1、常用的降脂藥高脂血癥是常見的代謝異常， 進入新世紀以來， 我國的高血脂癥的發(fā)病率一直呈上升趨勢， 極大地危害廣大人民群眾的身體健康。 高脂血癥因發(fā)生異常改變的血脂成分的不同， 可分為 以下四種：1. 單純性高膽固醇血癥(正常人的血總膽固醇應低于5.2mmol/L ，如超過 5.7mmol/L ，即可診斷為高膽固醇血癥) 。2. 單純性高甘油三酯血癥(指血甘油三酯超過1.7mmol/L )。3. 混合型高脂血癥(指既有血漿膽固醇水平升高，又有血漿甘油三酯水平升高)。4. 低高密度脂蛋白血癥(高密度脂蛋白小于40mg/dl )。目前，在臨床上常用的降脂藥物有許多，歸納起來大體上可分為以下幾大類。1

2、他汀類三甲基戊二酰輔酶 A ( HMG CoA)還原酶抑制劑，即膽固醇生物合成酶抑制劑(他汀類藥物)，是細胞內膽固醇合成限速酶，即HMG CoA還原酶的抑制劑，為目前臨床上應用最廣泛的一類調脂藥物。由于這類藥物的英文名稱均含有“statin”，故常簡稱為他汀類。 現已有 5 種他汀類藥物可供臨床選用： (1)洛伐他汀( lovastatin )，常見藥 物有美降之、羅華寧、洛特、洛之特等，血脂康的主要成分也是洛伐他汀。( 2)辛伐他汀( simvastatin )，常見藥物為舒降之、理舒達、京必舒新、澤之浩、蘇之、辛可等。( 3)普伐他汀(pravastatin ),常用藥有普拉固、美百樂鎮(zhèn)。

3、(4)氟伐他汀(fluvastatin),常見藥有來適可。( 5)阿托伐他汀( atorvastatin )，常見藥為立普妥、阿樂。他汀類藥物是目前治療高膽固醇血癥的主要藥物。 該類藥物最常見的不良反應主要是輕度胃腸反應、 頭痛。 與 其他降脂藥物合用時可能出現肌肉毒性。2 貝特類貝特類藥物的主要適應癥為：高甘油三酯血癥或以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥。 目前臨床應用的貝特類藥物， 主要有環(huán)丙貝特、苯扎貝特、 非諾貝特及吉非 貝齊。據臨床實踐，這些藥物可有效降低甘油三酯 22%43%,而降低TC僅為6%15%, 且有不同程度升高高密度脂蛋白的作用。 該藥常見的不良反應為胃腸反應、 惡心、

4、腹瀉，嚴 重者可導致肝損害。3 煙酸類煙酸類藥物屬 B 族維生素,當用量超過其作為維生素作用的劑量時,可有明顯的降脂作用。該類藥物的適用范圍較廣,可用于除純合子型家族性高膽固醇血癥,及I型高脂蛋白血癥以外的任何類型高脂血癥。 但是, 該藥的速釋制劑不良反應大, 我們一般不 單獨應用。 對于煙酸的降脂作用機制,目前醫(yī)學界尚不十分明確。 緩釋制劑大大減少, 主要 為顏面潮紅。4 膽酸螯合劑這類藥物也稱為膽酸隔置劑。有考來烯胺( Cholestyramine ),常用藥物有降膽寧。該藥常見的不良反應為胃腸反應、惡心、便秘或腹瀉,腸梗阻或頭痛等。5 膽固醇吸收抑制劑此類藥物主要通過抑制腸道內飲食和膽汁

5、中膽固醇的吸收,來達到降低血脂的目的。目前,該類藥物上市很少。總之, 調脂治療應在非藥物治療基礎上, 根據血脂異常類型、 藥物的作用機制以及調脂治 療的目標來選擇調脂藥物。 在治療中應充分發(fā)揮他汀類的作用, 做到早期、 足量、合理使用。 盡早使用調脂藥,起始劑量應充分。 對于介入術后或搭橋患者,強化降低膽固醇治療, 比常 規(guī)劑量有更大獲益。 在治療達標后, 還應在醫(yī)生指導下制定一個長久的治療計劃, 有效地長 期控制血脂,使其維持在較低的水平。達標后,只要沒有特殊情況,就應繼續(xù)使用他汀類藥 物。只要 LDL C 不低于 50mg/dl ( 1.30mmol/L ),可不必減量。貝特類降脂藥物抗動

6、脈粥樣硬化機制研究進展貝特類(纖維酸衍生物)作為一類常用的調脂藥,能顯著降低甘油三酯,中度降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C ,并能升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C。目前，因大量臨床試驗證據的支持， 貝特類在臨床上逐漸得到了人們的重視。 這類藥物的抗動脈粥樣硬化 機制與過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR%）的激活密切相關。試驗結果表明，貝特類的抗動脈粥樣硬化機制， 不僅與調脂作用有關， 還在于其能改善非脂質性危險因素。 本文 將對其抗動脈粥樣硬化的機制作一綜述。1 貝特類藥物對血脂代謝的作用1.1增強脂蛋白脂酶活性貝特類可通過激活 PPARz從轉錄水平誘導脂蛋白脂酶表達，促進富含

7、甘油三酯的脂蛋白（極低密度脂 蛋白、乳糜微粒和中間密度脂蛋白等）顆粒中甘 油三酯成分的水解1。此外，激活的PPARz可抑制肝細胞 載脂蛋白c-m（Apo-Crn）基因 的轉錄2，但不影響載脂蛋白 E（ ApoE）的合成，從而使富含甘油三酯的脂蛋白中的Apo-C川/ApoE比率下降，促進富含甘油三酯脂蛋白的有效清除。1.2 促進肝臟攝取脂肪酸和抑制肝臟合成甘油三酯在動物實驗中， 貝特類可誘導肝臟特異性脂肪酸轉運蛋白和乙酰輔酶 A 合成酶，促進肝臟攝取脂肪酸并轉化為乙酰輔酶 A， 提高脂肪酸經B -氧化途徑的代謝分解率，同時減少乙酰輔酶A羧化酶的合成，使游離脂肪酸的代謝方向從合成甘油三酯轉為脂肪酸

8、分解。貝特類尚可以通過人類的線粒體B-氧化途徑影響脂肪酸的攝取、 轉化以及分解代謝過程。 此外， 貝特類還抑制脂肪組織的激素敏感性 脂酶以減少脂肪酸的 生成，進一步抑制肝臟合成甘油三酯 3 。1.3升高高密度脂蛋白膽固醇和促進膽固醇逆轉運PPARz可激活與HDL代謝相關的5個關鍵基因，其通過調控這些基因的表達調節(jié) HDL 的代謝：一方面，通過影響 Apo-AI， Apo-AII 和脂蛋白脂肪酶基因的表達，促進HDL合成；另一方面，增加三種HDL受體一一三磷酸腺苷結合轉運體 A1、CD-36及B族I型清道夫受體的表達，從而加速肝外細胞膽固醇的流出 和被肝細胞所攝取，促進膽固醇逆向轉運 4。1.4

9、減少中性脂質在 VLDL和HDL之間的交換 貝特類通過有效降低血漿中的甘油三酯水平，抑制膽固醇酯轉移蛋白的活性，減少VLDL和 HDL 之間的中性脂質（甘油三酯和膽固醇）交換，避免形成含有較多甘油三酯的HDL，減慢HDL和Apo-AI的清除速率3。此外，貝特類尚可通過增強LDL與LDL受體之間的親和力，促進LDL的清除。2 貝特類藥物抗炎作用核因子k B （NF-k B）是調節(jié)免疫炎癥相關基因的重要轉錄因子，對多種炎癥因子（IL-2、IL-6）、黏附分子（VCAM-1、ICAM-1）、趨化因子（MCP-1）等起關鍵性的調控作用。貝特類 藥物可通過上調I-k B （ NF-k B的抑制蛋白家族）

10、 表達，加速細胞核內的 NF-k B滅活，從而 抑制由 NF-k B 驅動的炎性因子基因的轉錄活性，縮短炎癥反應的持續(xù)時間。此外，貝特類 藥物還通過生理性干擾c-Jun氨基末端區(qū)域，降低轉錄因子活化蛋白1與DNA的結合活性，從而調控炎性因子的轉錄活性，抑制炎癥反應 5。此外，貝特類還可抑制C反應蛋白（CRP）的表達，且該作用獨立于其降脂作用。有研究表明，非諾貝特可顯著降低高甘油三酯血癥病人高敏CRP水平。腫瘤壞死因子-a（ TNF-a）是一種多功能細胞因子，具有廣泛的生物學特性，可由內皮 細胞、平滑肌細胞和單核巨噬細胞分泌。PPARz激動劑可呈劑量依賴性地抑制大鼠心肌細胞內脂多糖介導的 TNF

11、-a表達7。有臨床試驗證實，非諾貝特可顯著降低高甘油三酯血癥 病人的TNF-a血漿水平8。白細胞介素-6 （IL-6）是一種具有多重免疫調節(jié)功能的細胞因子。PPARz激動劑可抑制人主動脈平滑肌細胞的 IL-6 表達，降低高脂血癥病人的血漿 IL-6 濃度9。此外，有報道稱，非諾貝特可顯著抑制單核細胞分泌IL-13，降低lib型高脂蛋白血癥病人的IL-1 B水平10。CD40-CD40L 系統(tǒng)作為免疫炎癥反應中細胞信息通道的關鍵因子，在動脈粥樣硬化的發(fā)生 發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。體外試驗表明，非諾貝特可降低人臍靜脈內皮細胞中由 CRP 所誘導的CD40、CD40L表達11。同時，也有臨床研究證

12、實， 非諾貝特可降低混合性高脂血癥病人的可溶性CD40L和IL-1a水平12。3 貝特類藥物對凝血 -纖溶系統(tǒng)的作用高脂血癥時常伴凝血 -纖溶系統(tǒng)異常，甘油三酯水平升高是凝血及纖溶活性改變的重要原 因之一。越來越多的研究表明貝特類藥物對凝血-纖溶系統(tǒng)有積極影響，其能降低促凝血因子，如四因子-磷脂復合物、凝血因子H、片段F1+2和血小板的活性，減少纖溶酶原激活物抑制物的產生 5,13,14。此外，貝特類尚可降低基礎狀態(tài)下和IL-6刺激下人肝細胞纖維蛋白原B基因的表達。同時，有臨床資料表明，非諾貝特可降低纖維蛋白原及部分凝血因子水平。姜妮等5發(fā)現，苯扎貝特可降低年輕心梗存活患者血漿纖維蛋白原濃度，

13、減少冠脈事件發(fā)生率。Branchi 等15對比研究了數種貝特類和他汀類調脂藥對血漿纖維蛋白原水平的影響，結果發(fā)現，用藥 4 個月后，非諾貝特和苯扎貝特可使血漿纖維蛋白原水平降低10%15%，而辛伐他汀和普伐他汀對血漿纖維蛋白原水平無影響。4 貝特類藥物對脂聯素表達和胰島素抵抗的影響脂聯素是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽或蛋白質。脂聯素作為一種胰島素增敏激素， 可以促進骨骼肌細胞的脂肪酸氧化和糖吸收， 明顯增強胰島素的糖異生作用， 抑制肝 糖元合成， 是機體脂質代謝和血糖穩(wěn)態(tài)調控網絡中的重要調節(jié)因子。通過升高血漿脂聯素水平或增強其作用部位敏感性，可預防或治療伴胰島素抵抗的相關性疾病，例如代

14、謝綜合癥、 糖尿病和動脈粥樣硬化 13。在胰島素抵抗動物模型中，PPAR激動劑可改善其胰島素敏感性，減少體脂含量16。其機制在于， 貝特類可減少脂肪酸介導、 胰島素刺激的血糖在骨骼肌的分布， 降低血漿甘油三 酯水平進而減少骨骼肌甘油三酯含量從而改善胰島素敏感性。此外，貝特類尚可通過延長胰島素反應，直接刺激胰島B細胞致胰島素分泌增加和誘導細胞表面脂聯素受體表達等作用而 改善胰島素抵抗 5,17,18。一系列臨床試驗也表明， 貝特類對脂聯素表達和胰島素抵抗有積極影響。 非諾貝特可改善 代謝綜合癥病人的胰島素抵抗 19。對于原發(fā)性高甘油三酯血癥病人，非諾貝特在未降低體 重時，仍可降低其血漿甘油三酯，

15、升高HDL-C,并顯著升高脂聯素水平，改善胰島素抵抗。這提示，非諾貝特升高脂聯素水平的作用獨立于其減少體脂含量的作用6。另一項研究也表明，非諾貝特單藥或與阿托伐他汀合用2 月治療混合型高脂血癥病人， 均可升高血漿脂聯素水平， 改善胰島素抵抗， 而阿托伐他汀單藥治療無此作 用20。5 貝特類藥物對內皮功能的作用內皮細胞的遷移是促使動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要機制之一。在動脈粥樣硬化晚期， 內皮細胞的遷移參與粥樣斑塊中新生血管的形成， 從而增加斑塊破裂、 出血的風險。 新生血管 的形成還為炎性因子進入斑塊提供了重要通道。PPAR%激動劑可通過抑制大血管及微血管內皮細胞遷移，對與代謝紊亂有關的血管病理

16、改變起到保護作用。非諾貝特在10卩mol/L即有抗遷移作用，20卩mol/L時則顯著抑制血管內皮生長因子誘導的內皮細胞遷移5。目前認為內皮功能不全是冠心病發(fā)病的關鍵機制之一。內皮功能不全時， 血管壁可繼發(fā)炎性細胞粘附并釋放炎癥因子， 甚至激活凝血機制形成血栓。 因此， 保護和改善內皮功能成為 動脈粥樣硬化防治的重要措施。 研究表明， 環(huán)丙貝特、 苯扎貝特和非諾貝特均可明顯改善血 流介導的內皮擴張功能，而吉非貝齊則無此作用 13 。該作用的機制可能在于以下兩方面：首先，血流介導的內皮擴張功能被證明與血漿總膽固醇、LDL-C和非HDL-C顯著相關，故認為貝特類改善內皮依賴性舒張功能與其降脂作用有關

17、；其次，PPAR激動劑可刺激一氧化氮合酶生成，降低血管壁氧化應激，增加一氧化氮的生物活性，從而改善內皮功能 13,21,22 。總之，貝特類藥物是一類多效性降脂藥，但其臨床益處在多大程度上歸功于其非調脂作 用，目前尚無定論。 貝特類有潛力作為在臨床用量上僅次于他汀類產品的貝特類降脂藥， 在全球約占了 4億多美元的份額，我國的貝特類約占調節(jié)血脂藥品市場份額的13%15%,其中進口藥品約占了一半，主要是德國寶靈曼的必調脂（苯扎貝特） 、法國利博福尼的立平 脂（非諾貝特）和德國史達德藥業(yè)的脂康平（苯扎貝特）等。貝特類藥物是廣譜的全身性脂質調節(jié)劑，降低甘油三酯水平最有效， 同時可減少LDL膽固醇和升高

18、 HDL 膽固醇。是以降低甘油三酯和提高保護性的高密度脂蛋白為主的調脂藥物。 該類藥物可改變 LDL的分布，使之分布在更多的較大的漂浮顆粒上，減少粥樣硬化。 但是貝特類藥物對冠脈疾病的作用機制不明顯。 該類藥物用于臨床較早, 目前市場上較多的是非諾 貝特、 吉非羅齊、苯扎貝特和環(huán)丙貝特等。近年來,老藥新劑型的開發(fā)進一步帶動了該類產 品市場的增長。非諾貝特是第三代苯氧芳酸衍生物類調血脂藥物,也是目前貝特類中使用最多的藥物。2004 年雅培公司的非諾貝特微粒 Triocor 的市場比上一年增長了 37.63%,銷售額達 7.79 億 美元。與此同時，美國 FDA已批準法國利博福尼制藥集團的非諾貝特微粒化劑型，商品名 為立平脂,現已在許多國家上市。另一個品種是德國寶靈曼的苯扎貝特,商品名為必降脂, 2000 年在全球的銷售額為 8520萬美元,在全球排名第 417 位。其次是法國賽諾菲圣德拉堡的環(huán)丙貝特, 2000年的銷售額為 5300萬美元。共有 3個貝特 類藥物被列入世界前 500 名暢銷藥品。南方醫(yī)藥經濟研究所時每信息公司提供的數據顯示, 在他汀類產品的強烈攻勢下, 我國