1、腫瘤治療相關嘔吐防治指南腫瘤治療相關嘔吐防治指南（2014版）版）中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會（CRPC）中國臨床腫瘤學會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會中國臨床腫瘤學會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會（ASMC）內 容 化療所致惡心和嘔吐- CINV的臨床類型- 抗腫瘤藥物致吐級別- CINV的危險因素- CINV的預防與治療 放療所致惡心和嘔吐 阿片類藥物所致惡心嘔吐 腫瘤切除手術所致惡心和嘔吐 不良反應和并發癥的處理 阿瑞匹坦在各止吐指南中的地位 預期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute 遲發性嘔吐 Delayed化療24 hour

2、s具有中高度催吐反應的化療引起的惡心嘔吐反應至少持續3天CINV的臨床類型u爆發性嘔吐：預防處理好轉后再次發生的 嚴重惡心嘔吐u難治性嘔吐：CINV預防和解救措施失敗化療藥物的致吐性分級四個致吐風險組高度高度幾乎所有患者幾乎所有患者( 90%) 存在風險存在風險中度中度30%-90%的患者的患者存在存在風險風險低度低度10%-30%的患者的患者存在存在風險風險極低度極低度低于低于10%的患者的患者存在存在風險風險級別藥物 靜脈給藥口服給藥高度催吐危險（嘔吐發生率90%）順鉑順鉑AC方案（阿霉素或表阿霉素方案（阿霉素或表阿霉素+環環磷酰胺）磷酰胺）環磷酰胺1500 mg/m2卡莫司汀250 mg

3、/m2 阿霉素60 mg/m2表阿霉素90 mg/m2異環磷酰胺2 g/m2氮芥氮烯咪胺（達卡巴嗪）丙卡巴肼六甲蜜胺中度催吐危險（嘔吐發生率30% 90%）白介素-2（12001500）萬IU/m2阿米福汀300 mg/m2苯達莫司汀卡鉑卡莫司汀250 mg/m2環磷酰胺1500 mg/m2阿糖胞苷200 mg/m2奧沙利鉑甲氨喋呤250 mg/m2阿霉素60 mg/m2表阿霉素90 mg/m2伊達比星異環磷酰胺500萬IU/m2，50 mg/m2，250 mg/m2絲裂霉素米托蒽醌紫杉醇白蛋白紫杉醇培美曲塞噴司他丁 普拉曲沙2塞替派拓撲替康卡培他濱替加氟氟達拉濱沙利度胺足葉乙甙來那度胺輕微催

4、吐危險（嘔吐發生率10%）門冬酰胺酶博來霉素（平陽霉素）克拉屈濱（2-氯脫氧腺苷）阿糖胞苷90%）順鉑AC （多柔比星/表柔比星+環磷酰胺） 環磷酰胺1500mg/m2 達卡巴嗪 多柔比星60mg/m2表柔比星90mg/m2卡莫司汀250mg/m2異環磷酰胺2g/m2 ，每次氮芥鏈脲霉素化療后第2-5天為明顯的第二階段最強最弱致吐強度時間，天順鉑引起嘔吐呈雙相模式：急性嘔吐和遲發性嘔吐8急性期遲發期8.Martin M.The severity and pattern of emesis following different cytotoxic agents.Oncology.1996;53

5、(suppl 1):26-31.肺癌患者CINV的特點1順鉑化療患者的止吐治療現狀及進展2阿瑞匹坦三聯方案的止吐優勢3目前二聯止吐方案（5-HT3受體拮抗劑+糖皮質激素）尚不能滿足順鉑化療患者的需求9接受高度致吐化療患者在止吐治療后仍有33%發生急性惡心，60%發生遲發性惡心。出現惡心、嘔吐的高致吐性化療患者比例（%）遲發性第25天急性第1天N67可評估患者9.Grunberg SM,et al.Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics.Cancer.2004 May 15;100(

6、10):2261-8.一項關于首次接受中高致吐性化療患者的前瞻性觀察性臨床研究。研究目的為明確接受中高致吐性化療患者的急性CINV和遲發性CINV發生率。共納入298例接受化療的合格患者（其中HEC67例）；97%患者接受5-HT3受體拮抗劑治療，78%患者接受糖皮質激素治療。患者予以止吐治療后完成持續6天的日志（包括嘔吐發作、惡心評估及止吐藥物應用）。預期與醫生/護士觀察到的CINV發生率進行比較。目前順鉑化療患者的遲發性CINV控制不佳思考：如何解決？CINV:各時間段不同神經遞質的參與10 10.Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):107

7、41080.急性 (第1天)遲發性 (第25天)主要為5-羥色胺依賴機制：外周主要為P物質依賴機制：中樞081224120 順鉑給藥后時間（小時） P物質與NK-1受體在CINV中的關鍵作用10,11,12化療藥物同時通過中樞和外周兩條通路作用于嘔吐中樞：中樞通路：主要由P物質調節，作用于在大腦嘔吐中樞高度聚集的NK-1受體，該通路主要與遲發性惡心嘔吐均相關。外周通路：主要由5-羥色胺調節，作用于腸道部位的5-HT3受體，該通路主要與急性惡心嘔吐相關。10.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters throug

8、h the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074-1080.11.Tavorath R,et al.Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis. Drugs. 1996;52(5):639-648.12.Diemunsch P,et al.Potential of substance P antagonists as an

9、tiemetics. Drugs. 2000;60(3):533-546.阿瑞匹坦: 首個 NK-1受體拮抗劑10,13,14,15 人NK-1受體的選擇性、高親和力拮抗劑10 可穿過血腦屏障10 阻斷人體大腦內NK-1受體，高效拮抗P物質13,14 抑制順鉑等細胞毒性化療藥物引起的嘔吐1510.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific

10、 receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080.13.Bergstrm M,et al.Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12.14.Hargreaves R.Imaging substance P receptors (NK-1) in the living human brain using

11、 positron emission tomography.J Clin Psychiatry.2002;63 Suppl 11:18-24.15. Tattersall FD,et al.The novel NK-1 receptor antagonist MK-0869 (L-754,030) and its water soluble phosphoryl prodrug, L-758,298, inhibit acute and delayed cisplatin-induced emesis in ferrets.Neuropharmacology.2000 Feb 14;39(4)

12、:652-63.口服阿瑞匹坦可結合NK-1受體90%以上162項單盲、隨機、安慰劑對照研究，納入人群為健康志愿者。第1項研究目的為評估不同劑量阿瑞匹坦（口服10mg、30mg、100mg、300mg、安慰劑，用藥14天，n=12）的血漿濃度與結合率的關系。第二項研究目的為評估不同劑量阿瑞匹坦（30mg、安慰劑，用藥14天，n=4）的血漿濃度與結合率的關系。對2項研究的數據進行綜合分析。紋狀體/小腦比值根據末次阿瑞匹坦用藥24小時后的受體結合率（PET影像）計算得出。給予阿瑞匹坦（100mg/d，持續14d）后，紋狀體NK-1受體占用率達94%，示蹤劑與NK-1受體結合率大幅下降。給藥前，示蹤劑

13、與NK-1受體廣泛結合。PET示蹤劑與NK-1受體結合程度：藍色提示結合度低，黃色和橘色提示結合度高16.Bergstrm M,et al.Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12.肺癌患者CINV的特點1順鉑化療患者的止吐治療現狀及進展2阿瑞匹坦三聯方案的止吐優勢3無嘔吐癥狀的患者比例（%）（周期）一項臨床研究，共納入156例首次接受化療（順鉑50mg/m

14、2）的肺癌患者，共化療6個周期。所有患者均予以止吐治療（帕洛諾司瓊0.25mg+地塞米松20mg+阿瑞匹坦125mg d1，阿瑞匹坦80mg+地塞米松4mg d1-2）。主要終點為第一個化療周期完全應答率（無嘔吐且未應用挽救性藥物），次要終點為無嘔吐和無惡心比例，安全性也予以評估。17.F Longo,et al.Combination of aprepitant, palonosetron and dexamethasone as antiemetic prophylaxis in lung cancer patients receiving multiple cycles of cispl

15、atin-based chemotherapy.Int J Clin Pract.2012 August;66(8):753757. 阿瑞匹坦三聯方案有效強化肺癌患者多周期順鉑化療中的止吐保護作用17阿瑞匹坦三聯方案較二聯方案顯著提高完全有效率20%182項關于阿瑞匹坦預防急性、遲發性化療相關性嘔吐（CINV）的期臨床隨機雙盲安慰劑對照研究，共有1043名順鉑治療患者隨機分入對照治療組（32mg昂丹司瓊+20mg地塞米松 d1,8mg地塞米松 2次/日 d2-4）或阿瑞匹坦聯合治療組（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司瓊+12mg地塞米松 d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松 1次/日 d2

16、-3,8mg地塞米松 d4）。對患者進行嘔吐發作頻率、惡心程度、生活質量通過功能性生活指數(FLIE)問卷等評估。主要終點為完全有效率（無嘔吐且未予以挽救性治療）。完全有效率(%)=13%(P0.001)=21%(P0.001)18.Warr DG,et al.The oral NK-1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting:Pooled data from 2 randomised,double-blind,placebo c

17、ontrolled trials.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.=20%(P0.001)注：數據來源于兩項設計相同的期臨床研究阿瑞匹坦三聯方案較二聯方案顯著提高止吐保護作用18無惡心：VAS評分5mm；無明顯惡心：VAS評分25mm；完全保護：無嘔吐、無挽救性治療且無明顯惡心b ：P0.01 vs對照組；c：P0.05 vs對照組終點總體（第1-5天）急性期（第1天）遲發期（第2-5)對照組(N=523)a 阿瑞匹坦組(N=520)a 對照組(N=523)a 阿瑞匹坦組(N=520)a 對照組(N=523)a 阿瑞匹坦組(N=520)a 無嘔吐(%)5072b7

18、487b5476b完全保護(%)4560b7082b4864b無惡心(%)4248c68704452b無明顯惡心(%)6572c8591b6774c2項關于阿瑞匹坦預防急性、遲發性化療相關性嘔吐（CINV）的期臨床隨機雙盲安慰劑對照研究，共有1043名順鉑治療患者隨機分入對照治療組（32mg昂丹司瓊+20mg地塞米松 d1,8mg地塞米松 2次/日 d2-4）或阿瑞匹坦聯合治療組（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司瓊+12mg地塞米松 d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松 1次/日 d2-3,8mg地塞米松 d4）。對患者進行嘔吐發作頻率、惡心程度、生活質量通過功能性生活指數(FLIE)問卷

19、等評估。主要終點為完全有效（無嘔吐且未予以挽救性治療）。18.Warr DG,et al.The oral NK-1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting:Pooled data from 2 randomised,double-blind,placebo controlled trials.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.國際權威指南一致推薦阿瑞匹坦三聯止吐方案用于高致吐性化療7,19,207.N

20、ational Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp19.Basch E,et al.Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update.J Clin Oncol.2011 Nov 1;29(31):4189-98. 20.Roila F,et al.Guideline u

21、pdate for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference.Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v232-43. l NCCN臨床實踐指南推薦高致吐性化療的止吐治療方案包括阿瑞匹坦l ASCO止吐指南推薦三聯方案（阿瑞匹坦+5-HT3受體拮抗劑+糖皮質激素）為預防高致吐性CINV的一線治療方案l MASCC/EMSO止吐指南推薦三聯方

22、案（阿瑞匹坦+5-HT3受體拮抗劑+糖皮質激素）預防高致吐性CINVNCCN：美國國家綜合癌癥網絡；ASCO：美國臨床腫瘤學會；MASCC：癌癥支持療法多國學會；ESMO：歐洲腫瘤內科學會總 結 順鉑是肺癌患者的主要化療藥物之一，具有高度致吐風險。目前二聯方案對順鉑引起的惡心和嘔吐控制不佳。5,6,7,8 阿瑞匹坦三聯方案較二聯方案顯著提高止吐治療完全有效率20%。18 權威指南一致推薦阿瑞匹坦用于高致吐性化療的止吐治療方案。7,19,205.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncolo

23、gy-V.1.2014:Non-Small Cell Lung Cancer. /clinical.asp6.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Small Cell Lung Cancer. /clinical.asp7.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1

24、.2014:Antiemesis./clinical.asp9.Grunberg SM,et al.Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics.Cancer.2004 May 15;100(10):2261-8.18.Warr DG,et al.The oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea a

25、nd vomiting:Pooled data from 2 randomised,double-blind,placebo controlled trials.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.19.Basch E,et al.Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update.J Clin Oncol.2011 Nov 1;29(31):4189-98. 20.Roila F,et al.Guideline update for MASCC a

26、nd ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference.Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v232-43. 意美（阿瑞匹坦）使用方法意美（阿瑞匹坦膠囊）簡明處方資料 通用名稱 阿瑞匹坦膠囊主要成份 阿瑞匹坦適應癥 阿瑞匹坦膠囊與其它止吐藥物聯合給藥，適用于預防高度致吐性抗腫瘤化療的初次和重復治療過程中出現的急性和遲發性惡心和嘔吐。用法用量 在阿瑞匹坦膠囊與一種糖皮質激素和一種5-HT3拮抗劑聯合治療方案中，本品給藥3天。推薦劑量是在化療前1小時口服125mg（第1天），在第2和第3天早晨每天一次口服80mg。本品可以與食物同時服用，也可以不與食物同時服用。不同年齡、性別、種族及身體質量指數（BMI）的患者不需要調整藥物的劑量。重度腎功能不