1、精選優質文檔-傾情為你奉上發布日期 欄目 化藥藥物評價>>化藥質量控制 標題 變更制劑包裝材料補充申請常見問題分析 作者 王建嬌 馮欣1 張豹子 張夢 卓陽2 許慶銳 林煥冰 唐年忠3 張玉琥 蔣煜4 部門 化藥藥學二部 變更藥品的包裝材料（以下簡稱包材）是一類較為常見的補充申請事項。隨著新型包裝技術和包裝材料的不斷涌現，變更制劑所用包材的補充申請數量呈逐年增加的趨勢。      在日常審評工作中，我們發現部分申請人在進行變更包材補充申請研究時，對產品質量要求的提高以及監管部門發布的相關指導原則或技術要求未引起足夠的重視，導致在申報

2、資料中常常出現某些共性問題。我們對近期變更包材補充申請中發現的共性問題進行了梳理和匯總分析，供研究者參考。      一、變更包材的研究基本思路      在進行變更包材研究工作之前，首先需要對該產品的安全有效性、劑型和規格合理性進行立題審查。      在立題可行的前提下，應分析、評估是否需要對原處方工藝進行調整，并應結合處方、工藝的特點，包裝材料的特性對變更后的產品進行詳細的研究和驗證工作，重點關注藥品與包材的相容性研究。對于注射液由玻璃瓶變

3、更為塑料包裝的情況，應進行提取試驗、遷移試驗、吸附試驗及安全性評價，并充分驗證變更包材未對藥品的質量和安全性產生影響。在此基礎之上，應對變更后藥品的質量、穩定性進行全面的考察，并與原研制劑或變更前產品進行比較，并關注質量標準的更新情況。      二、常見問題分析和建議      1、藥物與包裝材料/容器的相容性研究      藥包材為藥品提供保護，以滿足其預期的安全有效性用途，但同時也與藥品直接接觸，應與藥品有良好的相容性。 

4、0;    問題1、未提供藥物與包材相容性試驗研究資料。      建議：對于部分與包裝材料發生相互作用可能性較高的高風險制劑如注射劑等，研究者應按照目前相關技術要求進行藥物與包材相容性研究工作，并在申報資料中提供相關的研究資料，包括提取試驗、遷移試驗、吸附試驗以及可能的毒理試驗等。      問題2、未提供包材以及相關配件的粒料、組成成分以及添加物信息。      建議：包材以及相關配件的粒料、組成成分以及添加物信

5、息對于評估相容性研究是否充分非常重要。對于需要進行藥品與包材相容性研究的品種，申請人應提供上述信息，并根據這些組成成分和添加物的信息進行后續的提取和遷移試驗。      問題3、未說明藥物與包材相容性試驗采用的是加速試驗還是長期留樣試驗樣品，以及留樣的時間。      建議：申請人應詳細說明相容性研究所采用藥品的貯藏條件和時間。應對加速試驗和長期留樣試驗末期樣品進行遷移試驗和吸附試驗。      問題4、提供的變更后包裝系統與藥物相容性研究不充分

6、。如僅進行了提取試驗，未采用含藥制劑進行遷移試驗；或者在不清楚包材以及配件的組成成分以及添加物信息情況下，僅對幾種塑料包材中常用的抗氧劑進行遷移試驗；或者方法學驗證不全面。      建議：注射劑藥物與塑料包裝容器的相容性試驗包括提取試驗、遷移試驗、吸附試驗以及可能的毒理試驗等。申請人可參考化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則進行研究。      提取試驗的目的是對包裝材料中可能遷移的成分（稱為可提取物，如塑料添加物、單體及其降解物等）進行初步的風險評估并明確潛在的目標浸出物，并依

7、據該試驗獲得的可提取物種類和水平信息，建立靈敏的、專屬的分析方法，以指導后續的浸出物研究（遷移試驗）。所以應在掌握包材以及配件的組成成分以及添加物信息基礎上，采用多種溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝組件材料進行提取。提取試驗主要進行方法專屬性、靈敏度等簡單的方法學驗證。      遷移試驗的目的是考察藥物制劑在正常生產、包裝和貯藏條件下，包裝材料中的組分和添加劑遷移進入制劑的程度。遷移試驗的方法學驗證內容包括：準確度、精密度（重復性、中間精密度和重現性）、專屬性、檢測限、定量限，線性及范圍和耐用性等。由于痕量分析的特殊性，應特別關注分析儀器、各驗

8、證內容的可接受性。      對于含量較小的藥物以及輔料（如抗氧劑、防腐劑），應進行吸附試驗。推薦選擇該藥品加速試驗以及長期留樣試驗條件（溫度和時間）進行吸附試驗，主要對藥品以及擬考察輔料的含量等進行檢查。      2、處方工藝研究      處方、工藝是藥品研究的基礎。部分研究者往往會認為處方、工藝與包材變更的相關性不大，容易忽視對處方、工藝的研究。      問題1、未提供變更包材后的處方、

9、工藝。      建議：藥品的處方、工藝與變更藥包材的研究有密切的相關性，是設計變更研究內容和評估變更研究是否充分的重要依據，申請人應提供詳細的變更包材后的處方、工藝資料。并應說明變更包材前后處方工藝是否有變更，如果有變更，應在申請變更事項中注明并進行相應的支持該變更的研究。      問題2、變更包材后樣品的滅菌工藝研究資料不充分。      建議：由于不同包材適用溫度不同，申請人應提供詳細的變更包材后樣品滅菌工藝的篩選和驗證資料，說明變更包材

10、后滅菌工藝的合理性，產品的無菌保障水平不應因變更包材而降低。滅菌工藝驗證應按照化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求（國食藥監注20087號文）中相關規定進行。某些藥物的性質不穩定，在溶液狀態下容易發生氧化或水解等降解反應，應說明是否需要采用特殊保護性措施，并提供研究驗證資料。      3、質量研究      質量研究是包材變更研究的重點，研究者需要進行全面系統的質量研究。應采用原研制劑或變更前樣品，進行質量對比分析。      問題1

11、、未關注質量標準的更新。      建議：質量標準是產品質量研究和控制的基礎。在進行質量研究前，需要關注該品種在國內外藥典的收錄情況，并對該品種的注冊標準、中國藥典、國外主流藥典進行比較，同時參照相關的技術指導原則，對質量標準是否合理進行分析，評估質量標準是否符合當前技術要求。如果國內外對該品種質控要求已經提高，申請人應采用質控水平較高的質量標準（特別是某些關鍵項目，如有關物質等）開展質量研究工作。      問題2、未進行質量對比研究。     

12、; 建議：變更包材是在不降低產品質量為前提的變更，應與原研制劑或變更前產品進行質量對比研究，并全面涵蓋有關物質、顏色、含量等關鍵項目以及與變更內容密切相關的研究項目，從而分析變更包材對產品質量的影響。      如果可獲得原研制劑，應與原研制劑進行質量對比研究，特別關注與原研制劑進行雜質譜比較研究。      如果無法獲得原研制劑，可與變更前樣品進行質量對比研究，并參照化學藥物雜質研究技術指導原則的要求對有關物質進行研究。      問題3、質量

13、研究缺少部分關鍵質控項目。      建議：質量研究應全面涵蓋有關物質、顏色、含量以及與變更內容密切相關的項目。      問題4、有關物質研究不充分，如缺少對單個未知雜質的限度控制，缺少對單個結構已知的特定雜質的限度控制，對樣品中超過鑒定限度的未知雜質未按雜質研究技術指導原則進行研究等。      建議：參照原研企業的質控要求、中國藥典、國外主流藥典對同品種結構已知和結構未知的特定雜質、非特定雜質的控制要求進行研究。如果在質量研究及穩定性考察中

14、，樣品檢出超過鑒定限度的單一未知雜質，應與原研制劑進行比較，或者按雜質研究技術指導原則進行定性等相關研究。      問題4、未針對產品本身特性產生的特殊雜質進行研究。      建議：如甲硝唑、替硝唑等硝唑類產品，有文獻報道在高溫條件下甲硝唑、替硝唑等硝唑類產品可分解生成亞硝酸鈉，且與溫度相關明顯，BP中甲硝唑注射液中已對亞硝酸鹽進行了單獨控制。因此對此類品種的變更，質量研究中應對亞硝酸鹽進行研究，并將其訂入質量標準。      4、穩定性研究

15、      研究者需要對變更包材后的三批樣品進行至少6個月加速試驗及長期留樣穩定性考察。部分補充申請的穩定性研究資料存在如下問題：      問題1、穩定性試驗中，加速和長期試驗的試驗條件不符合相關指導原則。      建議：穩定性試驗條件需參照SFDA發布的化學藥物穩定性研究技術指導原則以及中國藥典2010年版附錄XIX C原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則的要求制定。特別是對于半透性容器，如聚丙烯輸液瓶、聚丙烯輸液袋或三層或五層共擠輸液用膜制

16、袋等，需關注其在溫濕度條件（如低濕）方面的特殊性。另外，對于變更膠塞或容器接口的補充申請，應采用容器倒置等合適的放置條件考察藥液與膠塞或容器接口接觸條件下的產品穩定性。      問題2、穩定性研究考察項目不全面。      建議：藥物穩定性試驗應參照SFDA發布的化學藥物穩定性研究技術指導原則以及中國藥典2010年版附錄XIX C原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則的要求，并在試驗末期與變更前樣品進行比較，考察指標要全面涵蓋雜質、含量以及與變更內容密切相關的項目。審評中常見的問題為穩定性研究中未

17、對有關物質進行考察或考察不充分，例如未對單個雜質的變化趨勢進行分析研究，或未分析雜質譜的變化情況等。      另外，對塑料包材，還應在常規檢測項目基礎上適當增加部分檢測項目，如抗跌落、熱合強度、水蒸氣透過量等，以考察試驗條件對塑料包材的影響。      問題3、對檢測數據的特殊變化情況未進行分析。      建議：檢測數據的特殊變化可能是由檢測方法不適用、更換檢測設備或者產品本身的質量問題所造成，例如雜質或含量的變化趨勢不與時間呈對應關系，出現忽高忽低的現象，或穩定性試驗中期突兀地出現較大的色譜峰，但在試驗末期卻未見該色譜峰。研究者應對此種情況進行分析和研究，并與原研制劑或變更前產品的穩定性研究情況進行對比，以說明產品質量的可控性。      問題4、穩定性研究顯示最大單個雜質已超過雜質指導原則的鑒定限，但未進行研究，也未與原研產品進行對比。