1、母體免疫接種預(yù)防幼嬰細(xì)菌感染- 預(yù)防醫(yī)學(xué)     摘要細(xì)菌感染仍是全球幼嬰患病和死亡的重要病因，通過提高母親免疫力水平來增強嬰兒抵御細(xì)菌感染的能力是母體免疫接種策略的基礎(chǔ)。本文討論了母體免疫預(yù)防常見的幼嬰疾?。ㄈ缙苽L(fēng)、肺炎、百日咳、 b族鏈球菌及 b型流感桿菌感染等）的重要性及研究現(xiàn)狀。細(xì)菌感染仍是全球幼嬰患病和死亡的重要病因。母體免疫計劃旨在通過提高母親的免疫力水平來增強嬰兒抵御細(xì)菌感染的能力。母體免疫可通過下述一種或多種機理來保護嬰兒：（1）經(jīng)胎盤傳遞的抗體，以 igG1為主；（2）乳汁中提供的抗體（主要是分泌型 igA）和其他免疫因子；（3）保護

2、母親不受感染的同時，也避免了母嬰傳播。為達(dá)到上述目的，可采用多種方法提高母體免疫力。確保充分的嬰兒疫苗覆蓋率對破傷風(fēng)免疫力很重要，但對百日咳免疫力則還不夠，因為菌苗產(chǎn)生的免疫力到成年早期呈逐漸減弱趨熱。況且，對母體免疫保護嬰兒抵御百日咳的能力尚存疑問。已有幾種菌苗安排在女孩青春期接種。倘若菌苗可提供長期保護，那么可以此增強年輕母親的免疫力。發(fā)展中國家采用的另一種方式是定期對所有育齡婦女進行大規(guī)模免疫接種。這一方式對破傷風(fēng)證明有效。孕期接種是通常的母體免疫接種方法，這適用于在成人體內(nèi)產(chǎn)生短期抗體的多糖菌苗。產(chǎn)后免疫作為另一種方式，不僅可增強乳汁中的免疫力，保護母親免受可能的感染，以去除潛在的感染

3、嬰兒的傳染源，而且還可提高母親下次懷孕時的免疫力水平。母體免疫接種所針對的細(xì)菌現(xiàn)已明確 b族鏈球菌（ gBS）和腸道革蘭陰性菌是發(fā)達(dá)國家中新生兒嚴(yán)重細(xì)菌感染的主要致病菌。此外，百日咳仍是新生兒重要問題，幼嬰無法通過接種獲得抵抗力，因而易從未經(jīng)免疫的成人傳染。發(fā)展中國家中嚴(yán)重細(xì)胞感染的主要病因尚不明確，但日前由世界衛(wèi)生組織（ wHO）資助的在四個發(fā)展中國家（埃塞俄比亞、岡比亞、菲律賓、巴布亞新幾內(nèi)亞）進行的嚴(yán)重細(xì)菌感染病原學(xué)調(diào)查表明，陽性血培養(yǎng)的最常見原因是革蘭陽性菌，如金黃色葡萄球菌、肺炎球菌和 b族鏈球菌。有很多革蘭陰性菌亦可致病，其中最常見的是沙門菌。破傷風(fēng)在全球范圍內(nèi)開展的母體免疫預(yù)防新

4、生兒破傷風(fēng)已獲得極大成功。1974年孟加拉國新生兒病死率為60/1000，其中42%被認(rèn)為是死于新生兒破傷風(fēng)。自那時起，母體破傷風(fēng)免疫接種作為國策實施，現(xiàn)在該國90%以上的婦女接受了新生兒破傷風(fēng)免疫，結(jié)果新生兒破傷風(fēng)發(fā)病率大幅度下降。在其他發(fā)展中國家也可見到類似成效。 wHO建議，發(fā)展中國家的孕婦每人至少接種2劑破傷風(fēng)菌苗，并在以后懷孕時完成共5劑菌苗的全程免疫。這一方案的推行情況各地相差懸殊。1995年， wHO估計南亞約79%的孕婦至少接種了2劑破傷風(fēng)菌苗，而非洲南撒哈拉地區(qū)僅為36%，但均比各自十年前的接種率要高出許多。在高發(fā)地區(qū)，采用新方法來增加母體破傷風(fēng)菌苗接種率。有些地區(qū)采用育齡婦

5、女大規(guī)模接種運動的效果優(yōu)于常規(guī)的產(chǎn)前免疫接種。另外，針對所有學(xué)齡兒童的接種方案可有助于維持嬰兒期獲得的免疫效果。破傷風(fēng)桿菌廣泛存在于環(huán)境中，因此需要持續(xù)的破傷風(fēng)免疫計劃。無論產(chǎn)前免疫是否繼續(xù)作為長期免疫計劃的一部分，其在過去十年中已極其成功地預(yù)防許多例新生兒破傷風(fēng)。破傷風(fēng)免疫是作用大規(guī)模公共衛(wèi)生計劃的母體免疫接種的唯一范例。肺炎球菌由 wHO資助的，對幼嬰嚴(yán)重感染的多中心研究強調(diào)了肺炎球菌作為出生頭3個月內(nèi)嚴(yán)重感染（特別是腦膜炎）病原體的危害性。作為菌苗目標(biāo)，肺炎球菌因有90種不同血清型，且各血清型之間很少有交叉反應(yīng)，故很難確定。目前已有幾家生產(chǎn)商生產(chǎn)了針對23個最主要血清型的多糖菌苗，很多國

6、家已將此用于預(yù)防老年人和高危人群肺炎球菌性疾病。最近又采用與已大獲成功的 b型流感桿菌結(jié)合菌苗相類似的方法，研制出針對911個最主要血清型的蛋白-多糖結(jié)合菌苗。目前正在一些地方按 dTP免疫程序?qū)@些菌苗進行評估。Riley最早在巴布亞新幾內(nèi)亞嘗試通過母體免疫來預(yù)防幼嬰肺炎球菌感染。 riley用14價多糖菌苗或安慰劑對巴布亞新幾內(nèi)亞的一組成年人進行接種，其中包括177名孕婦，嗣后隨訪其嬰兒在一年內(nèi)發(fā)生急性下呼吸道感染（ aLRI）情況。結(jié)果表明，母親接受肺炎球菌菌苗免疫的84名嬰兒中，出生第1年發(fā)生43次 aLRI；而母親接受安慰劑組的93名嬰兒中有59次發(fā)病。母體免疫對嬰兒出生第1年內(nèi)預(yù)防

7、 aLRI的有效率為19%，但在統(tǒng)計學(xué)上沒有顯著性，而兩組的流產(chǎn)率和嬰兒死亡率相同。這些數(shù)據(jù)表明，上述免疫接種可能有助于預(yù)防嬰兒 aLRI。近期在發(fā)展中國家開展的給孕婦接種14或23價肺炎球菌多糖菌苗的幾項研究中，特別關(guān)注其免疫學(xué)結(jié)果。研究大致表明，適度的血清和乳汁抗體應(yīng)答可保護嬰兒數(shù)月。但對嬰幼兒死亡率或發(fā)病率的影響還需更大規(guī)模的試驗來證實。百日咳發(fā)達(dá)國家接種百日咳菌苗預(yù)防嬰兒百日咳已獲很大成功。但當(dāng)接種過菌苗的嬰兒成長到青年時，又變得對百日咳易感，使得發(fā)達(dá)國家中百日咳流行病學(xué)發(fā)生了變化?，F(xiàn)在大多數(shù)病例發(fā)生在青年人群中，但嚴(yán)重病例大多發(fā)生于因年齡太小而不能免疫的幼嬰。百日咳在幼嬰中特別嚴(yán)重，

8、即使在最好的醫(yī)護中心也有很高病死率。發(fā)展中國家流行病學(xué)模式是否相同尚不清楚。大多數(shù)發(fā)展中國家青年因自然感染而獲得百日咳免疫力，推測自然感染可比疫苗接種產(chǎn)生更長久的免疫力。但是在今后十年內(nèi)情況可能發(fā)生變化，對于現(xiàn)在疫苗接種率很高的發(fā)展中國家，嬰兒百日咳可能成為一個嚴(yán)重問題。母體免疫預(yù)防嬰兒百日咳始于50年前。美國 cohen等對100名中期孕婦，每隔2周接種一次效價遞增的百日咳菌苗，共6劑。期間沒有發(fā)生早產(chǎn)，有2人發(fā)熱，絕大多數(shù)有明顯的局部疼痛和觸痛，有些人23天手臂不能用力。同時設(shè)立同樣人數(shù)的對照組。隨訪12個月以觀察嬰兒百日咳臨床跡象。在頭6個月里，對照組有6人家庭接觸百日咳，其中3個發(fā)生嬰

9、兒百日咳；而菌苗接種組有8人接觸百日咳，但沒有發(fā)生臨床病例。由此推論，百日咳菌苗母體免疫可預(yù)防接觸百日咳的嬰兒發(fā)生臨床百日咳（3/6比0/8， p=0.05）。B族鏈球菌感染盡管實行了用高危妊娠識別和圍產(chǎn)期預(yù)防性抗生素來加強控制計劃， b族鏈球菌（ gBS）感染仍是美國和其他發(fā)達(dá)國家新生兒中最主要的細(xì)菌感染。在發(fā)展中國家， gBS在新生兒感染中的作用尚不清楚。最近 wHO就此開展的多中心研究，從被調(diào)查的2398例疑似膿毒病患兒中，僅3例分離到 gBS，其中2例為血培養(yǎng)、1例為腦脊液培養(yǎng)陽性。尚不清楚為何 gBS確實在環(huán)境中存在，但卻很少檢出。在進行多中心研究的岡比亞部分的同時，對岡比亞產(chǎn)婦的

10、gBS攜帶率進行了調(diào)查。結(jié)果表明，22%的母親及23%嬰兒帶菌。此外，一些發(fā)展中國家的研究強調(diào)了 gBS作為膿毒病和腦膜炎病因的重要性。Baker最早嘗試采用多糖菌苗進行母體免疫預(yù)防 gBS感染，但該菌苗免疫原性不強，只在63%的母親中產(chǎn)生有效免疫應(yīng)答。為提高免疫原性，研制了針對最常見的 gBS血清型的蛋白-多糖結(jié)合菌苗，有些已用于人體臨床試驗，并取得良好結(jié)果，此種菌苗不久將用于母體免疫。b型流感桿菌（Hib）盡管在發(fā)達(dá)國家已采用蛋白-多糖結(jié)合菌苗按照 dTP接種程序接種控制了嬰兒 hib感染，但在因年齡太小而不能接種的兒童中仍有少數(shù)病例發(fā)生。在發(fā)展中國家， hib感染發(fā)生在幼嬰中。在岡比亞，

11、于2、3和4月齡與 dTP一起接種有效的 hib菌苗，如果不考慮群體免疫力，估計僅可預(yù)防62%的病例。這一保護率顯然可通過群體免疫力的作用得以提高。但如果按照上述程序接種，仍有部分幼嬰患病。目前在岡比亞進行的效力試驗正對此進行評估。美國和岡比亞已采用母體免疫接種預(yù)防 hib感染。在美國，母親對磷酸聚核糖基核糖醇（ pRP）多糖菌苗的免疫應(yīng)答良好抗體幾何平均滴度（ gMT）為20.9 g/ml,但對 pRP-白喉類毒素（ d）（ gMT為149 g/ml）和 b型流感桿菌莢膜寡糖-突變型白喉毒素結(jié)合菌苗（ hbOC）（ gMT為171 g/ml）應(yīng)答更佳。研究人員根據(jù)臍帶血中抗體水平推斷，母親接受結(jié)合菌苗接種的嬰兒可獲得6個月以上保護。在岡比亞，接受 pRP-破傷風(fēng)類毒素（ t）結(jié)合菌苗免疫的母親產(chǎn)生較低的應(yīng)答（ gMT為9 g/ml），但60%2月齡嬰兒抗體水平超過0.15 g/ml，表明可能有保護性。在岡比亞，無論母親接種過與否，嬰兒均于2、3和4月齡時接種 pRP-T，結(jié)果兩組沒有差異，由此表明母體免疫并不影響嬰兒對菌苗的應(yīng)答。在岡比亞還對乳汁樣本進行抽樣分析，發(fā)現(xiàn)有高水平的 pRP特異性 igA，并至少可持續(xù)5個月。