1、原研的只有原研的只有(zhyu)一個一個 原研藥與仿制藥的區(qū)別原研藥與仿制藥的區(qū)別第一頁，共二十七頁。研究研究(ynji)新藥新藥(xn yo) 創(chuàng)新創(chuàng)新(chungxn)市場市場資源知識排他投資未滿足需要未滿足需要 需改善治療需改善治療仿制品生產(chǎn)企業(yè)仿制品生產(chǎn)企業(yè) 產(chǎn)品產(chǎn)品廉價的復(fù)制廉價的復(fù)制市場市場 逆向工程 / 改變程序 低價原研藥原研藥原研藥原研藥Adapted from : Ramkrishna S, Lobo Y. Patents Advantage India. Pfizer Limited, India什么是醫(yī)學(xué)研究什么是醫(yī)學(xué)研究? 什么不是什么不是?第二頁，共二十七頁。原研藥

2、原研藥l原創(chuàng)性的新藥，經(jīng)過對成千上萬種化合物層層篩選和嚴格的原創(chuàng)性的新藥，經(jīng)過對成千上萬種化合物層層篩選和嚴格的臨床試驗才得以獲準上市臨床試驗才得以獲準上市l(wèi)需要花費需要花費15年左右的研發(fā)時間年左右的研發(fā)時間(shjin)和數(shù)億美元，目前只有大和數(shù)億美元，目前只有大型跨國制藥企業(yè)才有能力研制型跨國制藥企業(yè)才有能力研制l在我國在我國“原研藥原研藥”主要是指過了專利保護期的進口藥主要是指過了專利保護期的進口藥第三頁，共二十七頁。 原研藥的研發(fā)原研藥的研發(fā)(yn f)動力動力治療需要治療需要醫(yī)療費用與效果醫(yī)療費用與效果市場接受市場接受動力動力重要性重要性第四頁，共二十七頁。原研藥在臨床原研藥在臨床

3、(ln chun)治療中的意義治療中的意義l臨床需要高效、安全、依從好的藥物臨床需要高效、安全、依從好的藥物l對疾病的認識促進新藥的開發(fā)對疾病的認識促進新藥的開發(fā)l新疾病的出現(xiàn)推動新疾病的出現(xiàn)推動(tu dng)藥物的原始創(chuàng)藥物的原始創(chuàng)新新第五頁，共二十七頁。原研藥的研發(fā)原研藥的研發(fā)(yn f)與批準與批準發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)高效篩選高效篩選生理化學(xué)特性生理化學(xué)特性體外篩選體外篩選PHASE IPHASE IIPHASE III體內(nèi)篩選體內(nèi)篩選注冊注冊市場市場CHEMICALCOMBINATORIALLead identificationLead optimizationFile INDFile NDA臨

4、床臨床藥物相互作用研究藥物相互作用研究臨床前期臨床前期原研藥原研藥的研發(fā)的研發(fā)(yn f)過程過程第六頁，共二十七頁。早期發(fā)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)與發(fā)展發(fā)現(xiàn)與發(fā)展臨床試驗臨床試驗批準批準靶點鑒定靶點鑒定靶點確認靶點確認篩選篩選初步篩選初步篩選“高通量結(jié)高通量結(jié)晶篩選晶篩選中級篩選中級篩選驗證驗證最佳前驅(qū)化最佳前驅(qū)化合物合物預(yù)臨床研預(yù)臨床研究究 期期期期期期申報文件申報文件審查審查時間和成本時間和成本具有高可變性具有高可變性10,000 種化合物種化合物100 種化合物種化合物10 種化合物種化合物時間時間: 5.8年年5 種種 化合物化合物時間時間:7.4年年1種種 化合物化合物時間時間:1.5年年3

5、0% 總成本總成本70% 總成本總成本原研藥的研發(fā)原研藥的研發(fā)(yn f)概況概況第七頁，共二十七頁。仿制仿制(fngzh)藥藥l指與被仿制藥在劑量、安全性和效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上相同指與被仿制藥在劑量、安全性和效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上相同的一種仿制品的一種仿制品l2007年以前，年以前，SFDA規(guī)定仿制藥需符合規(guī)定仿制藥需符合(fh)國家標準國家標準l2007年年7月月10日修訂出臺新的日修訂出臺新的藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法,對仿制藥對仿制藥的研發(fā)、申報審批和生產(chǎn)提出了更高的要求，強調(diào)仿制藥應(yīng)的研發(fā)、申報審批和生產(chǎn)提出了更高的要求，強調(diào)仿制藥應(yīng)與被仿制藥在安全性、有效性及質(zhì)

6、量上保持一致與被仿制藥在安全性、有效性及質(zhì)量上保持一致第八頁，共二十七頁。生物等效生物等效(dn xio)性性臨床等效臨床等效(dn xio)性性第九頁，共二十七頁。仿制仿制(fngzh)藥與原研藥的區(qū)別藥與原研藥的區(qū)別l原料藥物純度和相關(guān)物質(zhì)的研究：分析方法及結(jié)構(gòu)確證原料藥物純度和相關(guān)物質(zhì)的研究：分析方法及結(jié)構(gòu)確證(qu zhn)l原料藥物理化特性的研究：高通量結(jié)晶篩選，穩(wěn)定性，溶解度，生物原料藥物理化特性的研究：高通量結(jié)晶篩選，穩(wěn)定性，溶解度，生物利用度等利用度等l原料藥物加工性質(zhì)的研究：流動性與可壓性；包裝原料藥物加工性質(zhì)的研究：流動性與可壓性；包裝不同的生產(chǎn)技術(shù)與質(zhì)量不同的生產(chǎn)技術(shù)與質(zhì)

7、量(zhling)(zhling)管理管理第十頁，共二十七頁。原研藥與仿制原研藥與仿制(fngzh)藥的批準要求藥的批準要求批準要求批準要求原研藥原研藥仿制藥仿制藥第十一頁，共二十七頁。仿制藥常見仿制藥常見(chn jin)的問題的問題l有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)： 改變工藝路線后產(chǎn)生不能確證的新的相關(guān)物質(zhì)改變工藝路線后產(chǎn)生不能確證的新的相關(guān)物質(zhì)l晶型：在原料合成及制劑工藝過程中引起晶型：在原料合成及制劑工藝過程中引起(ynq)的晶型變化產(chǎn)生的藥效的晶型變化產(chǎn)生的藥效改變改變l制劑處方：輔料的相互作用比較難以覺察；制劑處方：輔料的相互作用比較難以覺察；l制劑工藝：不同制劑工藝產(chǎn)生不同質(zhì)量；制劑工藝：不

8、同制劑工藝產(chǎn)生不同質(zhì)量；l質(zhì)量控制方法及標準的差異質(zhì)量控制方法及標準的差異第十二頁，共二十七頁。l公共衛(wèi)生的需求公共衛(wèi)生的需求一些貧窮的國家，在醫(yī)療保健方面，藥品是最大的家庭支出和一些貧窮的國家，在醫(yī)療保健方面，藥品是最大的家庭支出和第二大的公共第二大的公共(gnggng)支出支出很多人依然缺乏基本藥品很多人依然缺乏基本藥品l仿制藥仿制藥為更好滿足需求，需要經(jīng)濟型的藥物為更好滿足需求，需要經(jīng)濟型的藥物發(fā)展中國家對仿制發(fā)展中國家對仿制(fngzh)藥的需求藥的需求Andrew Creese, Valerio Reggi. Department of Essential Drugs and Med

9、icines. Policy EDM. Health Technology and Pharmaceuticals Cluster, World Health Organization, May 2002然而, 需要平衡(pnghng)成本和質(zhì)量第十三頁，共二十七頁。“如果選擇藥物僅考慮藥物的成本如果選擇藥物僅考慮藥物的成本, 將有不可避免的將有不可避免的風(fēng)險風(fēng)險,因為一些產(chǎn)品并非具有生物等效性因為一些產(chǎn)品并非具有生物等效性, 可能會導(dǎo)致治可能會導(dǎo)致治療失敗或毒性產(chǎn)生療失敗或毒性產(chǎn)生,反而增加反而增加(zngji)藥物的直接成本。藥物的直接成本。”Meredith P A, Drug Safe

10、ty, 1996;15(4):233-242第十四頁，共二十七頁。在既定的治療方案中在既定的治療方案中仿制品可能引起極大仿制品可能引起極大(j d)的風(fēng)險的風(fēng)險l血藥水平微小的改變可能對治療結(jié)果產(chǎn)生實質(zhì)性影響血藥水平微小的改變可能對治療結(jié)果產(chǎn)生實質(zhì)性影響或產(chǎn)生毒性作用或產(chǎn)生毒性作用心血管藥物心血管藥物(yow), 精神類藥物精神類藥物,抗驚厥藥抗驚厥藥,避孕藥避孕藥,支氣管擴張藥支氣管擴張藥, 利尿劑利尿劑,抗凝血藥抗凝血藥Meredith PA, Drug Safety, 1996;15(4):233-242l風(fēng)險人群風(fēng)險人群過度勞累或老年人群過度勞累或老年人群胃腸道功能異常胃腸道功能異常(

11、ychng),腎功能異常腎功能異常, 肝功能異常患者肝功能異常患者第十五頁，共二十七頁。l仿制藥不需要證明臨床等效性仿制藥不需要證明臨床等效性, 因此要求深入的療效和安全性因此要求深入的療效和安全性研究研究; 仿制藥僅需通過仿制藥僅需通過(tnggu)生物等效性測試即可生物等效性測試即可l已發(fā)表的關(guān)于仿制藥與原研藥療效及生物等效性比較的資已發(fā)表的關(guān)于仿制藥與原研藥療效及生物等效性比較的資料很少料很少l已驗證的資料揭示了仿制藥與原研藥之間的療效和耐受性差已驗證的資料揭示了仿制藥與原研藥之間的療效和耐受性差異性，但這些數(shù)據(jù)并未在初始的生物等效性研究中提及異性，但這些數(shù)據(jù)并未在初始的生物等效性研究中

12、提及仿制仿制(fngzh)藥并不等同于原研藥藥并不等同于原研藥Borgheini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clinical Therapeutics 2003; 25(6): 1578-1592.第十六頁，共二十七頁。鹽根的形式與藥物鹽根的形式與藥物(yow)(yow)的療效及安全性相關(guān)的療效及安全性相關(guān) 仿制藥經(jīng)常以原研藥的其他鹽類化合物的形式存在仿制藥經(jīng)常以原研藥的其他鹽類化合物的形式存在(cnzi)(cnzi)，雖然不，雖

13、然不會改變藥物的結(jié)構(gòu)，但可能會影響生物學(xué)特征，乃至臨床療效和安全性會改變藥物的結(jié)構(gòu)，但可能會影響生物學(xué)特征，乃至臨床療效和安全性Peter A. Meredith. Current Medical Research and Opinion 25(9): 2179-2189座位座位(zu wi)DBP降低降低(mmHg)p = 0.322p 0.05第十七頁，共二十七頁。l萘呋胺酯的檸檬酸鹽吸收性優(yōu)于廣泛使用的草酸鹽萘呋胺酯的檸檬酸鹽吸收性優(yōu)于廣泛使用的草酸鹽1l丙氧芬的丙氧芬的比其鹽酸鹽更易吸收歸因于兩種鹽的吸收差異比其鹽酸鹽更易吸收歸因于兩種鹽的吸收差異l鹽酸阿普洛爾對食道有刺激作用，而苯甲

14、酸阿普洛爾則沒有明顯的作用鹽酸阿普洛爾對食道有刺激作用，而苯甲酸阿普洛爾則沒有明顯的作用3l丙氧芬的萘磺酸鹽口服毒性是其鹽酸鹽的一半可歸因于丙氧芬丙氧芬的萘磺酸鹽口服毒性是其鹽酸鹽的一半可歸因于丙氧芬萘磺酸鹽萘磺酸鹽吸收特性吸收特性改變改變(gibin)(gibin)鹽根的潛在問題鹽根的潛在問題1. Walmsley et al. 1986 2. Davies 2001 3. Altamura et al. 1977 4. Emerson et al. 1971第十八頁，共二十七頁。穩(wěn)定性的影響穩(wěn)定性的影響l林可霉素環(huán)氨酸鹽的熱穩(wěn)定性優(yōu)于其鹽酸鹽林可霉素環(huán)氨酸鹽的熱穩(wěn)定性優(yōu)于其鹽酸鹽1 l普魯

15、卡因青霉素普魯卡因青霉素G的熱穩(wěn)定性不如其鈉鹽及鉀鹽的熱穩(wěn)定性不如其鈉鹽及鉀鹽2l一份一份FDA 說明書表明說明書表明毛果蕓香毛果蕓香(ynxing)堿的硝酸鹽穩(wěn)定性優(yōu)于其堿的硝酸鹽穩(wěn)定性優(yōu)于其鹽酸鹽鹽酸鹽3藥物的相互作用藥物的相互作用l聯(lián)合用藥時，聯(lián)合用藥時，鹽酸丙氧吩影響阿司匹林的穩(wěn)定性，而萘磺酸丙氧鹽酸丙氧吩影響阿司匹林的穩(wěn)定性，而萘磺酸丙氧芬則沒有影響芬則沒有影響41. Neville et al 1971 2. Davies 2001 3. Kreienbaum et al. 1986 4. Davies 2001改變鹽根的潛在改變鹽根的潛在(qinzi)(qinzi)問題問題第十九

16、頁，共二十七頁。藥物藥物(yow)質(zhì)量標準存在差異質(zhì)量標準存在差異有效成分的化學(xué)有效成分的化學(xué)(huxu)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)有效成分的含量有效成分的含量劑型劑型臨床療效臨床療效仿制仿制(fngzh)藥藥=原研原研藥藥仿制藥仿制藥=原研藥原研藥仿制藥仿制藥=原研藥原研藥仿制藥仿制藥原研藥原研藥藥物質(zhì)量標準未有效控制影響藥物療效的各種因素藥物質(zhì)量標準未有效控制影響藥物療效的各種因素雖然：但是：對標準需要的證據(jù)研究不足對標準需要的證據(jù)研究不足杜冠華等杜冠華等.藥物質(zhì)量標準研究與藥物質(zhì)量控制藥物質(zhì)量標準研究與藥物質(zhì)量控制 食品與藥品食品與藥品 2008;10(05)第二十頁，共二十七頁。參數(shù)參數(shù)水水pH 1.2

17、pH 4.0pH 6.8形狀參數(shù)形狀參數(shù)m國產(chǎn)片國產(chǎn)片0.20010.08020.36830.0934進口片進口片0.35030.11410.40040.3444Td國產(chǎn)片國產(chǎn)片5.2465.5135.90214.12進口片進口片14.515.13512.441000.2f236.6%52.8%48.8%40.8%進口進口(jn ku)和國產(chǎn)氨氯地平片和國產(chǎn)氨氯地平片在不同介質(zhì)中的溶出度存在差異在不同介質(zhì)中的溶出度存在差異當當f2數(shù)值數(shù)值(shz)在在50-100范圍認為兩條溶出曲線是相似的范圍認為兩條溶出曲線是相似的 , f2越大，兩條曲線的相似性越高越大，兩條曲線的相似性越高在在 pH 1

18、.2 介質(zhì)介質(zhì)(jizh)中中國產(chǎn)片與進口片溶出行為國產(chǎn)片與進口片溶出行為無顯著性差異無顯著性差異在水、在水、pH 4.0 和和 pH 6.8 介質(zhì)中介質(zhì)中國產(chǎn)片與進口片溶出行為有國產(chǎn)片與進口片溶出行為有差異差異張夢琪等張夢琪等 .進口和國產(chǎn)氨氯地平片在進口和國產(chǎn)氨氯地平片在 4 種介質(zhì)中的溶出度研究種介質(zhì)中的溶出度研究. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志中國醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2009 ;40(4)國產(chǎn)片和進口片體外溶出度參數(shù)國產(chǎn)片和進口片體外溶出度參數(shù)第二十一頁，共二十七頁。：5mg片，批號片，批號(p ho)041201：5 mg片，批號片，批號041001：5 mg片，批號片，批號0501001：2.5m

19、g片，批號片，批號041107：5 mg片，批號片，批號050212004：5 mg片，批號片，批號45805034：5 mg片，批號片，批號04051401藥學(xué)服務(wù)藥學(xué)服務(wù)(fw)與研究與研究 2006;2(6):133各廠家氨氯地平片的溶出參數(shù)間存在顯著各廠家氨氯地平片的溶出參數(shù)間存在顯著差異差異(P0.01)，臨床用藥時應(yīng)加以，臨床用藥時應(yīng)加以(jiy)注意注意 7種國產(chǎn)氨氯地平片體外溶出度比較種國產(chǎn)氨氯地平片體外溶出度比較注：為了不影響制藥企業(yè)的經(jīng)濟利益，省略了藥名及生產(chǎn)廠家注：為了不影響制藥企業(yè)的經(jīng)濟利益，省略了藥名及生產(chǎn)廠家第二十二頁，共二十七頁。絡(luò)活喜絡(luò)活喜產(chǎn)品產(chǎn)品(chnpn)

20、背景背景l(fā)絡(luò)活喜絡(luò)活喜主要成分是苯磺酸氨氯地平主要成分是苯磺酸氨氯地平l全球全球88個國家個國家(guji)均有銷售，全世界處方量最多均有銷售，全世界處方量最多的心血管類原研藥品的心血管類原研藥品l在超過在超過20,000 例患者，長期隨訪的臨床試驗中例患者，長期隨訪的臨床試驗中進行研究進行研究第二十三頁，共二十七頁。*PubMed檢索檢索(jin su)關(guān)鍵詞：關(guān)鍵詞：分別用分別用amlodipine、nifedipine gits、felodipine extended release檢索日期：檢索日期：2008年年9月月22日日2011年年2月月21日日原研藥物原研藥物絡(luò)活喜絡(luò)活喜擁有擁有(yngyu)(yngyu)最多的臨床研究最多的臨床研究PUBMED索引索引*結(jié)果結(jié)果絡(luò)活喜絡(luò)活喜學(xué)術(shù)研究持續(xù)學(xué)術(shù)研究持續(xù)(chx)增加增加文獻數(shù)量文獻數(shù)量(篇篇)絡(luò)活喜絡(luò)活喜0300600900120015001800210024002700300033002008201162532672642第二十四頁，共二十七頁。眾多循證證據(jù)從各方面充分驗證了絡(luò)活喜眾多循證證據(jù)從各方面充分驗證了絡(luò)活喜臨床獲益臨床獲益絡(luò)活喜絡(luò)活喜具有明確的臨