1、.腫瘤發生與細胞的異常增殖、分化及凋亡密切相關。通過這些癌癥相關途徑發現了一些與腫瘤相關的miRNAs，如miR-126、miR-14、lin-4等。Calin等研究了186種可能與人類腫瘤有關的miRNAs，最終發現這些miRNAs基因中有98種位于癌癥相關的染色體區域或脆性位點上，最終一半以上的miRNAs基因被發現與癌癥相關區域和易感部位有關。Volinia S等對500多例患肺癌、胃癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌或胰腺癌的患者進行研究，通過對這些癌癥患者進行miRNAs的表達分析。發現21種通常是下調的miRNA在大多數檢查的癌癥類型中都過度表達，如miR-21、miR一17-92和mi

2、R-191。并且他們的研究說明miRNAs廣泛的參與癌癥的病理過程，可能促進也可能抑制癌癥的發生。Zhang等研究283種miRNAs基因。發現有41種miRNAs在乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤這3種腫瘤中基因復制數星的改變是相同的，其中26種基因復制的數量增加，15種復制減少。miRNAs表達的改變會通過調節與腫瘤細胞增殖和存活有關的基因功能表達而促進腫瘤的形成，但這并不意味著所有表達紊亂的miRNAs與癌癥的形成和進展有直接的因果關系。癌癥細胞可表現很多改變，可以直接或間接的影響miRNAs表達，很多miRNAs被認為具有致癌基因或抑癌基因的功能，在離體和在體的實驗中發現miRNAs具有腫瘤抑

3、制或促進的作用，并且目前一些有關的miRNA靶點已經被提出。miRNA與腫瘤抑制1.miR-203 Bueno等研究發現在部分血液系統惡性腫瘤種存在7 mb的脆性染色體區域，該區域編碼了全部microRNAs的12%，其中包括miR-203。miR-203在慢性髓細胞性自血病和部分急性淋巴細胞性白血病等惡性血液病中超甲基化，而miR-203的可能作用靶點ABLl在這砦惡性血液腫瘤中亦被特異性地激活，并常伴隨著BCR-ABLl融合蛋白(Philadelphia chromosome)的表達。增加miR-203表達能夠下調ABLl和BCR-ABLl融合蛋白的水平，并抑制腫瘤細胞的增殖。因此，miR

4、一203為腫瘤抑制因子，增加miR-133的表達對這些惡性血液系統腫瘤具有治療作用。2.miR-15a和miR-16-l 在大多數慢性B淋巴細胞白血病患者中，缺失分析揭示簇生的miR-15a和miR-16-1基因是13q14一個小的公共區域上的唯一基因。而慢性淋巴細胞白血病患者會丟失這個基因。這2個miRNA在超過65%的慢性B淋巴細胞白血病患者中會缺失或者下調，說明他們與慢性B淋巴細胞白血病的病因有關。因為miR-15a和miR-16-1的水平與Bcl2呈負相關，Cimmino等提出抗凋亡因子Bcl2是miR-15a和miR-16-1作用的一個靶點。所以慢性淋巴細胞白血病患者miR-15a和

5、miR-16-1的缺失可以通過上調Bcl2而抑制凋亡，從而導致疾病的惡化，因此miR-15a和miR-16-1似乎可作為腫瘤抑制因子而起作用。.當然miR-15a和miR-16-1也可能調節其他與癌癥有關的基因的表達。3.Let-7家族 Takimizawa等研究指出Lev7在肺癌的發病機制中起重要作用，它在非小細胞肺癌中的表達下調。研究認為Let-7可以作為影響非小細胞肺癌預后的獨立因素。降低的Let-7水平會縮短術后生存時間。Yanaihara等研究了100多對原發非小細胞肺癌和非癌癥的肺組織的miRNA的表達，發現43個miRNAs在腫瘤和正常組織中表達不同I“。研究也發現高miR-15

6、5或低let-7a-2的表達會影響肺腺癌患者的生存。miRNAs的Let-7家族包括4個發育的調節成員，他們分別是：let-7、miR-48、miR-84和miR-241。Johnson等提出人類重要的致癌基因RAS基因被let-7家族調節.總體來說在肺癌患者中let-7家族通過調節致癌基因RAS的活性而起到了腫瘤抑制的作用。在人類let-7家族包含11個成員，它們的基因定位于第8對染色體上，需要進一步的研究來證明是否這些相關的miRNAs具有各自獨立的功能又或者它們具有部分相互協同的作用。miRNA與致癌性1.miR-372和miR一373 在用功能遺傳學方法來尋找具有致腫瘤作用的miRNA

7、s的過程中，發現了miR-372和miR-373，miR-372和miR-373能抵抗由致癌基因Ras和野生型功能基因p53導致的人類成纖維細胞衰老。最近miR-372和miR-373被認為是人類睪丸生殖細胞腫瘤的致癌基因。從文獻中我們了解到p53抑制細胞凋亡，然而miR372和miR-373并不是以p53mRNA為靶點，研究發現miR一372和miR-373可以中和p53介導的細胞周期調節依賴蛋白激酶2的抑制和繼而的細胞周期停止。這可能是通過直接抑制了大的腫瘤抑制同族物2(LATS2)導致的腫瘤增殖，從而miR-372和miR-373具有致腫瘤性。2.miR-21 在很多腫瘤中miR-21的

8、表達都增高，如胃癌、骨髓瘤、肝癌、乳腺癌等。研究證明miR-2l通過抑制前凋亡基因而起了致癌基因的作用。最近Meng等發現對于惡性膽管癌患者miR一2l表達也增高，除miR-21可以使膽管癌細胞系對化療藥物更敏感，反之用miR-21前體轉染良性的膽管細胞系會使細胞對化療藥物更加抵抗。更進一步的研究說明miR-21以腫瘤抑制岡子PTEN作為靶點導致PTEN下調。還需要進一步的研究說明miR一21是如何調節PTEN的，miR-21的調節作用如何決定了對化療的敏感性，并且在其他miR-21過度表達的腫瘤中是否也存在這種情況。3.miR-221 Fornari F等研究發現miR-221在71%的肝細

9、胞癌患者中表達上調，77%的患者CDKNlB/p27和CDKNlC/p57蛋白水平下調，在肝細胞癌患者中CDKNlB/p27和CDKNIC/p57與miR-221的水平呈明顯負相關。他們認為miR-221以CDKNIB/p27和CDKNIC/p57為靶點，轉染miR-221的肝細胞癌衍生的細胞會導致CDKNlB/p27和CDKNlC/p57下調而抑制miR-221則導致CDKNlB/p27和CDKNIC/p57上調。上調miR-221會通過控制這兩個CDKIs，增加DNA合成期(S期)的細胞，促進肝細胞癌細胞的生長。這些結果提示阻斷miR-221可能治療肝細胞癌。4.miR-155 BIC基因

10、是一個B細胞淋巴瘤中的逆轉錄病毒的整合位點，被認為在淋巴瘤和幼紅白血細胞增多癥的形成過程中與c-Myc共同起作用。在何杰金淋巴瘤、原發縱隔淋巴瘤和彌漫的大B細胞淋巴瘤患者，BIC和miR-155有較高的表達。在伯基特淋巴瘤以及胰腺癌中其表達降低。過度表達miR-155的轉基因小鼠模型心糾表現了白血病前期的前B細胞增殖。首先表現在脾臟和骨髓。繼而進展為B細胞腫瘤。這是第一個因過度表達miRNA而對腫瘤易感的轉基因小鼠模型.。觀察到的多克隆的擴大很明顯是由miR-155表達而引起，可以被認為是腫瘤形成的早期表現。miRNA的臨床應用1.腫瘤診斷通過對miRNA的表達特點進行分析，可以對腫瘤從分化狀

11、況，組織來源等方面進行分類，并且可能應用于腫瘤診斷。LU等指出對只有200種基因編碼的miRNA的表型進行分析可以很好的對難分類的腫瘤進行分類，而mRNA有將近16000種基因表達，對它們進行研究卻很難做到這點。這說明對miRNA表現型的研究比通常對mRNA的研究更有意義。描述轉錄子的數據說明miRNAs在組織和腫瘤組織中的表達高度保守，miRNAs局限于人類癌癥相關基因組的染色體位點包括脆性位點和基因擴增區域，它們的表達缺失或獲得與癌癥的發生和發展有關。然而關于miRNAs是否直接參與癌癥進程的資料卻很有限。有報道表明對miRNA表達譜分析不僅可反映腫瘤的組織來源，而且還町以反映腫瘤的分化狀

12、態，尤其是低分化型腫瘤。因此，針對各種腫瘤制定miRNAs表達譜的基因庫可能對于腫瘤的診斷、治療以及預后估計有重要意義。目前一些與人類特殊腫瘤相關的miRNAs以及它們的靶基因已經被研究證實。miRNAs在不同的腫瘤細胞中具有特定的表達水平和模式，人們可以通過對人肺癌、乳腺癌、結直腸癌和淋巴瘤等組織中的miRNAs表達譜與正常的組織表達譜進行對比分析，對不同腫瘤特定的miRNAs水平進行鑒定，從而有助于腫瘤的早期診斷和治療。隨著各種技術的完善，如基因芯片、RTPCR和Northern印跡等方法的應用，檢測miRNAs的表達水平將有迥與臨床相結合，為腫瘤的基因診斷開拓一條新思路。在未來，復雜的基

13、因組和蛋白組的技術需要結合綜合的生物信息數據分析，從而使現在這些基礎科學的發現轉化成為對臨床有幫助的診斷試驗。2.腫瘤治療miRNAs可以作為預防和干預治療癌癥的靶點。作為腫瘤抑制因子的miRNAs在癌癥患者中可以缺失也可以過表達，通過描述人類固態腫瘤組織miRNAs的表現型發現，很多miRNAs都具有作為抗癌治療靶點的潛在能力，例如miR-15a和miR-16-1的缺失與&CLL的發病有關，let-7缺失與肺癌發生有關。如果能研究出誘導let-7或miR-15a表達的方法就有望抑制這類腫瘤的形成或進展。還有一些miRNAs在腫瘤細胞中會出現上調，對這樣的患者下調過度表達的miRNAs會起到治療的作用。miRNA相關的腫瘤發生通常是由于某些特定的miRNA低表達，或者某些特定的miRNA高表達。對于前者，可以采用基因治療的方法，導入外源的miRNA，彌補miRNA的表達水平過低