1、臨床藥物研究與循證治療臨床藥物研究與循證治療第三軍醫大學西南臨床醫學院第三軍醫大學西南臨床醫學院藥劑科藥劑科 夏培元夏培元.ContentsPart1引言引言Part2成功案例成功案例Part3臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part4臨床試驗證據評價臨床試驗證據評價Part5決策決策目錄.過渡頁Transition Page01引言引言.Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part4 證據的評證據的評價價Part5 決策決策我到底有我到底有沒沒有病有病? ?我我該該不不該該吃吃藥藥? ?這種藥效果好嗎？這種藥效果好嗎？我一定要我

2、一定要開開刀刀嗎？嗎？我我還還能活能活多久？多久？ ￥#&.?#&.?醫生，請問.據統計：第一線的臨床醫生平均每周會遇到據統計：第一線的臨床醫生平均每周會遇到6060個不個不同的需要回答的問題。每一個病人可能同時存在多同的需要回答的問題。每一個病人可能同時存在多個臨床問題需要回答。個臨床問題需要回答。如何高效的完成工作：如何高效的完成工作：證據優先解決證據優先解決的是最重要最關鍵的問題，對沒有證據作為的是最重要最關鍵的問題，對沒有證據作為答案的問題，經驗，常識、推理就起著主要的作用。答案的問題，經驗，常識、推理就起著主要的作用。大量臨床問題還沒有答案，迫切需要更多的研究。大量臨

3、床問題還沒有答案，迫切需要更多的研究。Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價. 對同一疾病或病情，不同地區醫生采用的方法差異對同一疾病或病情，不同地區醫生采用的方法差異極大，缺乏證據證明誰更正確？極大，缺乏證據證明誰更正確？一些療法理論有效但一些療法理論有效但實際無效或害大于利實際無效或害大于利一些療法似乎無效而一些療法似乎無效而實際上利大于害實際上利大于害動物試驗結果不能直動物試驗結果不能直接推廣于人體接推廣于人體一些療法有效，但其機理一些療法有效，但其機理暫無法在理論上解釋清楚暫無

4、法在理論上解釋清楚What to do ? who else can i believe in?Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.禮記禮記大學大學八目八目“格物、致知、格物、致知、誠意、正心、誠意、正心、修身、齊家、治國、平天下修身、齊家、治國、平天下”“實踐是檢驗真理的唯一標準實踐是檢驗真理的唯一標準”Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.過渡頁Transition

5、Page02成功案例成功案例幾個成功撥亂反正幾個成功撥亂反正的案例的案例.1.1.探索血糖目標與并發癥的重要臨床研究探索血糖目標與并發癥的重要臨床研究Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價. 強化血糖控制可以減少1型和2型糖尿病微血管并發癥的發生率。 高血糖和發生心血管疾病的危險性呈連續性相關，HbA1c每降低1%，發生AMI危險性下降12%。英國前瞻性糖尿病研究（英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS） -首首個針對心腦血管疾病患者強化降糖治個針對心腦血管疾病患者強化降糖治療的療的大型大型

6、RCT研究研究UKPDS研究一直被許多學者視為降糖治療降低心血管風險的主要證據來研究一直被許多學者視為降糖治療降低心血管風險的主要證據來源。源。HbA1c是否越低越好？是否越低越好？Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.ACCORDACCORD、ADVANCEADVANCE和和VADTVADT研究分析研究分析特征特征ACCORDADVANCEVADT研究樣本量研究樣本量10251111401791T2DM病程病程10年年8年年11.5年年基線基線Hb A1c8.3%7.5%9.4%H

7、bA1c達標達標6.4% vs. 7.5%6.5% vs. 7.3%6.9% vs. 8.4%CVD事件事件RR0.90(0.78-1.04)0.94(0.84-1.06)0.88(0.74-1.05)死亡率死亡率RR1.22(1.01-1.46)0.93(0.83-1.06)1.07(0.80-1.42)強化降糖治療未能降低大血管并發癥風險和全因死亡率，相反強化降糖治療未能降低大血管并發癥風險和全因死亡率，相反ACCORD研究中，強化組有較高的心血管及總體死亡率。研究中，強化組有較高的心血管及總體死亡率。N Engl J Med 2008;358:2545-59. N Engl J Med.

8、 2009;360(2):129-139.Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價. ADA、AHA和和ACC三大學會三大學會通過對通過對ADVANCE，ACCORD及及VADT研究研究結果，提出建議：結果，提出建議： 一般來說，一般來說，HbA1cHbA1c適當的目標值為適當的目標值為7%7%。 一些患者應采用個體化的血糖目標值：一些患者應采用個體化的血糖目標值：Diabetes Care 2009, 32:187-192 HbA1c目標值低于目標值低于7%：T2DM病程短，預期壽命長

9、且不伴有明顯心血管疾病程短，預期壽命長且不伴有明顯心血管疾病患者，可從中獲得更多微血管益處。病患者，可從中獲得更多微血管益處。 HbA1c目標值大于目標值大于7%：具有嚴重低血糖病史，預期壽命短，：具有嚴重低血糖病史，預期壽命短，T2DM病程長，病程長，具有更多微血管和大血管并發癥的患者。具有更多微血管和大血管并發癥的患者。Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.目前唯一一個被證實可降低心血管風險的降糖藥目前唯一一個被證實可降低心血管風險的降糖藥恩格列凈恩格列凈 Part1 引言引言P

10、art2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價Zinman B,et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-28m恩格列凈可使恩格列凈可使2 2型糖尿病患者心血管（型糖尿病患者心血管（CVCV）死亡、）死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中風險顯著非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中風

11、險顯著降低降低14%14%。m使全因死亡率顯著降低使全因死亡率顯著降低32%32%、心衰住院率顯著降、心衰住院率顯著降低低35%35%。 m包括糖尿病酮癥和骨折在內的嚴重不良事件風包括糖尿病酮癥和骨折在內的嚴重不良事件風險均無明顯增高險均無明顯增高，但泌，但泌尿生殖系統感染發生率尿生殖系統感染發生率顯著增高（顯著增高（6.4% vs 1%6.4% vs 1%，）。）。Primary and Secondary Cardiovascular Outcomes after using Empagliflozin, 10mg or 25mg daily, vs placebo in patients

12、 with type 2 diabetes and CVD.2.2.羅格列酮心血管安全性系列事件羅格列酮心血管安全性系列事件0302012007年新英格蘭醫學雜志發表關于羅格列酮的薈萃年新英格蘭醫學雜志發表關于羅格列酮的薈萃分析，納入分析，納入42個臨床試驗，結果提示使用羅格列酮可個臨床試驗，結果提示使用羅格列酮可能增加心臟疾病風險，導致與心血管相關死亡率增加能增加心臟疾病風險，導致與心血管相關死亡率增加。December 16,2015November 25,20132009年完成的一項用于評估羅格列酮心血管安全性的大型研究（年完成的一項用于評估羅格列酮心血管安全性的大型研究（RECORD研

13、研究）：顯示羅格列酮組與二甲雙胍究）：顯示羅格列酮組與二甲雙胍+磺脲類組發生心血管住院事件和心血管死磺脲類組發生心血管住院事件和心血管死亡事件風險相似（亡事件風險相似（，）September 26,2010Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.3.3.西地那非用于治療肺動脈高壓西地那非用于治療肺動脈高壓01020306050419891989年，西地那非以其枸櫞酸鹽的年，西地那非以其枸櫞酸鹽的形式被推入全面臨床前研究，并在形式被推入全面臨床前研究，并在19911991年進入臨床研究，

14、用于治療高年進入臨床研究，用于治療高血壓和心絞痛血壓和心絞痛19931993年中年中 作為治療心血管作為治療心血管疾病的藥物，西地那非的疾病的藥物，西地那非的臨床研究正式宣告失敗臨床研究正式宣告失敗1994-19971994-1997年年 開展了開展了2121個獨個獨立的總共超過立的總共超過45004500名受試者名受試者的西地那非治療的西地那非治療EDED臨床研究臨床研究19981998年美國年美國FDAFDA批準西地那批準西地那非上市，用于非上市，用于EDED的治療的治療20022002年進行了針對肺動脈年進行了針對肺動脈高壓的多國家的隨機對照高壓的多國家的隨機對照臨床研究（臨床研究（SU

15、PER-1SUPER-1）20052005年美國年美國FDAFDA和歐洲和歐洲EMEAEMEA批準西地那非治療肺動脈批準西地那非治療肺動脈高壓高壓Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.Experience is not reliable. Medical interventions, old or new, should all be scientifically evaluated. Ineffective therapies must be stopped and new ine

16、ffective innovations must not be allowed to start. Medical practice should all be based on effective interventions.經驗是不可靠的，醫學干預，經驗是不可靠的，醫學干預， 不管新舊，不管新舊， 都應接受嚴格的科學都應接受嚴格的科學評估。應停止使用無效的干預措施，預防新的無效措施引入醫評估。應停止使用無效的干預措施，預防新的無效措施引入醫學實踐。學實踐。所有醫學干預都應基于嚴格的研究證據之上。所有醫學干預都應基于嚴格的研究證據之上。以上實例的重要啟示以上實例的重要啟示Part1 引言引

17、言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.過渡頁Transition Page03臨床研究臨床研究&循證醫學循證醫學.臨床研究為循證醫學實踐提供證據臨床研究為循證醫學實踐提供證據循證醫學為臨床研究提供研究題目和方法學循證醫學為臨床研究提供研究題目和方法學提出需要研究的臨床問題（從循證實踐中來）提出需要研究的臨床問題（從循證實踐中來）提供研究設計與實施的方法學標準提供研究設計與實施的方法學標準要求研究的設計應從患者的需要出發要求研究的設計應從患者的需要出發循證醫學需要臨床研究提供證據循證醫學需要臨床

18、研究提供證據臨床研究需要循證醫學的研究方法學指導以提高質量及從循證實踐中發現提煉待研究的問題臨床研究需要循證醫學的研究方法學指導以提高質量及從循證實踐中發現提煉待研究的問題開展高質量臨床研究是實踐循證醫學一個重要方面開展高質量臨床研究是實踐循證醫學一個重要方面臨床研究與循證醫學的關系臨床研究與循證醫學的關系We are family!Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.臨床研究類型臨床研究類型Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循

19、證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.臨床研究類型的論證強度臨床研究類型的論證強度分類分類亞型亞型論證強度論證強度試驗性研究試驗性研究 1.隨機對照試驗隨機對照試驗 2.半隨機對照試驗半隨機對照試驗 3.交叉試驗交叉試驗 4.自身前后對照試驗自身前后對照試驗 5.非隨機對照試驗非隨機對照試驗強強觀察性研究觀察性研究分析性研究分析性研究 7.隊列研究隊列研究 8.病例對照研究病例對照研究描述性研究描述性研究 9.現況研究現況研究 10.綜述或專家意見綜述或專家意見中中弱弱Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part

20、5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.原 始 研 究原 始 研 究觀察性研究觀察性研究描述性研究、分析性研究描述性研究、分析性研究研究對象所具有的特征是客觀存在的，研究者不能隨機分配研究因素予觀察對象。研究對象所具有的特征是客觀存在的，研究者不能隨機分配研究因素予觀察對象。只能依據全面客觀的描述或精心設計的方案對人群現象進行分析、比較歸納和判斷，以揭示事物只能依據全面客觀的描述或精心設計的方案對人群現象進行分析、比較歸納和判斷，以揭示事物間的聯系。間的聯系。Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證

21、據的評證據的評價價.原 始 研 究原 始 研 究描述性研究描述性研究主要用于描述疾病或某種特征在不同時間、地點和人群主要用于描述疾病或某種特征在不同時間、地點和人群中的分布，以及發生發展的規律，如橫斷面研究和病例中的分布，以及發生發展的規律，如橫斷面研究和病例報告。報告。分析性研究分析性研究在描述性研究的基礎上，分析疾病和健康狀態與可能的致病因在描述性研究的基礎上，分析疾病和健康狀態與可能的致病因素之間的關系。素之間的關系。按疾病的有或無進行分組，如病例對照研究。按疾病的有或無進行分組，如病例對照研究。按是否暴露于某因素或具備某特征進行分組，如隊列研究。按是否暴露于某因素或具備某特征進行分組，

22、如隊列研究。Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.原 始 研 究原 始 研 究試驗性研究試驗性研究RCT研究、研究、 非非RCT研究研究研究對象隨機分組，對不同組實施不同的干預，在這種嚴格的條件下觀察效果有無差異。研究對象隨機分組，對不同組實施不同的干預，在這種嚴格的條件下觀察效果有無差異。在研究對象數量充足的情況下，在研究對象數量充足的情況下， 可以抵消已知和未知的混雜因素對各組的影響。可以抵消已知和未知的混雜因素對各組的影響。包括完全隨機設計、隨機區組設計包括完全隨機設計、隨機區

23、組設計隨機對照試驗隨機對照試驗（randomized controlled trialrandomized controlled trial，RCTRCT）19481948年，在英國醫學研究會的領導下開展了世界年，在英國醫學研究會的領導下開展了世界上第一個臨床隨機對照試驗上第一個臨床隨機對照試驗 “鏈霉素治療肺結鏈霉素治療肺結核的隨機對照臨床試驗核的隨機對照臨床試驗”，肯定了鏈霉素治療肺，肯定了鏈霉素治療肺結核的療效。結核的療效。RCTRCT的出現是臨床流行病學發展新紀元的里程碑。的出現是臨床流行病學發展新紀元的里程碑。RCTRCT被奉為評估醫學干預效果的被奉為評估醫學干預效果的金標準金標準。

24、Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.原 始 研 究原 始 研 究3 3種原始研究設計種原始研究設計方法的比較方法的比較Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.原 始 研 究原 始 研 究臨床研究的局限性臨床研究的局限性臨床試驗不能用來解決所有的臨床問題。臨床試驗不能用來解決所有的臨床問題。每一種研究方法都應得到充分的發展和重視。每一種研究方法都應得到充分的發展和重視。各種研

25、究在優勢上互補，當一種研究不能滿意各種研究在優勢上互補，當一種研究不能滿意地回答某類研究問題時，另一種研究恰好會克地回答某類研究問題時，另一種研究恰好會克服前者的局限性。問題的關鍵是，針對我們解服前者的局限性。問題的關鍵是，針對我們解決具體問題，哪一種方法能夠提供切合實際的、決具體問題，哪一種方法能夠提供切合實際的、可靠的、有用的證據?？煽康?、有用的證據。Muir Gray大規模大規模RCT需要消耗各種成本，可行性受到限制。需要消耗各種成本，可行性受到限制?，F有臨床研究多數規模較小，納入研究對象數量現有臨床研究多數規模較小，納入研究對象數量有限，單個臨床試驗結果難以提供全面、準確和有限，單個臨

26、床試驗結果難以提供全面、準確和推廣應用價值大的研究結果。推廣應用價值大的研究結果。針對同一疾病的同一或同類干預措施的臨床試驗針對同一疾病的同一或同類干預措施的臨床試驗有時較多，質量良莠不齊，結論也不盡一致。有時較多，質量良莠不齊，結論也不盡一致。如何決策？如何決策？Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.原 始 研 究原 始 研 究早產兒死亡率和呼吸窘迫綜合征的發生率高早產兒死亡率和呼吸窘迫綜合征的發生率高有人提出對可能早產的孕婦使用激素，可促進胎兒肺的發育。有人提出對可能早產的孕婦使

27、用激素，可促進胎兒肺的發育。對可能早產的孕婦使用激素是否能減少早產兒的死亡率和呼吸窘迫綜合征的發生率？對可能早產的孕婦使用激素是否能減少早產兒的死亡率和呼吸窘迫綜合征的發生率？查閱文獻，結果查閱文獻，結果7個高質量個高質量RCT：5個結果陰性、個結果陰性、2個結果陽性。個結果陽性。實例實例盡管盡管7個臨床試驗中，只有個臨床試驗中，只有2個試驗結果有統計意義，但對個試驗結果有統計意義，但對7個臨床試驗進行定量系統評價，總的結個臨床試驗進行定量系統評價，總的結果卻有統計學意義，即糖皮質激素能降低新生兒死亡率。果卻有統計學意義，即糖皮質激素能降低新生兒死亡率。少數服從多數？少數服從多數？ 該作何決策

28、？該作何決策？Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.二 次 研 究二 次 研 究 指南指南決策分析決策分析 評論評論系統評價系統評價Meta-Meta-分析分析0104050203二次研究二次研究Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.二 次 研 究二 次 研 究研究設計類型與循證證據分級的關系研究設計類型與循證證據分級的關系Case SeriesCase ReportsId

29、eas,Editorails,OpinionsAnimal researchIn vitro(test tube) researchECase control studiesCohort StudiesABCDFGHIRCTRCTSystematic Reviews and Meta-analysePart1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.二 次 研 究二 次 研 究研究設計類型與循證證據分級的關系研究設計類型與循證證據分級的關系新五級證據新五級證據Part1 引言引言Part2 成功案

30、例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.過渡頁Transition Page04臨床試驗證據評價臨床試驗證據評價.不同臨床問題獲得的最佳證據的研究類型是不同的；不同臨床問題獲得的最佳證據的研究類型是不同的；但在任何情況下，最好的證據均來自使用研究方法但在任何情況下，最好的證據均來自使用研究方法上最大限度地消除了偏倚的研究。上最大限度地消除了偏倚的研究。Glasziou P, Del Mar C. Evidence-based practice workbook: Bridging the gap between healt

31、hcare research and practice. Malden, MA: Blackwell; 2007.Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.不同臨床問題對應的最好的研究類型不同臨床問題對應的最好的研究類型-Introduction to Evidence Based Medicine. Chapel Hill, NC: Health Sciences 美國北卡羅納大學教堂山分校圖書館美國北卡羅納大學教堂山分校圖書館 Library, UNC-Chapel Hill. 20

32、04. Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.臨床試驗證據的評價臨床試驗證據的評價不要期望醫學期刊上的文章不要期望醫學期刊上的文章100%100%的正確的正確 研究者的科研能力參差不齊研究者的科研能力參差不齊 各個研究的條件不一樣各個研究的條件不一樣 論文作者的動機千姿百態論文作者的動機千姿百態主觀和客觀條件的限制等等主觀和客觀條件的限制等等 Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的

33、評價價.根據研究類型，根據研究類型，嚴格評價研究證據嚴格評價研究證據各類研究證據的評價原則：各類研究證據的評價原則：需要學習臨床流行病學的基礎知識需要學習臨床流行病學的基礎知識各類研究證據的評價原則各類研究證據的評價原則臨床試驗證據的評價臨床試驗證據的評價真實真實 重要重要 適用適用Part1 引言引言Part2 成功案例成功案例Part3 臨床研究與循證藥學臨床研究與循證藥學Part5 決策決策Part4 證據的評證據的評價價.臨床治療性研究的評價臨床治療性研究的評價真實性評價真實性評價01是否采用隨機的方法？是否采用隨機的方法？ 是否隨機抽樣？具體的抽樣方法是是否隨機抽樣？具體的抽樣方法是否描述清楚？否描述清楚？病人是否隨機分組？隨機分組的具病人是否隨機分組？隨機分組的具體操作程序有無交待清楚？體操作程序有無交待清楚？02下結論時是否包括了所有下結論時是否包括了所有進入試驗的病人？進入試驗的病人？ 隨訪是否完整？隨訪是否完整