1、自上世紀(jì)八十年代后期以來,大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)研究證實了他汀良好的調(diào)脂療效和顯著的心血管保護(hù)作用,使之逐漸成為心血管疾病一級、二級預(yù)防的基礎(chǔ)用藥。2001年西立伐他汀因增加嚴(yán)重肌炎和致命性橫紋肌溶解發(fā)生率而退市,引發(fā)了全世界對他汀安全性的密切關(guān)注。2002年美國心臟病學(xué)會/美國心臟學(xué)會/美國國立心肺血液研究所(ACC/AHA/NHLBI)為此公布了他汀使用及其安全性的臨床建議。隨著PRIMO研究的公布,人們對他汀治療中出現(xiàn)肌肉相關(guān)不良反應(yīng)(MRSE)的相關(guān)因素有了進(jìn)一步認(rèn)識。2008年2月,美國心臟病學(xué)雜志發(fā)表了一項針對MRSE的研究結(jié)果,入組人群是因他汀治療出現(xiàn)肌痛而停藥的患者。這個研究為堅持他汀

2、治療、規(guī)避肌病風(fēng)險提供了新的實證。        MRSE,他汀前進(jìn)道路上的羈絆     目前已知他汀除抑制膽固醇合成外,還具有抗炎、抗血栓形成作用,能夠顯著減少心腦血管事件。即使對膽固醇水平正常者,他汀仍可發(fā)揮心血管保護(hù)作用。薈萃分析證實,他汀每治療1000例患者,可減少心血管事件37例。全世界大約有2500萬例患者接受他汀治療,其中5%10%,即約125250萬例患者可出現(xiàn)MRSE。因MRSE活動嚴(yán)重受限而臥床或不能工作而退出他汀治療者占4%。  &#

3、160;  MRSE包括肌痛、肌炎、肌病、橫紋肌溶解。肌痛表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力,不伴磷酸肌酸激酶(CK)升高。肌炎既有肌肉癥狀又有CK輕度升高。肌病既有肌肉癥狀,又有CK升高大于正常值上限的510倍。橫紋肌溶解是最嚴(yán)重的肌病,除了肌肉癥狀及CK顯著升高(大于正常上限10倍或1萬 IU/L)外,最顯著的特征是出現(xiàn)肌紅蛋白血癥和肌紅蛋白尿,嚴(yán)重者因腎功能衰竭而死亡。     MRSE的機制目前仍不清楚,可能與輔酶Q10缺乏和線粒體呼吸功能受損導(dǎo)致的能量生成障礙有關(guān)。部分MRSE患者可能與已存在的代謝性疾病或易感性有關(guān)。他汀可惡化運動誘導(dǎo)的骨骼肌損傷

4、,可能伴有泛素-蛋白酶體途徑的參與。有研究顯示硒蛋白缺乏可能也參與了MRSE的發(fā)病。     大部分他汀主要經(jīng)肝臟CYP450酶系的3A4同工酶代謝,如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀。50%60%以上的其他藥物也經(jīng)該同工酶代謝,如環(huán)孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、維拉帕米等。他汀與這些藥物同時應(yīng)用時,容易發(fā)生藥物相互作用,從而增加他汀的MRSE風(fēng)險。氟伐他汀主要依賴CYP450 2C9代謝,藥物間相互作用極少(圖1),能夠與臨床常用心血管藥物(如鈣拮抗劑、氯吡格雷、貝特類、地高辛、煙酸)安全合用。     此外,P糖蛋白

5、是參與藥物吸收和分布的蛋白轉(zhuǎn)運體,負(fù)責(zé)從腸道、腎臟和肝細(xì)胞中主動轉(zhuǎn)運藥物。大部分他汀均為P糖蛋白底物,地高辛等藥物也是P糖蛋白底物,但氟伐他汀則不是,這也使得氟伐他汀的藥物間相互作用風(fēng)險更低。        PRIMO,透析他汀MRSE詳情     PRIMO研究是迄今最詳細(xì)的有關(guān)他汀肌肉癥狀的觀察性研究,共入選了7924例未經(jīng)選擇的大劑量他汀治療患者(阿托伐他汀4080 mg/d,氟伐他汀80 mg/d,普伐他汀40 mg/d或辛伐他汀4080 mg/d)。MRSE發(fā)生率為

6、10.5%,大約40%出現(xiàn)于他汀治療1個月時。有肌肉癥狀的患者(832例)中,38%因肌痛使日常活動中度受限,4%嚴(yán)重受限而臥床或不能工作。     多變量危險因素分析顯示,最重要的危險因素分別是肌痛病史(OR=10.12,P<0.0001)、有不能解釋的肌肉痙攣史(OR=4.14,P<0.0001)或CK升高史(OR=2.04,P<0.0001), 甲狀腺功能減退也是易發(fā)生MRSE的重要危險因素。     在上述他汀使用各自劑量的前提下,以普伐他汀作為對照,辛伐他汀MRSE比值比最高(1.78,

7、P<0.0001,圖2),MRSE發(fā)生率為18.2%;而氟伐他汀最低(OR為0.33,P<0.0001),發(fā)生率為5.1%。PRIMO研究中他汀MRSE發(fā)生率遠(yuǎn)高于既往研究中的1%5%,可能歸因于既往研究在入組時排除了易發(fā)生他汀MRSE的“高?！被颊摺D1 氟伐他汀與臨床常用藥物聯(lián)合應(yīng)用時很少發(fā)生藥物間相互作用圖2 大劑量氟伐他汀導(dǎo)致的肌肉癥狀最少    新研究,為MRSE患者的治療提供新證據(jù)     美國心臟病學(xué)雜志發(fā)表的一項研究入選了199例因MRSE而停用他汀的患者(均非氟伐他汀)。隨機給予氟伐他

8、汀80 mg/d、依折麥布10 mg/d或兩者聯(lián)合。3組基線LDL-C水平分別為(174.2±48.0)mg/dl、(172.9±40.0)mg/dl和(176.2±44.1)mg/dl。12周后,聯(lián)合治療組LDL-C水平降低46.1%,氟伐他汀組降低32.8%,依折麥布組降低15.6%(與基線相比,P<0.0001),3組LDL-C達(dá)標(biāo)率分別為84%、59%和29% ,肌病發(fā)生率分別為14%、17%和24%。試驗期間未出現(xiàn)CK增高10倍正常上限、橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)。85%的患者未再次發(fā)生MRSE,僅3%4%因MRSE停藥。  &#

9、160;  該研究表明: 氟伐他汀兼?zhèn)浏熜c安全性,能夠用于大多數(shù)因MRSE不能耐受其他他汀治療的患者; 氟伐他汀與依折麥布降脂具有協(xié)同作用,可增加LDL-C達(dá)標(biāo)率并且安全性出色。該研究的結(jié)果回答了一個重要的臨床問題,即患者在LDL-C達(dá)標(biāo)治療中因出現(xiàn)MRSE而不能耐受其他他汀治療時,換用氟伐他汀(或與依折麥布聯(lián)合)是一種較為安全的治療選擇。        避免MRSE,特殊情況下他汀的選擇     首先, 2007年發(fā)表的中國成人血脂異常防治指南強調(diào)了達(dá)標(biāo)的重要性

10、,我國人群的血脂水平與西方發(fā)達(dá)國家有較大差異。從2004年衛(wèi)生部公布的我國城鄉(xiāng)居民營養(yǎng)、膳食、健康情況調(diào)查和北京阜外心血管病醫(yī)院報告的亞太地區(qū)人群血脂情況調(diào)查分析可知,我國成人血清總膽固醇(TC)平均水平大約在180 mg/dl左右,較歐美人口調(diào)查的TC平均水平 210 mg/dl約低25%30%。胡大一等在中國冠心病患者中進(jìn)行的糖脂代謝指標(biāo)流行病學(xué)研究也顯示,中國冠心病患者平均LDL-C水平約為2.68 mmol/L。曾群英等在中國急性冠脈綜合征患者中的研究表明,氟伐他汀80 mg/d降低LDL-C 31%43%,可以使中國患者安全達(dá)標(biāo)。     另一

11、方面,中國成人血脂異常防治指南及諸駿仁教授關(guān)于指南的述評都強調(diào)了要關(guān)注他汀治療的安全性。指南指出MRSE易發(fā)人群主要包括: 高齡(尤其年齡>80歲)患者,以女性多見;體型瘦小、虛弱者; 多系統(tǒng)疾病者,如慢性腎功能不全,尤其由糖尿病所致慢性腎功能不全; 合用多種藥物者; 圍手術(shù)期; 合用特殊藥物或飲食(如酗酒)時; 劑量過大者。以上人群應(yīng)用他汀進(jìn)行治療時,在選擇他汀及監(jiān)測的時候更應(yīng)該關(guān)注安全性。PRIMO研究及最新發(fā)表的研究表明,氟伐他汀80 mg/d具有出色的安全性及良好的療效,在冠心病防治中同樣可發(fā)揮積極的作用。 11月22日消息-加拿大的研究人員近期發(fā)現(xiàn)，大劑量的辛伐他汀可以導(dǎo)致線粒體缺失，從而在他汀類藥物相關(guān)性肌病的發(fā)病機制中扮演了重要角色。 為了驗證他汀類藥物是否會改變肌肉線粒體DNA（mtDNA）水平，英國哥倫比亞大學(xué)的研究生Brian Schick在Helene Cote副教授的指導(dǎo)下完成了項相關(guān)研究。共有48名高膽固醇入組，隨機進(jìn)入安慰劑組（n=16）、40mg/d的阿托伐他汀治療組（n=16）和80mg/d辛伐他汀治療組（n=16），療程為8周。分別于入組時和治療結(jié)束時進(jìn)行肌肉活檢，并采用rt-PCR技術(shù)檢測mtDNA水平。所有入組者先前均未接受過他汀類藥物治療，治療過程中也無人出現(xiàn)肌肉疼痛或血