1、課題編號抗菌藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿）OO七年三月目錄一、概述 . 錯誤！未指定書簽。（一）抗菌藥物的定義 錯誤！未指定書簽。（二）抗菌藥物的特點 錯誤！未指定書簽。（三）抗菌藥物的臨床試驗 錯誤！未指定書簽。（四）本指導原則的目的及應用范圍錯誤！未指定書簽。二、臨床試驗前提 錯誤！未指定書簽。（ 一） 藥學、藥理毒理學和藥代動力學研究 錯誤！未指定書 簽。（二）與藥效學有關的微生物學研究錯誤！未指定書簽。1抗菌譜 錯誤！未指定書簽。2作用機制 錯誤！未指定書簽。3最低抑菌濃度 錯誤！未指定書簽。4最小殺菌濃度 錯誤！未指定書簽。6抗生素后效應 錯誤！未指定書簽。7亞抑菌濃度抗菌效應

2、錯誤！未指定書簽。8耐藥性及其形成機理 錯誤！未指定書簽。9協同、相加、拮抗和無關作用錯誤！未指定書簽。10細胞內和亞細胞濃度 錯誤！未指定書簽。11感染動物模型 錯誤！未指定書簽。（三）其他相關要求 錯誤！未指定書簽。三、臨床試驗基本要求 錯誤！未指定書簽（一）耐受性試驗 錯誤！未指定書簽1目的及內容 錯誤！未指定書簽2設計要求 錯誤！未指定書簽（二）藥代動力學試驗 錯誤！未指定書簽（三）藥代動力學 / 藥效動力學試驗 （） 錯誤！未指定書簽（四）探索和確證臨床試驗 錯誤！未指定書簽1目的及內容 錯誤！未指定書簽2細菌實驗室檢查要求 錯誤！未指定書簽3臨床試驗設計 錯誤！未指定書簽4評價要求

3、 錯誤！未指定書簽（五）藥物相互作用 錯誤！未指定書簽（六）臨床試驗與說明書 錯誤！未指定書簽四、名詞解釋 . 錯誤！未指定書簽五、參考文獻 . 錯誤！未指定書簽六、起草說明 . 錯誤！未指定書簽、概述 （一）抗菌藥物的定義抗菌藥物（ ） 是指具有殺菌或抑菌活性、 主要供全身應用 （含 口服、肌注、靜注、靜滴等，部分也可用于局部）的各種抗生素 及化學合成抗菌藥。 抗生素（）又分為廣義抗生素和狹義抗生素。 廣義的抗生素是指在低濃度下能選擇性地抑制和殺傷他種微生 物（細菌、真菌、放線菌）或腫瘤細胞的微生物次級代謝產物和 采用微生物學等方法制成的同類化合物與結構修飾物。 狹義的抗 生素是指微生物（細

4、菌、真菌、放線菌）在代謝過程中產生的對 其他特異性微生物具有抑制、殺滅作用的微生物次級代謝產物， 包括天然抗生素 （）和半合成抗生素 （ ）。化學合成抗菌藥 （ ） 是指完全由人工合成的抗細菌及抗真菌藥。本指導原則所涉及的抗菌藥物僅指具有抗細菌作用的藥物。（二）抗菌藥物的特點抗菌藥物具有以下特點： （ 1）抗菌藥物直接作用于病原菌， 并能殺滅或抑制這些病原菌； （ 2）根據體外藥物敏感性試驗結果 以及對藥物的作用機制、 藥代動力學特性和藥效學的了解， 可以 預測此藥物對許多細菌感染的療效； （ 3）可以通過生物分析或化 學方法測定在體液和組織中的具有一定活性的藥物濃度； （ 4）抗菌藥物可以影

5、響正常菌群， 可以改變腸道、 其他粘膜表面和皮膚 上寄生或定植的微生物的競爭（生態學的） 、營養和代謝功能。 這些變化可以導致原先感染部位或遠處出現新的微生物所致的 二重感染；（5）微生物可以通過突變、轉導、遺傳物質轉移或基 因誘導而對抗菌藥物產生耐藥。 （ 6）接受抗菌藥物治療者體內所 誘導出的耐藥菌可以向未感染的人群傳播； （ 7）具有甲基硫四氮 唑的化合物可干擾凝血素的合成； 某些廣譜青霉素和頭孢菌素可 以影響血小板聚集； 少數情況下， 改變腸道微生物種群的抗菌可 以增強抗凝藥物的活性。（三）抗菌藥物的臨床試驗抗菌藥物的臨床試驗遵循藥物研究和開發的基本規律， 遵循 的規定， 探索治療病種

6、和用藥劑量， 最終確認藥物的安全性和有 效性，并為說明書的撰寫提供依據。抗菌藥物的臨床試驗要體現抗菌藥物自身的特點， 要探索其 殺滅或抑制細菌生長的能力， 要確認其對疾病的治療作用， 因此， 既要反映藥物對細菌的抗菌作用及效果， 也要反映機體對藥物的 藥代動力學作用，以及藥物對機體感染的療效和不良影響。（四）本指導原則的目的及應用范圍為了能夠反映當前可以接受的特定感染性疾病的診斷和治 療方法， 判定抗菌藥物的安全性和有效性， 保護臨床試驗中受試 者及上市應用人群的權益， 特制訂抗菌藥物臨床試驗技術指導 原則。本指導原則是為藥品注冊申請人和臨床試驗研究者在規 劃臨床試驗， 設計、 實施和監督臨床

7、試驗方案， 收集和分析試驗 數據提供必要的技術指導， 降低研發風險， 使安全有效的抗菌藥 物更好更早地服務于臨床治療。本指導原則闡明了抗菌藥物臨床試驗前提和基本要求， 主要 用于全身用藥的創新性抗菌藥物的臨床試驗， 其他創新性抗菌藥 物也可參照執行。二、臨床試驗前提（ 一 ） 藥學、藥理毒理學和藥代動力學研究在進行臨床試驗之前，應對擬進行臨床試驗的藥物的藥學、 藥理毒理學和藥代動力學方面的研究有全面的了解， 熟悉其藥學 特點、對典型細菌的抗菌活性、藥理學特征、毒性反應、藥代動 力學特點等， 并在臨床試驗的設計、 實施和結果的分析中予以充 分考慮。（二）與藥效學有關的微生物學研究在進行臨床試驗之

8、前， 必須全面了解與藥效學有關的微生物 學研究內容：1抗菌譜了解藥物對一系列細菌的抑制或殺滅作用的活性的測定過 程，了解其對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、需氧菌、兼性厭氧菌和 專性厭氧菌的活性。 了解試驗細菌的種屬及數量， 其所代表的不 同臨床環境， 包括各種典型的代表菌株 （如相關機構所收藏的細 菌和耐藥菌株等） ，以及了解與國內已經批準上市且療效確切的 主流藥物的比較情況。在此基礎上，熟悉其抗菌譜及作用特點。2作用機制抗菌藥物的作用機制與其抗菌活性及臨床應用等有密切關 系，要全面了解其作用機制及影響因素等。3最低抑菌濃度最低抑菌濃度是評價抗菌藥物抗菌活性的重要指標， 對于試 驗所用的接種體濃度、

9、 培養基的化學組成和性質 （固體或液體） 、 值、滲透壓、離子強度、 陽離子和生長因子的濃度、 環境條件（如 溫度、各種氣體的局部壓力、 濕度等等） 以及質量控制等應有相 應認識， 了解所建立的試驗方法是否符合標準要求， 是否也可用 于臨床分離菌的藥敏試驗。 同時，也應認識到血清蛋白可以與藥 物結合并影響藥敏結果， 并要針對細菌的種及亞種的藥敏試驗結 果，包括 50抑菌濃度 （50 50、）、90抑菌濃度（90 90） 和幾何平均抑菌濃度以及抑菌范圍等有相應認識。4最小殺菌濃度最小殺菌濃度是反映抗菌活性的重要指標， 要對其試驗方法和質量控制有相應的認識， 了解所建立的試驗方法是否符合標準 要求

10、，分析試驗結果，如 90%殺菌濃度（ 90% 90）。5時間殺菌試驗時間殺菌試驗對于認識抗菌活性有重要價值， 要對其試驗方 法和質量控制有相應的認識， 了解所建立的試驗方法是否符合標 準要求，要了解時間殺菌曲線的價值，并分析結果。6抗生素后效應抗生素后效應（ ，）對于分析藥物的抗菌特點和藥效動力 學特征有重要意義， 其受藥物濃度和微生物暴露于藥物的時間長 短的影響。 要對其試驗方法和質量控制有相應的認識， 了解所建 立的試驗方法是否符合標準要求，并分析試驗結果。7亞抑菌濃度后效應抗生素亞抑菌濃度后效應對于分析藥物的抗菌特點也有重 要作用， 要對其試驗方法和質量控制有相應的認識， 要了解所建 立

11、的試驗方法是否符合標準要求，并分析試驗結果。8耐藥性及其形成機理抗菌藥物的耐藥性及其形成機理對于評價抗菌藥物有著極 重要的價值， 要對其試驗方法和質量控制有相應的認識， 了解所 建立的試驗方法是否符合標準要求， 要分析試驗結果， 包括是否 已產生耐藥性、 耐藥菌的具體種屬、 耐藥機制、 與同類藥物的交 叉耐藥情況、對臨床療效的影響等等。9協同、相加、拮抗和無關作用協同、相加、拮抗和無關作用對于分析抗菌藥物的聯合用藥 及評價聯合用藥的毒性有重要價值， 要對其試驗方法和質量控制 有相應的認識， 了解所建立的試驗方法是否符合標準要求， 并分 析試驗結果。10細胞內和亞細胞濃度對于某些抗菌藥物， 測定

12、其進入細胞內的程度或亞細胞濃度 對設計試驗方案有益。 當目標病原被吞噬但不被宿主防御機制殺 滅時， 這一信息有價值。 要對其試驗方法和質量控制有相應的認 識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求， 并分析試驗結果。11感染動物模型合適的動物模型試驗結果與臨床療效相關性較好， 并可以用 于探索聯合治療的優缺點、 藥效學特點、 藥物在感染部位的暴露 情況、 用藥的時間選擇、 網狀內皮系統對病原體的清除、 細胞內 殺菌情況等等。 要對于感染動物、 感染菌種及其來源、 感染菌量、 感染途徑、試驗方法和數據收集及處理等體內藥效學的具體試驗 情況有相應的了解，并分析其結果。（三）其他相關要求要關注藥物臨床

13、試驗批件的審批結論， 關注臨床試驗用藥品 質量與非臨床試驗用藥品質量以及上市后產品質量的一致性， 要 嚴格執行藥物臨床試驗質量管理規范的各項規定。感染性疾病治療有著明確的針對性， 抗菌藥物臨床試驗要特 別保證患者的及時和有效治療， 要具體問題具體處理， 并必須獲 得倫理委員會的批準。三、臨床試驗基本要求抗菌藥物臨床試驗遵循科學、 個案處理原則， 體現探索病種 和劑量，回答安全性和有效性的相關問題， 把握藥物特性、 劑型、 疾病狀態及人群差異，并在試驗設計、藥物選擇、倫理考慮、指 標設定、 時間點確定、 結果關聯分析等各個方面體現抗菌藥物特 點。抗菌藥物臨床試驗包含了一系列的試驗項目， 各個項目

14、的目 的和解決的問題可能不盡相同， 其設計也需要根據具體的情況不 斷進行調整， 各項試驗常會交叉進行。 早期試驗的規模較小， 側 重于探索病種、 用藥劑量和用法， 為后期大規模、 目的性明確的 臨床試驗提供依據。后期試驗側重于按照早期試驗探索出的病 種、給藥劑量和用法，確證對擬定適應癥的有效性和安全性。本指導原則按照具體的試驗項目來闡述， 對于共性的問題盡 可能提出一般原則。（一）耐受性試驗1目的及內容耐受性試驗是為了獲得藥物人體安全性的最基本信息，為后 期的試驗提供相對安全的劑量范圍。2設計要求1）單劑耐受性試驗（1）受試者耐受性試驗的受試者一般應為健康志愿者， 男女各半。 老年 人、兒童、

15、孕婦、哺乳期婦女一般不宜作為受試者。對于可能有特殊或其他毒性作用的藥物， 或對免疫系統等有 較強影響的藥物， 可以根據藥物的具體情況， 選擇適宜的志愿者。（2）劑量最低劑量：最低劑量有多種方法獲得， 一般是用于人的預期常規治療劑 量的 1/10 。如果臨床前藥理毒理研究結果表明藥物是十分安全 的，則最低劑量可為預期常規治療劑量的 1/5 。可以根據兩種敏 感動物的 1/600 50、兩種敏感動物毒性劑量的1/60 和兩種動物的最小有效量 （）的1/60 等方法求出其最低劑量； 也可以根據動物 “最大無毒性反應劑量” （ , ）計算而來，具體是由最適動 物的計算人體等效劑量（ , ），除以安全因

16、子 （默認值為 10， 但可根據藥物的具體特性有一些波動 ） ，即可以得到人體最大推 薦起始劑量（ , ）。（） X 動物體重（） 一人體重（）0.33 在最終確定最低劑量時，應注意比較各種方法所獲得的結 果。基于安全性考慮，盡可能選擇較小的劑量作為最低劑量。 最大劑量：最大劑量的確定并無明確的規定， 一般是根據藥理學和毒理 學的研究結果， 參考同類藥物的臨床最大耐受劑量而選擇一個預 期劑量，一般為可逆性毒性劑量的 1/10 ，并應超過臨床預期治 療劑量。 當試驗至預先設定的最大劑量組仍無不良反應時， 可以 終止試驗。（3）分組 在最小起始量至最大劑量之間設若干組，組間劑量根據藥 物毒性大小和

17、研究人員的經驗確定。 對于毒性較小者可少設幾個 組，對于作用較強、毒性較大者，則應縮小劑距多設幾個組。一 般情況下，至少設置 5 個劑量組，每組至少 68人，且各組中 還應另外包括至少 2 名受試者接受安慰劑， 與試驗藥進行對照觀 察。對于關鍵劑量組或可能產生毒性作用的劑量組， 應考慮增加 接受安慰劑的受試者例數，甚至可以采取與試驗藥物相同的例 數。(4) 試驗原則 耐受性試驗必須在國家食品藥品監督管理局規定的國家藥品臨床研究機構(I期)進行。各劑量組按劑量由低向高遞增進行，在前一劑量組給藥結 束，臨床觀察及實驗室檢查報告全部獲得結果后， 如未顯示不能 接受的不良反應時，方可進入下一劑量組試驗

18、。每名受試者只能接受一個劑量的試驗， 不得對同一受試者進 行劑量遞增試驗或連續給藥，不得多個劑量組同時進行。如在遞增至設定的最大劑量時無受試者、 臨床試驗研究者或 者臨床不能接受的任何不良反應發生， 則可結束耐受性試驗。 如 尚未達到設定的最大劑量時已出現不能接受的不良反應時， 則應 中止耐受性試驗。此時，前一組劑量即為耐受劑量。單劑耐受性試驗受試者一般不宜同時進行藥代動力學試驗， 但在確保試驗結果不受影響及受試者的安全性的條件下， 也可以 同時進行。5）觀察指標及觀察時間觀察指標： 每次給藥后應觀察受試者的生命體征、 臨床癥狀 / 體征，同時測定 12 導聯心電圖以及血、尿常規、肝、腎功能等

19、 生化檢驗。此外，由于藥物藥理 / 毒理作用不同，尚需包括某些 特殊實驗室檢查與特殊檢查等， 特別是針對不同動物種屬的不同 毒性表現以及動物所不能表現的在人體可能產生的毒性而需要 考慮的各種觀察指標。 如頭孢菌素應增加與出、 凝血試驗有關的 指標。觀察時間：受試前 1 日觀察上述全部項目， 受試后觀察時間 根據給藥途徑而定，一般要求如下：口服或肌注給藥： 根據藥物臨床前的藥理毒理及藥代動力學 研究結果、已有的試驗結果和不同類別藥物的特點對各觀察指標 制訂各自的觀察時間，并說明依據。靜脈給藥： 增加給藥結束時觀察臨床癥狀及體檢， 其他同口 服給藥。特殊指標：根據具體情況確定其觀察時間，并需說明依

20、據。 當出現不良反應或實驗室檢查等異常時， 需追蹤至不良反應 消失以及實驗室檢查等恢復正常為止。2）多劑耐受性試驗在單劑耐受性試驗結束并確認受試者的安全性后， 才可進行 多劑耐受性試驗。多劑耐受性試驗的受試者選擇、 劑量確定、 分組、試驗原則、 觀察指標和觀察時間等可參照單劑耐受性試驗的要求， 但應進行 必要的修改， 并說明依據。 多劑耐受性試驗的劑量一般應包括臨 床擬推薦的最高劑量。（二）藥代動力學試驗藥代動力學（）試驗目的為闡明藥物在人體的吸收、分布、 代謝和排泄規律，為制訂合理的臨床方案提供依據。抗菌藥物的藥代動力學試驗內容及要求詳見 化學藥物臨床 藥代動力學研究技術指導原則 ，但要更加

21、關注抗菌藥物的特點。一般而言，健康志愿者的單次和多次給藥的藥代動力學試 驗、進食對口服制劑藥代動力學的影響應首先進行， 并應在開始 病種、劑量等探索試驗前予以完成。藥代動力學 / 藥效動力學試 驗、藥物代謝產物的藥代動力學試驗、 目標適應癥患者的藥代動 力學試驗、 特殊人群的藥代動力學試驗、 藥物藥物的藥代動力 學相互作用研究可在隨后陸續進行。（三）藥代動力學 / 藥效動力學試驗 （）藥代動力學試驗可以闡明藥物在人體的吸收、 分布、代謝和 排泄的規律，充分反映特定部位藥物濃度與持續時間的動態關 系，但不能反映藥代參數與抗菌作用之間的關系。 藥效動力學 （）可以確定抗菌藥物劑量 / 濃度與其抗菌

22、效果的動態關系。藥代動 力學 /藥效動力學試驗是將濃度、時間和抗菌效果結合起來研究 在特定劑量 / 濃度和特定給藥方法下抗菌效果的時間過程，可以 評價特定部位的藥物濃度與目標微生物的體外敏感性和臨床結 果的關系。 通常情況下， 血液藥物濃度與最低抑菌濃度有關。 此 外，可以將藥物濃度時間效應關系轉化為單一的藥物暴露量 測定（如藥物濃度高于最低抑菌濃度的時間（T）與微生物和/或臨床結果相聯系， 以確定最佳的給藥方案。 藥效學變量（例如、 T）的選擇將取決于抗菌作用的機制。整個藥物開發計劃中都應當進行評價 , 其具體的試驗方法應根據不同藥物的特點而選擇。通過藥代動力學 / 藥效動力學試驗，要盡可能

23、明確抗菌藥物 的作用特點，盡可能區分其是屬于時間依賴性 （） 還是屬于濃度依 賴性（） 抗菌藥物。（四）探索和確證臨床試驗1目的及內容臨床試驗的目的是探索并確證藥物對目標適應證患者的療 效和安全性， 評價利益與風險關系， 最終為藥物注冊申請獲得批 準提供充分的依據。探索性試驗對劑量的探索采用不同劑量設計以初步評價藥 物劑量效應關系， 對適應證的探索采用平行劑量效應設計以 確定藥物對目標適應證的劑量效應關系。 探索性試驗應根據具體的目的， 充分考慮藥物特點、 劑型、 疾病狀態及人群差異等因 素，采用靈活可變的多種方法進行設計并對數據進行分析， 包括 隨機盲法對照試驗。探索性試驗要有足夠的樣本量。

24、確證性試驗是一種事先提出假設并對其進行檢驗的隨機對 照試 驗。任何涉及藥物安全有效性的每一個關鍵性的問題都需要通過 確證性試驗予以進行充分的回答。2 細菌實驗室檢查要求抗菌藥物臨床試驗中對細菌實驗室檢查有著嚴格要求， 包括 實驗室資質、實驗程序及內容等方面。1） 實驗室資質實驗室必須具有開展相關微生物學實驗檢查的實驗設施， 必 須通過公認的檢查和質量控制或水平考核項目。 實驗室應當提供 質量控制和質量保證程序以及標準操作規程以備審核。多中心臨床試驗的各個中心的臨床微生物實驗室負責進行臨 床試驗標本的采集和運送， 細菌培養、 分離和鑒定， 以及臨床分 離菌株的保存和運輸。 各中心可采用紙片法 （

25、 法） 進行臨床試驗分 離菌的藥敏測定。多中心臨床試驗需設立中心臨床微生物實驗室。該室一般設 立在臨床試驗負責單位有資質的臨床微生物研究室內， 負責制定 臨床試驗中統一的細菌學實驗室檢測要求和標準操作規程， 并監 督其實施情況；接受各中心送交的臨床分離菌并進行復核鑒定； 對全部臨床分離菌進行最低抑菌濃度 () 測定。2) 實驗程序試驗方案應當列出標本采集、 運送、分離、鑒定、藥敏試驗、 保存、運輸和質量控制等的要求，具體如下：(1) 標本采集的時限 方案中應當確定研究藥物給藥前和給藥后多長時間采集標本。(2) 標本的采集和運送 應根據不同的的感染部位選用相應的標本采集方法。 對于不 易到達的部

26、位或預期含有正常菌群的部位的感染， 應當制定具體 的統一的標準，這一點非常重要。標本應當盡快運送到實驗室， 應當確定標準的保存條件和運 送方法。應嚴格遵守臨床標本采集和統一的臨床微生物實驗室操 作程序，以保證質量。(3) 細菌分離鑒定 一般而言， 細菌應當常規鑒定到種水平。 細菌分離和鑒定方 法及操作程序應符合規定要求，所使用的試劑等符合試驗要求。(4) 血清學診斷和直接免疫或分子檢測方法 如需要采用血清學診斷和直接免疫或分子檢測方法進行細 菌分型或病源學診斷時，其靈敏度和特異性需要確認和驗證。（5）菌株的保存與運輸 臨床試驗中分離的北認為屬于病原菌的菌株應當選用相應 的條件保存和運輸。（6）

27、藥物敏感性試驗 藥物敏感性試驗操作應當標準化，應按相關規定進行試驗， 并應包括質控菌株。 這種標準化應該與臨床前藥理學研究的試驗 方法相一致。藥物敏感試驗常用的測定方法如下： 紙片法 紙片法的操作必須遵循標準化的指南。 對于臨床試驗， 應當 遞交詳細的方案，記錄抑菌圈直徑。 稀釋法應當按照標準的稀釋步驟。 整個稀釋范圍都應當測定， 以便 得到讀數范圍內 （而不是讀數范圍外） 的終點。 臨床試驗中應當 測定所有收集到的病原菌的值，計算 50和 90值等。（7）菌種的分組和特殊菌株的統計 在評價細菌實驗室檢測結果和臨床療效時， 采用以下的方法 可以提高臨床相關性的評價： 按范圍更廣的病原菌分類（例

28、如革蘭陽性和革蘭陰性）核 對感染，并按種進行統計。 對細菌特定的屬和種中的具體的耐藥分離株進行統計。例 如對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌 （），應作為與甲氧西林敏 感的金黃色葡萄球菌菌株不同的一個子集。 對是否產B內酰胺酶進行分析，特別是B內酰胺類抗菌藥物。對證實為產超廣譜B內酰胺酶的革蘭陰性菌進行統計。 對青霉素敏感和不敏感 （包括中介） 肺炎鏈球菌進行統計。 對萬古霉素敏感和不敏感（包括中介）腸球菌進行統計。 對證實可能有獨特耐藥模式和 / 或耐藥機制的細菌進行統 計。（ 8）耐藥性應當從用細菌種的鑒定、 藥物敏感試驗等的描述來闡述細菌 耐藥性。抑菌圈或的各種明顯的變化應當通過同時測試治療

29、前和 治療后的分離株來證實。同一種細菌升高 4倍或以上或抑菌圈相等程度的縮小（例如縮小程度大于 3-6）提示藥敏情況有顯著的變化，這些變化應當 記錄。（9） 質量控制標準 質量控制標準對于監測臨床試驗中體外藥敏的重復性和準 確性很重要， 臨床試驗的微生物實驗檢查應建立相適應的質量控 制標準，檢測程序應遵循標準要求。3臨床試驗設計 1）試驗設計及試驗過程（1）方案設計及描述 應該在每一項臨床試驗前清晰地闡明試驗方案的目的和目 標，并包括但不限于對藥物、 劑量、目標人群及試驗目的的討論。應該在試驗前闡明臨床試驗和微生物實驗檢查的主要內容。（2）試驗設計的統計學基本原則 盲法、對照和隨機盲法、對照和

30、隨機是試驗設計必須遵循的統計學基本原則， 并貫穿于臨床試驗的整個過程， 具體規定見 化學藥物和生物制 品臨床試驗的生物統計學技術指導原則 。 ） 樣本量為了確保試驗對所擬解決的問題得到可靠結果， 每一個臨床 試驗樣本量應該足夠大，并足以說明重要子集（如性別、年齡、 種族、特殊人群等）的問題，且符合統計學的要求。樣本量主要 根據試驗的主要指標來確定， 設計類型、 主要指標的性質、 臨床 公認的有意義的差值、 檢驗統計量、檢驗假設、I類和H類錯誤 的概率等都對樣本量產生影響。 確定的樣本量及其具體方法、 計 算過程、各種統計量的估計值及其來源和依據等均應在方案中詳 細闡明。樣本量是可以調整的。 這

31、種調整對于初步的或者建立在許多 不確定信息基礎上的臨床試驗尤為重要。對數據進行期中分析， 如結果與預期明顯不符， 則應適當地修訂假設條件， 重新確定樣 本量，并記錄于報告中。 多中心臨床試驗 抗菌藥物多中心臨床試驗必須遵循一個共同制訂的試驗方 案，各中心試驗組和對照組例數的比例應與總樣本的比例相同。多中心臨床試驗所選擇的承擔單位數量并無明確的規定， 為 保證及時獲得數據， 應結合藥物和擬觀察病種的具體情況選擇多 個承擔單位。 其關注點是要通過對各個中心、 各個研究者所可能 產生潛在的偏倚進行評價， 保證不同中心之間和中心內的數據再 現性和一致性， 保證數據不受各中心的治療水平或研究者的經驗 的

32、影響。一般情況下， 應選擇不同地區的至少 35個中心進行臨 床試驗。雖然對于各個中心承擔的臨床試驗的例數沒有明確的最低 要求，但是，每個中心應盡可能入選較多的患者。一般情況下， 每個中心每個病種每組至少入選 10例可評價患者， 且對于一個特 定的多中心試驗，各中心入選病例數不應差異太大。 試驗數據管理臨床試驗結果的價值有賴于對試驗數據的管理， 應當用適當 的程序建立試驗的數據庫管理系統， 使數據迅速、 完整、 無誤地 納入，對數據進行審核，并保證數據庫的保密性。所有涉及數據庫管理的各種方法和步驟都必須準確記錄。中期數據分析中期數據分析應當保留用于主要終點涉及死亡和不可逆發 病的情況，提前終止研

33、究是出于倫理學考慮而不是為了統計效 率。在多數研究中， 全部樣本量應當用于分析安全性和療效結果。 如果計劃中期分析，必須在方案中指明恰當的統計學分析方法。2）設計要求（1）抗菌譜的選擇臨床試驗對于抗菌譜的選擇應當以臨床前藥理學試驗為依 據，應當選擇藥物能產生抗菌作用的菌譜。（2）病種選擇及確定依據抗菌藥物所涉及的病種是指特定部位的由特定細菌引起的 感染，如急性咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、社區獲得性肺炎、醫 院獲得性肺炎等， 試驗時要根據臨床前藥理學、 藥代動力學、 人 體藥代動力學、藥代動力學 / 藥效動力學等研究的結果來綜合判 定后選擇病種，并說明依據。早期的臨床試驗往往具有不確定性，所探索的

34、范圍比較廣 泛，而后期的臨床試驗則具有比較清晰的目的和目標。（3）研究人群及受試者選擇研究人群選擇為了保證臨床試驗的受試者為同質人群， 對研究人群有一定 的選擇。一般而言，將來可能使用藥物的人群都應該納入試驗， 但是， 在臨床試驗的早期， 兒童患者、 老年患者及妊娠患者暫不 作為研究人群。對于期望用于兒童患者的藥物， 如果已經能夠充分證明藥物 在成人中的效果， 且兒童和成人中疾病的病理生理和微生物學相 同時， 可考慮不在兒童中再次進行臨床試驗。 否則，應在適宜的 年齡組中對其進行研究， 且應從高年齡組開始， 然后擴大到低年 齡組，再至嬰兒。由于藥物在老年患者中往往產生與年輕患者中顯著不同的 作

35、用，因此， 在多數情況下， 65歲以上的患者應在受試者中占一 定的比例。在罕見的情況下， 如果必須選擇妊娠婦女進行臨床試驗， 則 必須特別注意隨妊娠生理變化基線實驗室參數所發生的變化， 必 須要考慮給予患者其他保護措施， 積極獲取有關妊娠婦女和胎兒 安全性信息，包括隨訪至分娩并查明胎兒和新生兒的結果。 受試者選擇在確定了研究人群后， 需要針對各個人群建立相應的選擇標 準，包括入選標準、排除標準、剔除標準和終止標準，以使受試 者與預期的患者人群非常相近。 一般情況下， 這些標準的內容應 參考以下要求：I .入選標準A. 受試者應為采用臨床上公認的診斷標準，經過臨床癥狀、 體征、實驗室及 X 線檢

36、查等而確診為患有細菌性感染需要進行抗 菌藥物治療者。B. 受試者入選前 48 小時尚未用過有效抗菌藥物，或曾用過 抗菌藥物但仍有明顯的感染指征者。C .年齡一般為 1870 歲，性別不限。D. 受試者一般應無嚴重肝、腎、心血管及造血系統疾患。E. 育齡婦女在試驗期間應采取有效避孕措施。F. 為確保患者按時用藥， 便于觀察并隨時調整劑量和處理可 能出現的不良反應， 受試者一般應為住院患者， 部分依從性較好 的門診患者也可入選。G. 病原菌是受試者入選的重要標準， 根據臨床經驗并緊密結合臨床前研究， 推測的可能病原菌應在試驗藥物和對照藥物的抗 菌譜范圍內， 且根據具體病種的不同， 病原菌培養應達到

37、一定的 要求。例如，對于淋病，其細菌培養的陽性率必須達到100，而對于一些復雜的慢性感染急性發作等， 則需要如實反映實際結 果即可。病原菌培養必須遵照標準程序和規范操作， 如實地反映臨床 的具體情況。 應特別注意培養所得的細菌種類及株數是最終確定 適應癥的重要參數，也是說明書的重要撰寫依據。H. 志愿受試并簽署知情同意書。I. 依從性良好。n.排除標準一般情況下，有以下任何原因的患者應當從臨床試驗中排 除，具體取決于所試驗的藥物：A. 已知或懷疑對所研究的藥物或同類藥物相關品種過敏， 者已知或懷疑對所研究的藥物或同類藥物相關品種有嚴重不良 反應的患者。B. 篩查或入選前 1個月內已經接受任何其

38、他試驗藥物的患 者。c.由于合并用藥而有嚴重藥物相互作用危險性的患者。D. 正在使用其他藥物或患有其他疾病而可能干擾藥物療效 或安全性評價的患者。E. 曾經入選過本試驗的患者。F. 有并發其他疾病， 研究者認為將無法評價療效或不大可能 完成預期的療程和隨訪的患者。G. 合并感染而需要其他抗微生物藥物治療的患者。m.剔除標準有以下情況者，一般應予以剔除：A. 不符合入選標準者或符合排除標準者；B. 不愿繼續參加試驗者；C .細菌培養結果為非抗菌譜范圍內細菌所致的感染患者；D. 用藥時間太短（急性感染小于 72小時）者；E. 合并應用其他抗菌藥物者；F. 依從性差者；G. 失訪者；H. 因妊娠等而

39、中斷治療者；IV.中止標準受試者在試驗過程中發生以下情況， 則必須中止試驗。 具體 為：A. 發生不可接受的不良反應/嚴重不良事件者，應納入不良事件分析；B. 用藥72小時病情無改善或加重者，應納入療效和不良事 件分析；（4）試驗藥物和給藥方案 試驗藥物臨床試驗應明確說明試驗藥和對照藥的名稱、規格、來源、 批號、有效期、 貯藏條件和檢驗情況， 需要同時說明對照藥物的 選擇依據。 除非沒有任何治療用藥，不宜選擇安慰劑作為對照藥物。給藥方案I .給藥途徑和方法試驗藥給藥方案的選擇應當考慮藥學、微生物學、毒理學、 藥代動力學數據以及所研究的疾病和試驗人群等方面的研究結 果。應當明確表明試驗藥的給藥途

40、徑和具體給藥方法， 給藥方法 應結合藥物劑型來詳細描述。口服用藥應規定餐前或餐后服藥， 并注明可能影響胃腸道動力和吸收因而不宜同時服用的藥物。 肌 肉注射/ 靜脈給藥(滴注或注射)應詳細說明藥物的配制情況， 明確給藥部位，靜脈給藥應注明給藥持續時間。應嚴格按照對照藥物說明書的要求使用對照藥物， 不能改變 其用法用量。n.給藥劑量、次數和療程應當明確試驗藥物的單次給藥劑量、每日給藥次數和療程。m.中止給藥在完成預定的療程前終止試驗藥或對照藥時， 要詳細記錄理 由，并應盡可能記錄該患者在終止治療后的病程經過。IV.合并用藥抗菌藥物臨床試驗中可以合并使用對癥治療用藥， 但需要詳 細注明用藥情況。抗菌

41、藥物臨床試驗中不得合并使用其他抗菌藥物， 以及有可 能增加抗菌藥物抗菌作用的對癥治療用藥。(5) 觀察指標及觀察時間抗菌藥物的觀察指標包括藥物對細菌的抗菌作用的指標和 受試者的臨床療效的判斷， 即臨床表現和病原檢查。 此外還應注 意觀察不良反應的臨床表現和實驗室指標。 觀察指標以客觀指標 為依據。 臨床觀察指標及觀察時間I. 本次感染的癥狀、體征，特別是與細菌感染密切相關的癥狀、 體征；.有關的實驗室檢查；A. 血、尿常規 , 根據需要測定糞常規等。B. 血液生化檢驗：血尿素氮 （）/ 血尿素（）、肌酐 （） 、丙氨酸氨基 轉移酶（）、天門冬酰氨基轉移酶（） 、 r 谷酰轉移酶（）、血清 總膽

42、紅素 （） 、直接膽紅素（） 、血清堿性磷酸酶 （） 及其他根據需 要確定的各項檢驗。C. 特殊檢查項目如肺功能檢查、超聲波檢查、心電圖檢查、胸 部或其他部位影像學檢查以及根據不同感染和不同病變部位需 要進行的檢查項目。D. 其他檢查項目：根據臨床前藥理毒理學研究結果認為需要進行 檢查的項目。上述癥狀及體征的觀察時間點為用藥前、 治療期間、 治療結 束時（用藥結束后 24 小時內）和隨訪期間。上述常規實驗室檢查在給藥前、 后各測一次。 也可根據病情 需要，隨時增加測定次數。特殊檢查應根據需要確定檢查時間。需要強調的是療程結束后， 必須進行隨訪， 以便評價藥物的 療效， 確定臨床并發癥、 復發或

43、再感染， 以及藥物引起的某些不 良反應。隨訪時間選擇應該考慮被研究的疾病以及藥物的藥代動 力學特征。 對于多數半衰期短的藥物而言， 隨訪應該安排在治療 完成后數日內進行。 如果藥物的半衰期長， 治愈隨訪應該安排在 治療完成后多于 1周或者 2周內進行。對于可能有遠期安全性問題 的藥物，必須相應延長隨訪期， 以最大程度地保護受試者的利益。 細菌學檢查用藥前及用藥結束后應進行細菌培養，以便了解細菌清除情 況。必要時， 在隨訪期也應進行細菌培養， 以便確定是否有復燃 等。各中心對其所得到的臨床分離株先進行紙片法藥敏測定，并 保管細菌至臨床試驗結束后由中心實驗室統一進行鑒定和測定。 藥敏紙片的材料和實

44、驗方法必須符合標準要求。（6）療效指標抗菌藥物的療效應當根據事先確定的臨床（癥狀、體征） 、 影像學和實驗室檢查指標等非微生物學指標、 微生物學指標或其 他恰當的終點指標來判斷最終的結果。對于自愈性疾病， 需要認真評價癥狀和體征恢復的時限， 以 比較兩種方案的療效。 對于慢性疾病， 應當考慮對患者生活質量 進行特異性的評價。抗菌藥物的療效指標如下： 臨床療效指標臨床療效指定為臨床治愈和臨床無效。 臨床療效的客觀指標 如下：l. 體溫記錄的反應應當為每日最高體溫（） ，必須說明體溫測量的 部位和測量時判斷異常的臨界值。評價臨床療效應當考慮恢復至正常范圍的時間以及治療期 間和治療后體溫維持正常的時

45、間長短。n.痰液檢查痰液可以提供有關呼吸道感染治療反應方面有用的半 定量信息， 應當采用事先制定的標準定期檢查痰的膿性， 包括顏 色、粘度和顯微鏡每個 100 倍視野下中性粒細胞的數量。 氣管內 或氣管切開取樣時應當在病例報告表中注明。m.尿液泌尿系統感染時， 需要設置每日排尿的次數、 每次尿量， 排 尿時伴隨的癥狀，尿液的性質（如是否存在血尿、膿尿，尿液是 否渾濁等）等指標。iv. 糞便腸道感染時，需要設置反映每日排便次數以及排泄物性質 （例如顏色； 有無粘液和血液； 成形、半成形、 液體）等的指標。v. 皮膚感染部位對于每一種類型的皮膚感染都應當設置特定的指標， 如攝影 記錄等。感染性疾病

46、的癥狀和體征是多樣的， 需要結合具體病種特點 來確定特異性的項目。 除了上述項目外， 還應當考慮其他適宜能 夠反映臨床療效的指標。 影像學和實驗室檢查指標l. 影像學應當使用影像學技術監測某些感染患者的療效， 應當提供相 應疾病的拍攝條件。n.白細胞計數和分類體液中白細胞 （）計數和分類常常有助于確定臨床療效。 應 當考慮使用不同年齡的正常值。對于循環血液中的中性粒細胞增多和 / 或未成熟型中性粒細 胞數量增多的感染患者， 中性粒細胞計數恢復和維持在正常范圍 可作為提示臨床治療有效的一個指標， 但不允許單用中性粒細胞 計數來定義好轉或復發，因為許多變量可以影響這些值。m.血沉和C反應蛋白血沉和

47、血清中C反應蛋白濃度是炎癥過程的標志物。 對于部 分因感染而接受治療（一般需要治療 >4 周）并且沒有合并其他 非感染性炎癥性疾病 （如風濕性關節炎） 的患者， 連續測定任何 一個指標對于監測感染的恢復可能有幫助。IV .其他炎癥標志物可以使用的能夠反映臨床治療反應的其他標志物取決于感染的部位和感染的病原體。 例如有潛在使用價值的方法包括測定 尿液中或其標志物如白細胞酯酶；動脈血氣分析和 / 或肺功能試 驗；腦脊液、 關節液和其他正常情況下無菌的體液中系列細胞計 數。V .病原微生物的非培養標志物通過連續檢測血液或其他體液中抗原、 核酸、或病原體特異 性的其他生化標志物來證實抗感染藥物的

48、效果， 是提示臨床有療 效的一個指標。例如測定隱球菌抗原、 使用核酸探針測定軍團菌， 以及（可能）使用聚合酶鏈反應。 微生物學指標微生物指標是考察抗菌藥物臨床療效的核心內容之一， 包括 微生物學治療反應、感染菌的清除、二重感染、復發、再燃和定 植等。雖然微生物標本的獲得是評價微生物治療反應的關鍵，但 是，如果沒有合適的標本或收集這一標本會給患者帶來明顯不適 時，則不需要獲取治療后的標本培養。I 微生物檢查微生物檢查包括涂片、培養以及其他方法，需要根據不同的 病種來確定。.藥物敏感性測定 對臨床分離菌進行紙片法藥敏測定和測定是藥物敏感性測定的重要內容，敏感率和50、90、幾何平均抑菌濃度以及范圍

49、是 其重要指標。（7）安全性指標安全性評價根據的是不良事件和治療前后實驗室結果的變 化情況，因此，對于臨床試驗中出現的任何異常癥狀、體征、實 驗室檢查或其他特殊檢查， 無論其程度是否嚴重以及與藥物是否 有關， 均應詳細記錄其性質、 表現及處理經過， 并隨訪至恢復正 常或基線水平為止。對于化學結構或其他藥理學特征與以往經批準的藥物有相 似之處的新藥， 由于可以預期會發生某些類型的反應， 因此應當 特別地監測這些反應。當不良反應發生率低時可能難以發現， 研究者應當警惕罕見 的或未預期的不良反應的可能性。在抗菌藥物臨床試驗中，應當記錄所有受試者的基礎血像。 此外，所有受試者還應當進行常規尿液分析和一

50、整套血清生化檢 查，其中包括測定電解質、血糖、血尿素氮 / 尿素、肌酐、肝臟 生化，必要時應當進行凝血功能檢查。 其他安全性試驗指標取決 于臨床前動物中毒理研究的結果、 試驗藥物與已上市的毒性特點 已知的藥物的化學結構的相似性或以往的臨床經驗。對于安全性的觀察， 其方法要具體反映臨床癥狀、 體征和實 驗室檢查情況的變化，要界定不良反應嚴重程度的標準。8）試驗的質量控制為了實現預期的試驗目的和目標， 將任何有可能給試驗帶來 偏倚的因素都控制到最低， 保證試驗設計得以良好地實施， 必須 事先制訂詳細的試驗流程、 試驗步驟和必要的控制措施等。 同時， 也要有充分的、及時的和適當的監察。（9） 數據管

51、理抗菌藥物臨床試驗的數據管理應符合一般規定， 并滿足統計 學的要求。4評價要求1） 療效評價感染性疾病的治療應答表現為臨床癥狀和體征部分或完全 恢復，影像學和實驗室檢查等非微生物學指標部分或完全恢復或 改善，以及病原菌部分或完全清除。 療效評價標準將取決于治療 的特定疾病及其臨床和微生物學特征， 一般應從臨床療效、 細菌 學療效和綜合療效評定三個方面分別進行， 并綜合考慮。 在某些 情況下，根據感染疾病和細菌的特征，可以僅對某一個或/ 和兩個方面進行評價。（1）臨床療效 臨床療效是指對患者對治療反應的判斷，是基于比較患者 基線和治療后隨訪時的癥狀、 體征及影像學和實驗室檢查指標等 非微生物學指

52、標的基礎上做出的。 對于癥狀、 體癥的評價應包括 臨床醫師和患者兩個方面的評價。臨床療效分為臨床治愈和臨床無效。在某些適應癥中，臨 床改善也是療效分類的一種， 而臨床復發情況的觀察對療效的最 終判斷也非常重要。具體如下：臨床治愈： 患者在治療結束后隨訪時所有入選時的癥狀、 體征均已消失或完全恢復正常， 且影像學和實驗室檢查等非微生 物學指標均已恢復正常；實際情況下，在某些適應證中，治療結束后隨訪時可能會仍 可觀察到一些臨床癥狀或體征， 或仍存在一些非微生物學指標的 異常。 如果上述情況是生理狀態下存在的， 或其僅提示感染后狀 態或基礎疾病， 而不是提示活躍的感染， 則也可認為是臨床治愈。臨床無

53、效：患者在治療結束后隨訪時所有入選時的癥狀、 體征持續或不完全消失或惡化； 或者出現了這一疾病的新的癥狀 或體征和 / 或使用了其他的針對這一疾病的抗菌治療措施。對于癥狀、體征雖有一定程度的改善但仍需要改變治療或增 加治療方案的患者仍應被劃為無效。 鑒于患者可能因為對足夠療程的治療反應差而被劃為無效 （療效 無效），也可能因為不良事件而停藥和未接受足夠療程的治療而 表現出對治療反應差（不良事件無效）而被劃為無效。因此，在 研究報告的安全性分析部分以及安全性總結（， ）中應包括 因為不良事件而停藥的患者的分析和小結。治療結束后隨訪時間點的確定應依據藥物藥代特點和目標 適應癥特點進行。 一般而言，

54、 治療結束后的隨訪時間應在試驗藥 物的組織濃度低于預期病原體的值后的至少 7 天時，因此，對于 大多數抗菌藥物治療結束后隨訪時間點應在治療完成后的714 天，對于完成治療后的數天內組織的藥物濃度仍保持較高水 平的藥物則應在治療完成后的1421 天。長期以來被普遍接受的治療結束后隨訪時間是： 單純性淋病 治療后的 37 天，鏈球菌咽炎治療后的 48 天，尿路感染治療 后的 59 天，陰道念珠菌病治療后的4 周。（2）細菌學療效 細菌學療效是指在完成治療并經過恰當時間的隨訪后， 根據 確定的最終的微生物學轉歸情況及敏感性情況， 包括對微生物檢 查在治療前后的變化情況所進行的分析和判斷， 以及敏感性

55、測定 結果的分析和判斷。 這種對微生物學轉歸情況的分析或判斷是以 細菌培養結果 （絕大多數情況下） 或血清學結果 （僅用于無適當 培養方法的情況）為基礎的。具體如下：A. 清除治療后來自原感染部位的標本培養未培養出原感染的病原體。B. 假定清除在某些疾病，癥狀體征的消失使得可培養的材料無法獲取 （如，痰液），或者獲取標本的方法對于康復的患者而言侵襲性 過強，則認為細菌學結果為假定清除。為了分析的需要，清除和假定清除可以合并計算清除率。C. 未清除治療后來自原感染部位的標本培養中仍然培養出原感染的 病原體。D. 假定未清除對于被判斷為臨床無效的患者，其培養未作或不可能作的情 況下，可假定病原體未

56、清除。為了最終分析的需要，上述兩種未清除的分類可以合并為未清除。E. 部分清除治療結束后，在原感染部位的分離的多種致病菌中有一種已 被清除。F. 替換治療后來自原感染部位的標本培養中未培養出原感染的病 原體，但培養出新的病原體，且不伴有感染的臨床表現。G. 再感染治療后來自原感染部位的標本培養中培養出新的病原體。H. 定植在來自于沒有感染癥狀、體癥的患者標本中培養到病原體。I. 紙片法測定的敏感率按照確定的標準， 對紙片法的測定結果進行分析， 闡明細菌 的敏感情況。 進行敏感性分析時， 應包含對照藥物， 并根據藥物 的特點選擇至少另外 3 種抗菌藥物。測定臨床試驗結束時， 對于仍然存活的臨床分離菌應按照確定的 標準方法進行測定，分析 50、90、幾何平均抑菌濃度以及范圍等。（3）綜合療效綜合療效僅評價細菌培養陽性病例， 是指對癥狀、 體征、 影 像學和實驗室檢查等非微生物學指標以及病原檢查在治療前后 的變化情況所進行的綜合分析和判斷， 是對臨床結果和細菌學結 果綜合考慮后所進行的評價。 進行綜合療效分析和判斷的時間與 細菌學療效一致，是在完成治療并經過恰當時間的隨訪后進行 的。綜合療效分為痊愈和