1、WXPT-Schering Plough FTE Team Internal Training NotesWorkup of Org. Reaction 有機反應的后處理有機反應的后處理 March-28-2008For Internal Use Only CONFIDENTIAL主要內容主要內容 后處理的目的和評價標準后處理的目的和評價標準 后處理的常規方法后處理的常規方法 常見特殊試劑的淬滅及處理常見特殊試劑的淬滅及處理 不同溶劑反應的處理不同溶劑反應的處理 萃取操作萃取操作 酸堿化處理酸堿化處理 產物是氨基酸類的處理產物是氨基酸類的處理 易燃易爆或劇毒品的后處理易燃易爆或劇毒品的后處理

2、后處理常見問題的解決技巧后處理常見問題的解決技巧 后處理的目的和評價標準后處理的目的和評價標準 目的目的 分離提純得到純的產品分離提純得到純的產品 評價標準評價標準 產品產品是否最大限度的保質保量得到是否最大限度的保質保量得到 原料、中間體、溶劑及有價值的副產物是否最大限度的得到原料、中間體、溶劑及有價值的副產物是否最大限度的得到 回收回收利用利用 后處理后處理步驟步驟，無論是工藝還是設備，是否足夠簡化，無論是工藝還是設備，是否足夠簡化 三廢三廢量是否達到最小量是否達到最小 后處理的常規方法后處理的常規方法反應混合物反應混合物過濾旋干溶劑過濾旋干溶劑淬滅萃取淬滅萃取蒸餾（常壓減壓水蒸氣）蒸餾（

3、常壓減壓水蒸氣）重結晶重結晶色譜技術（色譜技術（TLCColumn）吸附干燥吸附干燥Perfect Reaction一般做完反應后，應該首先采用萃取的一般做完反應后，應該首先采用萃取的方法，先除去一部分雜質方法，先除去一部分雜質 常見特殊試劑的淬滅及處理常見特殊試劑的淬滅及處理選擇合適的淬滅試劑，要充分考慮到產物的選擇合適的淬滅試劑，要充分考慮到產物的穩定性穩定性以及后處以及后處理的難易程度理的難易程度; 如果淬滅過程會大量放熱，須在如果淬滅過程會大量放熱，須在冷卻冷卻下進行淬滅下進行淬滅; 不要過分依賴文獻，而不對反應進行不要過分依賴文獻，而不對反應進行監控監控。只有當。只有當TLC或其或其

4、他分析手段顯示反應結束，才能對反應進行淬滅他分析手段顯示反應結束，才能對反應進行淬滅; 可能的話，后處理應在淬滅后可能的話，后處理應在淬滅后盡快盡快進行進行。Notes:常見特殊試劑的淬滅及處理常見特殊試劑的淬滅及處理DIBAL-HLAH : LiAlH4AlHLiAlH4-200COOHNBocHOHNBoc12DIBALHtoluene, -78oCNBocO2NOOBoc1SP007，在，在-78 0C用用3 M NaOH 淬滅，升溫至室溫后淬滅，升溫至室溫后再用再用3 M NaOH洗滌洗滌SP011，在，在 0 0C加水淬滅，再加加水淬滅，再加 10 %NaOH，然后過濾然后過濾處理難

5、點：處理難點：反應淬滅后，產生大量不溶于反應淬滅后，產生大量不溶于水的粘性鋁化合物水的粘性鋁化合物 常用淬滅劑：常用淬滅劑：十水硫酸鈉、乙酸乙酯乙醇、十水硫酸鈉、乙酸乙酯乙醇、水水 21NNH2HNNNH2HNOLiAlH4THFSP010，在，在 0 0C加水淬滅，再加加水淬滅，再加 10 %NaOH，然后過濾然后過濾LAH常見特殊試劑的淬滅及處理常見特殊試劑的淬滅及處理Lithium Aluminum Hydride (x g): 1. 用適量乙醚稀釋后冷卻到用適量乙醚稀釋后冷卻到0 0C； 2. 慢慢加入慢慢加入x mL水；水；3. 加入加入x mL 15 %氫氧化鈉水溶液；氫氧化鈉水溶

6、液； 4. 再加入再加入3x mL水；水；5. 升溫到室溫攪拌升溫到室溫攪拌15分鐘；分鐘；6. 加入一些無水加入一些無水MgSO4； 7. 攪拌攪拌15分鐘后過濾除鹽。分鐘后過濾除鹽。 DIBAL-HDiisobutyl Aluminum Hydride(x mmol): 1. 用適量乙醚稀釋后冷卻到用適量乙醚稀釋后冷卻到0 0C；2. 慢慢加入慢慢加入0.04x mL水；水； 3. 加入加入0.04x mL 15%氫氧化鈉水溶液；氫氧化鈉水溶液；4. 加入加入0.1x mL水；水； 5. 升溫到室溫攪拌升溫到室溫攪拌15分鐘；分鐘；6. 加入一些無水加入一些無水MgSO4；7. 攪拌攪拌1

7、5分鐘后過濾除鹽。分鐘后過濾除鹽。常見特殊試劑的淬滅及處理常見特殊試劑的淬滅及處理Grignard Reagent常用常用sat. NH4Cl或或NaHCO3淬滅淬滅SP49b, sat. NH4Cl淬滅淬滅NBocONBocOHCH3MgBr, (1.5 eq.)12Et2O, -100C, overnightCF3NOA80%+10%BrMgCF3OHOOCF3OOBC將將反反應應液液到到入入冰冰水水中中95%將將冰冰水水滴滴加加到到反反應應液液中中CF3MgBrONDENote: 注意淬滅時的加料順序注意淬滅時的加料順序PPh3P=O常見特殊試劑的淬滅及處理常見特殊試劑的淬滅及處理PON

8、SNEtOOCNNH2NB(OH)2NHBoc13NSNEtOOCOTfPd(PPh3)4/Na2CO31, 4-Dioxane2SP005，酸堿化處理，酸堿化處理NHOHNO1NNBocONNNNBoc2PPh3, 1.2 eq.C2Cl6, 1.2 eq.Et3N 2.0 eq.DCM, 200CovernightSP015c，先脫，先脫Boc，再分離，再分離極性相對較小的產物極性相對較小的產物，可以將反應混合物懸可以將反應混合物懸浮于浮于hexane/ether的的混合溶劑中，通過非混合溶劑中，通過非常短的硅膠柱過濾，常短的硅膠柱過濾，用醚類作為洗脫劑。用醚類作為洗脫劑。 常見特殊試劑的

9、淬滅及處理常見特殊試劑的淬滅及處理種類種類處理方法處理方法Boron Compounds 加入加入MeOH，生成了，生成了(MeO)3B，旋蒸除去，旋蒸除去 (含硼化合物)PCC/PDC 通過硅藻土、硅酸鎂載體等過濾除去通過硅藻土、硅酸鎂載體等過濾除去 (吡啶和CrO3/重鉻酸重鉻酸吡啶吡啶)Jones Reagent 加入異丙醇直至反應體系顏色從橙色或紅色變成綠色加入異丙醇直至反應體系顏色從橙色或紅色變成綠色 （瓊斯試劑）Copper Salts 用飽和用飽和NH4Cl水溶液來淬滅反應，再在室溫下攪拌一段時水溶液來淬滅反應，再在室溫下攪拌一段時間至溶液成深藍色間至溶液成深藍色 ，分掉水相，分

10、掉水相 （銅鹽）R3Sn-X Byproducts 可以通過可以通過KF與硅藻土的混合物過濾，也可以通過硅膠短柱，與硅藻土的混合物過濾，也可以通過硅膠短柱，以反應溶劑（加以反應溶劑（加2-5%的的Et3N）為洗脫劑來除去）為洗脫劑來除去 Metal Salts 許多過渡態金屬可以與硫化物生成沉淀除去。通常可以用許多過渡態金屬可以與硫化物生成沉淀除去。通常可以用Na2S水溶液來洗滌水溶液來洗滌 （金屬鹽）金屬鹽） From Not Voodoo Website不同溶劑反應的處理不同溶劑反應的處理Acetonitrile（乙腈）（乙腈）THF/Dioxanedi-/trialkylamines/p

11、yridineAlcohols（醇）（醇）DMF/DMSObenzene/toluene/xylene與水混溶，方便的話在后處理前預先除去與水混溶，方便的話在后處理前預先除去 與水及有機溶劑都混溶，在進行水相后處理時應先除去與水及有機溶劑都混溶，在進行水相后處理時應先除去 與水混溶，安全的做法是與水混溶，安全的做法是, 在進行水相后處理時先除去在進行水相后處理時先除去 大極性的高沸點溶劑，與水混溶，很難除去大極性的高沸點溶劑，與水混溶，很難除去 不溶于水不溶于水, 可直接萃取或先除去可直接萃取或先除去 用稀鹽酸洗滌用稀鹽酸洗滌 ，或用，或用10% CuSO4水溶液洗滌水溶液洗滌 a) 5% L

12、iCl (aq);b) 0.5 N HCl From Not Voodoo Website萃取操作萃取操作萃取原理萃取原理萃取溶劑的選擇萃取溶劑的選擇 利用物質在兩種不互溶（或微溶）溶劑中利用物質在兩種不互溶（或微溶）溶劑中溶解度或分配比的不同溶解度或分配比的不同來達到來達到分離提純目的分離提純目的 在萃取時常常出現不分層和乳化的現象在萃取時常常出現不分層和乳化的現象 萃取操作萃取操作How can we do? 萃取操作萃取操作用少量溶劑多次萃取用少量溶劑多次萃取, 通常萃取的次數是三次通常萃取的次數是三次萃萃取取的的次次數數有機相水相待處理物70%30%有機相水相70%30%7 70 0%

13、 %2 21 1% %有機相水相70%30%6 6. .3 3% %9 9% %3 30 0% %2 2. .7 7% %7 70 0% % + + 2 21 1% % + + 6 6. .3 3% % = = 9 97 7. .3 3% %在得到實驗結果前，有機相、水相、不明固體一律不允許丟棄。在得到實驗結果前，有機相、水相、不明固體一律不允許丟棄。 幾種特殊的有機萃取溶劑幾種特殊的有機萃取溶劑 正丁醇正丁醇 不溶于水，具有小分子醇和大分子醇的共同特點。常用從水中不溶于水，具有小分子醇和大分子醇的共同特點。常用從水中萃取大極性物質。萃取大極性物質。-丁醇丁醇適宜從緩沖液中提取水溶性物質。適宜

14、從緩沖液中提取水溶性物質。 乙酸丁酯乙酸丁酯 性質介于小分子和大分子酯之間，在水中的溶解度極小，可從性質介于小分子和大分子酯之間，在水中的溶解度極小，可從水中萃取有機化合物，尤其是氨基酸類化合物。水中萃取有機化合物，尤其是氨基酸類化合物。 異丙醚異丙醚性質介于小分子和大分子醚之間，極性相對較小，在水中的溶性質介于小分子和大分子醚之間，極性相對較小，在水中的溶解度較小，很適宜從磷酸鹽緩沖溶液中提取羧酸解度較小，很適宜從磷酸鹽緩沖溶液中提取羧酸 。 萃取操作萃取操作常用于萃取大極性物質的有機溶劑常用于萃取大極性物質的有機溶劑 n-BuOH (沸點沸點117 0C, 油泵旋蒸方可除去油泵旋蒸方可除去

15、);DCM : MeOH (10: 1);EtOAc : THF (10: 1);CHCl3 : i-PrOH (3: 1).NRNONExampleEtOAc deosnt work; DCM/MeOH = 10 : 1 works well ：酸堿化處理酸堿化處理 具有酸堿性基團的有機化合物，可以得失質子形成離子化合物，而離具有酸堿性基團的有機化合物，可以得失質子形成離子化合物，而離 子化合物與母體化合物具有不同的物理化學性質。子化合物與母體化合物具有不同的物理化學性質。酸堿化酸堿化原理：原理：NHCOOEtClONEt3, CH2Cl2NCOOEtONHBoc2O (? eq.)MeOH

16、NBocCOOEtNHBocLiOH, MeOHCOOHNHBocABC純純化化: : 酸酸洗洗、堿堿洗洗純純化化: :1 1. .原原料料過過量量 - - - 酸酸洗洗2 2. .B BO OC C2 2O O過過量量- - -H H2 2N NC CH H2 2C CH H2 2N NMMe e2 2純純化化: : 堿堿性性條條件件下下，有有機機溶溶劑劑提提除除雜雜質質，再再酸酸化化酸堿化處理酸堿化處理 等電點等電點 - 兩性離子所帶電荷因溶液的兩性離子所帶電荷因溶液的pH值不同而改變，當兩性離子正負值不同而改變，當兩性離子正負電荷數值相等時，溶液的電荷數值相等時，溶液的pH值即為等電點。

17、值即為等電點。產物是氨基酸類的處理產物是氨基酸類的處理 游離的氨基酸，可以調節游離的氨基酸，可以調節pH到等電點，然后萃取或結晶。到等電點，然后萃取或結晶。 一端受保護的氨基酸，可以用酸堿倒的方法萃取純化。一端受保護的氨基酸，可以用酸堿倒的方法萃取純化。 NCbzNNOOBocBocNCbzNH2HOOKOH, THF, H2O12SP006, via 20 % citric acid solution 產物是氨基酸類的處理產物是氨基酸類的處理 氨基酸又一提純方法可以通過上氨基酸又一提純方法可以通過上Boc, 降低極性和水溶性后降低極性和水溶性后 再進行分離。再進行分離。NNHNH21CDIN

18、NHNO2BnBrN+NHNOBn3Br-NNHNH21CDINNHNO2BnBrN+NHNOBn4Br-(Boc)2ONNNOBoc3PurificatinNNONNCDI* SP004, CDI 副產物咪唑導致了分離的困難副產物咪唑導致了分離的困難常見危險廢物的銷毀方法常見危險廢物的銷毀方法 種類種類處理方法處理方法酰氯、三氯氧磷、酰氯、三氯氧磷、氯化亞砜氯化亞砜在攪拌下，加到大量冰水中，再用堿中和在攪拌下，加到大量冰水中，再用堿中和硫酸二甲酯硫酸二甲酯 在攪拌下，滴加到稀在攪拌下，滴加到稀aOH或氨水中，中和或氨水中，中和有機鋰化物有機鋰化物 溶于溶于THF中，慢慢加入過量一倍中，慢慢加

19、入過量一倍mol的的EtOH，再加水稀釋，再加水稀釋，最后加稀最后加稀HCl至溶液變清至溶液變清氰化物氰化物 調調pH 9，加入飽和，加入飽和NaClO溶液溶液 (1 mol 約需約需0.4 L) 過夜，用過夜，用亞硝酸鹽試紙證實亞硝酸鹽試紙證實NaClO已過量已過量疊氮物疊氮物 調調pH 9，按，按1：50以上的濃度配成稀的水溶液，攪拌下慢慢以上的濃度配成稀的水溶液，攪拌下慢慢加入加入NaClO淬滅淬滅 過氧化物過氧化物 在酸性水溶液中，用在酸性水溶液中，用Fe2+、亞硫酸鹽或二硫化物還原至淀粉、亞硫酸鹽或二硫化物還原至淀粉KI試紙呈陰性，中和試紙呈陰性，中和堿金屬氫化物、堿金屬氫化物、鈉屑

20、鈉屑 懸浮在干燥四氫呋喃中，攪拌下慢慢加乙醇或異丙醇至不再懸浮在干燥四氫呋喃中，攪拌下慢慢加乙醇或異丙醇至不再放出氫氣、澄清為止放出氫氣、澄清為止 易燃易爆或劇毒品的后處理易燃易爆或劇毒品的后處理易燃易爆或劇毒品的后處理易燃易爆或劇毒品的后處理Example: 1Example: 2NSNEtOOCCl1-11-2NSNEtOOCOHPOCl3Py.HCl4-14-2NNNHNHRSMeODMFNNNHNHRMeO2SOmCPBASP005，倒入大量冰水中，倒入大量冰水中，EtOAc萃取萃取Example: 3NONHNONHOKCN, (NH4)2CO3EtOH / H2O, 600C2-1

21、BnBn2-2SP009，倒入大量水中，產品析出，倒入大量水中，產品析出Example: 4N3CO2EtNClON3ONaOMe (2 eq.),MeOHNClCHO-300C to rt3-13-2(1.5 eq.)SP052a，sat. Na2CO3淬滅淬滅, Et2O萃取萃取, 在在30 0C, 用用sat. NaClO 處理水相處理水相DP，倒入，倒入sat. Na2SO3, Et2OAc萃取萃取, sat. NaHCO3洗滌洗滌易燃易爆或劇毒品的后處理易燃易爆或劇毒品的后處理催化氫化常用的催化劑（催化氫化常用的催化劑（Raney Ni, Pd/C, Pd(OH)2等）等） 從高壓釜

22、抽取反應液時必須有從高壓釜抽取反應液時必須有兩人兩人在場在場; 在快抽干時在快抽干時,提前解除真空提前解除真空, 或立即加入相應的溶劑沖洗內壁或立即加入相應的溶劑沖洗內壁, 把遺留把遺留 催化劑全部抽走催化劑全部抽走; 抽濾時也不能完全抽干，快抽干時抽濾時也不能完全抽干，快抽干時,接著加反應液或空白溶劑接著加反應液或空白溶劑; 事先準備一塊濕布或一杯水事先準備一塊濕布或一杯水, 起火星時用濕布捂或用水滅起火星時用濕布捂或用水滅; 用過的催化劑或沾有這些催化劑的濾紙、塞內塑料墊等絕不能丟入垃用過的催化劑或沾有這些催化劑的濾紙、塞內塑料墊等絕不能丟入垃 圾桶中，應密封在容器中，用水或有機溶劑蓋住。

23、圾桶中，應密封在容器中，用水或有機溶劑蓋住。 危險性：危險性：干燥時易燃，和空氣或有機物的氣體磨擦也容易燃燒干燥時易燃，和空氣或有機物的氣體磨擦也容易燃燒Raney Ni Pd/C Pd(OH)2后處理要點后處理要點:固體產物呈油狀物一般有以下幾種情況固體產物呈油狀物一般有以下幾種情況: a）產物很不純）產物很不純,有很多有很多雜質雜質；b）產物中含有）產物中含有溶劑溶劑,特別是包含了高沸點的溶劑；特別是包含了高沸點的溶劑；c）產物）產物熔點熔點較低較低,又含有一些溶劑又含有一些溶劑, 熔程變大而不易結晶。熔程變大而不易結晶。關于有機反應中油狀物的處理關于有機反應中油狀物的處理 問題的解決方法

24、一般有：問題的解決方法一般有：a）用低沸點的溶劑盡量把溶劑帶干；）用低沸點的溶劑盡量把溶劑帶干；b）高真空油泵抽氣除去高沸點溶劑，含水的話，也可以考慮凍干）高真空油泵抽氣除去高沸點溶劑，含水的話，也可以考慮凍干；c）加入良性溶劑（沸點較低）溶解后，再加入不良溶劑（要篩選），）加入良性溶劑（沸點較低）溶解后，再加入不良溶劑（要篩選），然后不加熱緩慢旋走部分良性溶劑，若還不析出，可冷卻或用超聲波然后不加熱緩慢旋走部分良性溶劑，若還不析出，可冷卻或用超聲波超一下；超一下；d）用溶劑重結晶）用溶劑重結晶 。 后處理常見問題的解決技巧后處理常見問題的解決技巧后處理常見問題的解決技巧后處理常見問題的解決技巧抽濾時濾餅很黏稠，過濾速度很慢，怎么辦抽濾