.楊文英,等.中華糖尿病雜志.2012:4(10):607-12. 8.紀立農等,中國糖尿病雜志.2011,19(10):746-751. INITIATE12005年 EuroMix22006年170742008年 PRESENT5中國, 2008年IMPROVETM 6中國,2010年ACTION32009年 A1Chieve7中國,2012年INTENSE8中國,2011年0.05 0.00 0.02 0.06 0.01 0.126 0.003 0.00 HbA1c(%)-4-3-2-10重度低血糖(事件/患者/

29、年)0.5-2.8-1.7-1.5-2.5-2.0-2.8-2.5-2.6觀察性研究隨機對照試驗TID諾和銳 30：靈活方便實現從胰島素起始到強化的全程治療諾和銳 30每日2次 或 1次注射每日3次注射強化治療l諾和銳 30每日2次注射是常用且安全有效的胰島素起始方案l預混人胰島素轉換l胰島素強化治療l每日1次注射：起始的更多選擇l每日1次注射：起始的更多選擇3756研究：諾和銳 30 QD vs. 甘精胰島素QD導入門冬胰島素30 QD + 二甲雙胍 + 格列美脲 (QD 晚餐時)甘精胰島素 QD +二甲雙胍 + 格列美脲(QD 睡前) 篩選主要入組條件 2型糖尿病，OADs: 3 種, 6

30、個月 未使用過胰島素 HbA1c 7.0-10.0% FPG 6.1 mmol/L BMI 40 kg/m2隨機分組條件 導入期二甲雙胍劑量不變 隨機前2周格列美脲劑量不變 (至少4 mg/d) 最后3次早餐前SMPG 6.1 mmol/L 至少一次 PPG 8.0mmol/L 周* 電話聯系 -5/-3 -2* 0 2* 3* 5* 6* 7* 9* 10* 14* 18* 22* 24Wenying Yang, et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print受試者基線特征門冬胰島素30甘精胰島素受試者數量 261260男：女

31、(%)56:4454:46年齡 (歲)56.6 (9.4) 56.1(9.9)體重, Kg70.0(11.6)70.6(12.5)BMI (kg/m2)25.53 (3.39) 25.76(3.44)糖尿病病程 (年)9.23 (7.15) 9.47(6.61)合并并發癥, n(%)72(27.6)75(28.8)HbA1c (%)8.17(0.88) 8.14(0.86)FPG (mmol/L)9.60 (2.26) 9.61(2.30)Wenying Yang, et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print諾和銳 30和甘

32、精胰島素HbA1C下降幅度相當時間（周） HbA1C (%)研究終點 門冬胰島素30：7.39% 甘精胰島素： 7.49% 估計差異:-0.12 % 95%C.I.-0.25 ; 0.02門冬胰島素30甘精胰島素基線 門冬胰島素30：8.17% 甘精胰島素： 8.14%門冬胰島素30 HbA1C 改變: 0.78%甘精胰島素 HbA1C 改變: 0.65%Wenying Yang, et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print諾和銳 30血糖控制更平穩* p0.05 門冬胰島素 30和甘精胰島素相比* p12個月預混或自行混合

33、人胰島素BID +二甲雙胍 + AGI3月HbA1c 7.0-9.5%隨機分組條件隨機分組后接受諾和銳 30 使用的培訓4周Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117受試者基線資料受試者調整組研究者調整組受試者人數172172年齡 (歲)54.8 53.4 女性:男性 (%)45.9:54.158.7:41.3體重 (kg)70.3 69.5 BMI (kg/m2)25.8 25.5 受試者人數 172172糖尿病病程 (年) 10.5 10.6 基線HbA1c (%) 8.1 8.1 基線FPG (mmo

34、l/L) 8.8 9.1 *兩組組間比較無統計學差異Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117預混人胰島素轉為諾和銳 30：HbA1C明顯下降，且50.6%患者達到HbA1C7.0%而無低血糖發作的復合終點n=344試驗終點達標患者比例患者比例(%)HbA1C7.0% HbA1C7.0%且無低血糖發作基線與試驗終點HbA1c變化 HbA1C水平(%)-1.32%Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117預混人胰島素轉為諾

35、和銳 30：嚴重低血糖風險低治療期低血糖事件總結受試者自行調整組研究者調整組P 值發生率（事件/患者年）發生率（事件/患者年）總低血糖10.0410.900.5937嚴重低血糖0.020.02夜間低血糖1.101.320.7116輕度低血糖（PG3.1mmol/L） 1.701.660.9833Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117預混人胰島素轉換為諾和銳 30治療后隨著劑量的調整，患者HbA1c 顯著下降，低血糖發生率低Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117受試者自行調整組發生率（事件/患者年）研究者調整組發生率（事件/患者年）P 值總低血糖10.0410.900.5937嚴重低血糖0.020.02-夜間低血糖1.101.320.7116諾和銳