1、青蒿素的發現，提取及一系列發展應用1.時代背景：時代背景 .mp4世界上影響人數最多的疾病并非現在深受關注的艾滋病， 而是一種堪稱“歷史悠久”的疾病瘧疾，也就是俗稱的“打擺子”，同時，它也是當今除艾滋病外，上升趨勢最為顯著的一種傳染病，每年 23 億人感染此病， 200 多萬人死亡。 19 世紀從南美洲金雞納樹皮中得到的奎寧曾成為最有效的藥物，治愈了眾多的瘧疾患者。20世紀第二次世界大戰后模仿奎寧基本結構而合成的一批新藥如氯喹、伯喹也曾救治過無數的病人。 但是 20 世紀 60 年代出現抗藥性瘧原蟲后，以往常用的抗瘧藥 （如氯喹、磺胺、奎寧等）的效果便不復存在，以至于造成了無藥可醫的局面， 特

2、別在東南亞、 非洲地區情況更為嚴重。青蒿素類藥物的出現以其副作用低且不易產生抗藥性而被譽為“治療瘧疾的最大希望”。2. 什么是青蒿素時代背景 .mp4分子式為C15H22O5，分子量282.33，組分含量： C 63.81%， H7.85%，O 28.33%。無色針狀晶體，味苦。在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中幾乎不溶。青蒿素（ Artemisinin ）又名黃蒿素，是一種具有過氧橋的倍半萜內酯類化合物。分子式為C15H22O5，分子量為 282.34，具有過氧鍵和 -內酯環，有一個包括氧化物在內的1，2，4-三惡烷結構單元，在自然界中是非常

3、罕見的， 它的分子中包括7 個手性中心。 青蒿素為無色針狀結晶，熔點為156157，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，幾乎不溶于水。因其具有特殊的過氧基團，對熱不穩易受濕、熱和還原性物質的影響而分解。3.為什么要選用青蒿治療瘧疾？瘧疾是一個非常古老的疾病。我們的先人對它還是有一定辦法的。在晉代葛洪所著的 肘后備急方中就有關于瘧疾的治療方藥，原文如下：青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。意思是，用一把青蒿，以二升的水浸漬以后， 絞扭青蒿，取得藥汁，然后一次服盡。可別小看這幾句話， 它說明，我們的古人對于青蒿截瘧已經有了很深入的認識。4.驗證青蒿素對瘧疾的治療效果

4、實驗：為什么在實驗室里青蒿的提取物不能很有效地抑制瘧疾呢？是提取方法有問題？還是做實驗的老鼠有問題？“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”為什么這和中藥常用的高溫煎熬法不同？原來古人用的是青蒿鮮汁！ 溫度！這兩者的差別是溫度！ 很有可能在高溫的情況下， 青蒿的有效成分就被破壞掉了。改用沸點較低的乙醚進行實驗，她在 60 攝氏度下制取青蒿提取物。接下來在實驗室里，青蒿提取物對瘧原蟲的抑制率達到了100%！5.其實青蒿素是從黃花蒿中提取而來，為什么命名為青蒿素？在植物學范疇里，青蒿和黃花蒿是同屬菊科的兩種植物，此后定名的青蒿素其實存在于黃花蒿中， 青蒿中反倒沒有。 而在中醫藥領域，青蒿和黃花蒿卻

5、被統稱為青蒿。中藥研究所提取“青蒿素”晶體并將其命名為青蒿素時間最早，但云南省藥物研究所改進了提取方法， 采用“溶劑汽油法”大幅提高了提取效率，并且確定了優質黃花蒿產地，“ 523 任務”后續進行的動物藥理毒性試驗和臨床試驗研究，用的其實都是“黃蒿素”。青蒿素命名的 “青黃之爭” ，成了一場糾纏不清的 “文字官司” 。直到 1978 年，“523”項目科研成果鑒定會上，按中藥用藥習慣，將中藥青蒿抗瘧成分定名為青蒿素。但爭議并未止歇，以至于 2000 年版的中國藥典中還在為此做著修正：將中藥青蒿原植物只保留黃花蒿一種 。6.青蒿素的提取：青蒿素雖然已經可以人工全合成， 但其成本很高， 無法工業化

6、生產。目前，青蒿素的主要來源仍然是從植物黃花蒿中提取分離。黃花蒿分布較廣，但由于產地的不同，所含青蒿素的差異極大（ 0.1%-1.3%）其中僅有部分產地（重慶、四川、廣西、云南等地）的黃花蒿具有工業價值。青蒿素原料藥的 90%來自中國。最早用乙醚提取：高溫會破壞青蒿中的有效成分，隨即另辟蹊徑采用低沸點溶劑乙醚進行實驗。 以萃取原理為基礎， 揮發油主要采用水蒸汽蒸餾提取，減壓蒸餾分離，其工藝為：投料加水蒸餾冷卻油水分離精油； 非揮發性成分主要采用有機溶劑提取，柱層析及重結晶分離， 基本工藝為：干燥破碎浸泡、 萃取（反復進行）濃縮提取液粗品精制。目前從黃花蒿中提取分離青蒿素的方法主要有：超臨界二氧

7、化碳提取法 2丙酮 -硅膠柱層析法 3低沸汽油 -超短粗型球狀擴空硅膠過濾柱層析法 4 稀乙醇滲漉 -連續萃取法 5 微波提取法 6 ，7石油醚 -超聲波提取法 8乙醚冷浸法 9最早使用方法溶劑汽油提取 -濃縮 -結晶法 10Vonwiller 的甲醇 -乙醇 -乙醚提取法 11Paniego 的新鮮組織甲苯提取法 12Elsohly 等的正己烷 -乙腈法 13其中溶劑汽油提取 -濃縮 -結晶法操作簡便、成本低廉、是大多數提取生產廠家廣泛采用的方法。7.青蒿素對瘧疾的作用機制：摘要青蒿素是中國自主研制的抗瘧良藥, 高效、低毒 , 許多基于青蒿素研發的衍生物具有良好的抗瘧效果 , 近年來已成為抗

8、瘧的一線藥物 , 受到世界醫療衛生界的充分肯定 . 雖然 青 蒿素作用機制青蒿素結構奇特 , 抑瘧效果顯著 , 但 40 年來其生物作用機制之謎一直未被徹底破解 . 針對 血紅素青蒿素類藥物的作用機制 , 提出了不同的假說 , 如血紅素參與青蒿素的激活并被烷基化從線粒體而起到抑瘧作用 , 線粒體參與青蒿素的激活和作用過程 , 某些特定的蛋白是青蒿素作用靶 點等 . 除抑瘧外 , 青蒿素類藥物在殺滅其他種類寄生蟲、抑制某些癌癥細胞以及抗病毒、治 療類風濕等方面也有一定作用 . 下面將對青蒿素類藥物作用機制的研究進行綜述及展望, 包括抗瘧疾過程中的藥物激活、作用靶點破解青蒿素作用機制不僅可以加深人

9、們對這種藥物的認識 , 而且對于其正確使用 , 如增效、防止抗瘧株的產生 , 以及新型抗瘧藥物的設計都有重要意義 .目前提出的青蒿素作用機制假說基本涉及兩個方面 : 青蒿素的激活和青蒿素的作用靶點 .青蒿素的激活：(1) 鐵參與青蒿素的激活 . 青蒿素抗瘧研究中 ,鐵是大家關注的焦點之一 . 目前 , 一種比較普遍的觀點是青蒿素的激活是通過含鐵的途徑進行的 . 通過監測青蒿素產生自由基的過程認為, 鐵在青蒿素抗瘧過程中發揮了重要作用 . 通過電子順磁共振技術(EPR)及捕獲劑 DMPO 進一步揭示了二者之間的關系，失去鐵離子的參與，青蒿素的作用效率大大降低(2) 血紅素 (heme)參與青蒿素

10、的激活：有體外實驗發現 , 將青蒿素與不同形式的鐵 , 包括血紅素、二價鐵離子、脫氧的和氧化的血紅蛋白在相同的條件下進行反應 , 血紅素與青蒿素反應的效率遠高于其他含鐵分子 12, 表明血紅素對于激活青蒿素起關鍵作用 . 瘧原蟲寄生于血紅細胞中 , 血紅素來源豐富 . 目前 , 究竟是自由鐵還是血紅素的鐵激活青蒿素還存在爭議(3) 線粒體參與青蒿素的激活及其他觀點青蒿素類藥物的作用靶點：嵌入在青蒿素倍半烯萜內酯骨架中的雙氧橋對青蒿素抗瘧有著至關重要的作用是進行機制研究的最初線索 ,而自由基的生成與雙氧橋的斷裂有著密切的關系 .(1) 血紅素的烷基化 . 不少研究認為 , 血紅素 既是激活青蒿素

11、類藥物的裂解還原激活劑 , 又是其 發揮作用的重要靶標 , 青蒿素對血紅素的修飾、 烷基 化是殺滅瘧原蟲的原因 . 早期的血紅素模型中青蒿 素的作用機制與奎寧相仿 , 都是作用于液泡 ,通過影 響血紅素的脫毒來抑制青蒿素 . 這一觀點有一些相 關實驗支持(2) 蛋白靶點理論 . 青蒿素的一個鮮明特點就 是對瘧原蟲有強烈的特異性而對人不產生副作用 , 這使得人們推測青蒿素可能會在瘧原蟲體內特異激 活, 或者瘧原蟲體內存在著對青蒿素的特異性靶標 . 對于大部分藥物來說 , 都存在著較為專一和特異的 靶標（3）線粒體模型學說瘧原蟲的生長需要相關線粒體的參與其他學說8.青蒿素及其衍生物的發展：?青蒿素

12、具有水溶性差、熱穩定性差的缺點，制成片劑因其難溶性，生物利用度低，且體內代謝快。而納米青蒿素的水溶性好，制成針劑后可進行靜脈注射， 將極大地提高藥效， 減少用藥量，擴大應用范圍。?青蒿素由于存在近期復燃性高、在油中和水中的溶解度低以及難以制成合適的劑型等不足,需對其結構進行改造 ,以期在保持青蒿素優良藥理作用基礎上開發新藥,進一步改善和提高藥效。而合成青蒿素衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、雙氧青蒿素等克服了青蒿素復燃率高的弊病。蒿甲醚其抗瘧作用為青蒿素的10 至 20 倍,目前其開發成功的劑型蒿甲醚注射液為主要含蒿甲醚的無色或淡黃色澄清滅菌油溶液。蒿乙醚抗瘧作用稍遜于蒿甲醚，且蒿乙醚的生產不如

13、蒿甲醚更經濟實用。雙氫青蒿素? 比青蒿素有更強的抗瘧作用,它由青蒿素經硼氫化鉀還原而獲得。9.青蒿素及其衍生物的其他藥理作用：抗病原微生物： 本品煎劑對表皮葡萄球炎、 卡他球菌、炭疽桿菌、白喉桿菌有較強的抑制作用抗白血病： 青蒿酸衍生物對白血病P388 細胞有明顯的抑制作用，青蒿衍生物亦有此作用。抗腫瘤：體內和體外實驗證實, 青蒿素及其衍生物對多種人類和動物腫瘤細胞均具有毒性作用, 包括黑色素瘤細胞 、 腎癌細胞、中樞神經系統腫瘤細胞、肺癌細胞等。而且同一種衍生物對不同類型腫瘤細胞的作用強度不同, 具有選擇性。在一項體外抗腫瘤實驗中發現, 青蒿琥酯對腸道腫瘤細胞和白血病細胞的抑制作用較強,而對

14、肺小細胞癌細胞的殺傷作用較弱。不同衍生物的抗腫瘤活性有所不同,具有選擇性,推測其原因可能是來源于它們的親脂性不同。其抗癌活性與化合物的構象、靶蛋白的差異相關。2 .1 誘導腫瘤細胞凋亡Yamachika 等 13 系統比較了青蒿素和常規化療藥 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 對口腔癌 細胞 IHGK 的影響 ,發現青蒿素不同于 5-FU 對細胞 的直接殺傷作用 , 其主要作用是誘導腫瘤細胞凋亡。Singh等 14報道青蒿素可以誘導類人淋巴母細胞Molt-4細胞凋亡 ,而不是壞死。而且在鐵轉運蛋白的協助下,青蒿素的誘導凋亡作用更顯著。青蒿素衍生物青蒿琥酯不但能抑制人肝癌細胞H22 和 BEL-740

15、2 的增殖,而且能誘導腫瘤細胞凋亡。進一步研究發現 , 誘導的凋亡與 Bcl-2 基因、PCNA 基因 表達下調和 bax 蛋白表達升高相關。 Efferth 等 15 分 析了青蒿素對 55 種人腫瘤細胞相關基因的影響 ,這 些基因包括藥物抵抗基因、 DNA 損傷與修復基因、 凋亡調控基因、增殖相關基因、原癌基因、腫瘤抑制 基因和細胞因子基因。最近 Disbrow 等 16 的研究表 明 ,兩種青蒿素衍生物二氫青蒿素和青蒿琥酯均對 人類乳頭瘤病毒的宮頸上皮細胞具有毒性作用 ;對 狗口腔乳頭瘤病毒誘導的口腔癌形成也具有抑制作用。進一步發現這種疏水性的藥物可以自由穿透上 皮細胞表面 , 從而誘導

16、線粒體半胱天冬酶表達進而 啟動細胞凋亡 , 而且這一凋亡過程是P53 蛋白非依賴性的 , 表明青蒿素及其衍生物可以用來預防和逆轉病毒介導的腫瘤病變。2 .2 二價鐵離子介導的細胞毒作用青蒿素及其 衍生物的抗腫瘤作用機制目前還不完全清楚。但大 量證據顯示 , 青蒿素的抗腫瘤作用機制與其抗瘧機 制十分相似。研究表明 , 二價鐵和鐵轉運蛋白在紅 細胞和腫瘤細胞中的含量較正常細胞高。處于對數 生長期的細胞對二價鐵離子的吸收逐步增加 ,而腫 瘤細胞鐵離子的吸收與腫瘤細胞增殖呈正相關。二 價鐵參與了青蒿素的抗瘧作用 , 同樣也可能介導了 青蒿素對腫瘤細胞的毒性作用。首先 , 鐵傳遞蛋白 及硫酸氨基乙酸亞鐵

17、能顯著增加青蒿素等衍生物的細胞毒性作用,對兩種腫瘤細胞CCRF-CEM 和 U373 的細胞毒性與單用青蒿素比較增加了1 .31 .5 倍 , 但對正常人外周血單個核細胞沒有影響, 可能原因是外周血單個核細胞膜上轉鐵蛋白受體表達量不足腫瘤細胞的1 .3%。將外源性的鐵轉運蛋白和青蒿素共價耦聯后 , 再與腫瘤細胞孵育可以大大提高青蒿素殺傷腫瘤細胞的效率。其次,鐵轉運蛋白可以增加青蒿素對耐藥肺癌細胞株H69VP 的殺傷作用, 而不是非耐藥細胞株 H69 。此外 , 腫瘤細胞 不僅僅高表達鐵轉運蛋白 , 而且高表達轉鐵蛋白受 體。轉鐵蛋白受體介導了細胞對鐵離子的吸收和利 用過程;抗轉鐵蛋白受體單克隆

18、抗體 RVS10 能逆轉 鐵轉運蛋白協同青蒿素殺傷CCRF-CEM 和 U373 細 胞的作用 18 。McCarty 等 19的研究表明 , 抗血管生 成藥物治療會上調腫瘤細胞低氧誘導因子 1(HIF-1) 的表達 ,這加重了腫瘤治療的負擔 , 因為 HIF-1 表達 與耐藥相關 ,并增加轉鐵蛋白受體表達。但這恰恰 擴大了青蒿素治療耐受性腫瘤的空間。2 .3 氧自由基介導的細胞毒作用已經發現亞鐵離子的氧化還原特性可以增加腫瘤細胞對過氧化氫 的敏感性 ,而腫瘤細胞一旦缺少細胞內鐵 ,就變得對 過氧化氫不敏感性。以前認為 , 過氧化氫和青蒿琥 酯都可以產生 ROS 和自由基。對過氧化氫抵抗的 腫

19、瘤細胞同樣對青蒿琥酯不敏感。因此 , 推測與青 蒿素殺死瘧原蟲的機制類似 , 腫瘤細胞內的二價鐵 可以催化青蒿素類物質的過氧橋裂解 , 產生大量以 青蒿素炭原子為中心的自由基和 ROS 。自由基破壞 了腫瘤細胞膜即導致細胞內物質外漏 , 從而殺死腫 瘤細胞 20 。2 .4 抑制血管生成Wartenberg 等 21 報道青蒿素 可以抑制正常小鼠胚胎血管生成 ,并增加血管通透 性,同時下調 HIF-1 、血管內皮生長因子 (VEGF)和基 質金屬蛋白酶 2(MMP-2) 的表達。而自由基清除劑如維生素 E 可以逆轉青蒿素的抗血管生成作用。 這些結果表明青蒿素的抗血管生成作用與其產生的 自由基密

20、切相關。在對腫瘤血管生成的研究中 , Chen 等 22 報道了二氫青蒿素和青蒿素均可抑制人臍靜脈內皮細胞 (HUVE) 的增殖、遷移和管狀形成。 進一步研究發現 , 另一衍生物青蒿琥酯能顯著降低 人卵巢腫瘤細胞 HO-8910 異體移植的小鼠腫瘤組織 微血管密度 (LVD), 對腫瘤細胞、 HUVE 的 VEGF 及 其受體血管內皮生長因子受體 1(VEGFR-1) 的表達 均具有抑制作用。其中對 VEGFR-2 的抑制率可達 到 80 %;而青蒿琥酯和二氫青蒿素及合成的青蒿素衍生物在絨毛膜尿囊膜血管新生模型中也具有相似 的作用 ,但它們的作用強度有所不同。2 .5 增加放化療敏感性研究還發

21、現 ,青蒿素及其 衍生物不僅能單獨作用于腫瘤細胞 , 而且與 5-FU 、 吡柔比星、阿霉素等抗腫瘤藥物具有協同抗腫瘤作 用。 Kim 等 23 最近發現 , 二氫青蒿素可增加神經膠 質瘤細胞 U373MG 的放射敏感性 ,其機制可能與青 蒿素增加 ROS 生成及抑制谷胱苷肽轉移酶 (GST)的 表達相關。最近 , 美國華盛頓大學的 Singh 又發現 二氫青蒿素可以與另一抗炎物質丁酸具有協同抗腫 瘤作用。丁酸是大腸細菌群合成的短鏈、具有抗炎作用的脂肪酸,對正常結腸上皮細胞具有營養作用。 將 20 mol?L -1 的二氫青蒿素和 1 mmol?L -1 的丁酸 與 Molt-4 共孵育 24

22、 h 幾乎可以殺死所有的腫瘤細 胞 ,而 20 mol?L -1 的二氫青蒿素和 1 mmol?L -1的丁 酸對腫瘤細胞的殺傷率分別為40 %和 32 %24。同 時發現藥物誘導的凋亡明顯增強。10.開發植物界以外的青蒿素的新藥源青蒿素的藥源主要取自野生黃花蒿和人工栽培的黃花蒿, 但前者受地理環境與季節限制 , 而且天然資源逐趨匱乏；后者種植占地大 , 耗力費時 , 加以植株易變異 , 產量不夠穩定 , 因此迫切需要開拓青蒿素的新藥源 ，重慶酉陽享有“世界青蒿之鄉”的美譽，是世界上最主要的青蒿生產基地，也是全球青蒿素高含量的富集區，平均青蒿素含量高達 8，全球八成的原料青蒿產于重慶酉陽。3.

23、1 化學合成1986 年, 中國科學院上海有機化學研究所許杏祥等16 以 R(+)2 香草醛為原料 , 經 1314 個步驟完成了青蒿素的化學合成. 近年來 , 青蒿素分子的全合成研究雖已取得不少進展, 但距商品問世尚有待時日 .3.2 生物合成青蒿素的生物合成包括3 條途徑3 : 1) 添加生物合成的前體以提高青蒿素的含量；2)調控參與青蒿素合成的關鍵酶活性, 或激活該酶的控制基因； 3) 采用基因工程技術進行生產. 上海有機化學所汪猷、黃敬堅等17, 18 探索了由 22 14 C2MVA( 甲基二羥戊酸 )為前體合成青蒿酸 , 繼而生物合成青蒿素與青蒿素B 的過程 . 2011 年 Fa

24、rhi 等 19 另辟蹊徑 , 成功創建了甲羥戊酸 -青蒿素的基因工程途徑, 從煙草生產青蒿素 . 生物合成： 愈傷組織誘導叢生芽、發根培養、組合生物合成等青蒿素的含量受地理環境、采集時期、采集部位、氣溫和施肥等因素的影響。黃花蒿廣泛分布在中國的各省市 ,不同產地青蒿素含量差異顯著 ,最高可達干重的1% 2% 。 為獲得最大的青蒿素產量 ,鐘風林等 8 對不同生長期的青蒿素含量變化進行考察 ,認為黃花蒿的采集期在生長盛期至花蕾期之前,此時的青蒿素含量最高,營養體重量大,而且采集的時間以晴天中午12 時及下午16時 為宜 ,一天中在這期間采收青蒿素含量最高,這與光強有利于青蒿素的產生和大量積累理

25、論相一致。在黃花蒿植株和枝條上的葉片中,青蒿素含量均呈下部、中部、上部依次遞增的規律。因此,黃花蒿植物的上部和枝條上部的葉片應首選入藥,其次為中部,最后才是下部。 不同的干燥方法對青蒿素的產量也有一定的影響,比較曬干、陰干和60烘干三種方法,以自然曬干的效果最好,比陰 干的樣品含量高23. 76% 。在人工栽培中稍加肥料 ,黃花蒿植株高大 ,青蒿素的含量較野生的略高 , 且嫩葉比老葉的含量高。陳福泰 9 在人工控制的環境中栽培黃花蒿 ,在黃花蒿生長的基本條件得到滿 足的情況下 ,生長環境中的營養物質的含量與生長基質對青蒿素含量沒有影響,而高溫和短距離光照可促使青蒿素含量成倍增加。Elhag等

26、10 篩選高產的黃花蒿植株時,發現青蒿的含量高的植株具有長的節間,茁壯的莖桿 ,伸展開的枝條和茂密的葉。Liersch 等 11 對篩選的青蒿品種811 噴 灑植物激素chlo rmequat,結果植株的青蒿素含量比對照高30% 。雖然青蒿素主要來自于天然采集的野生植株和人工栽培青蒿,但天然野生青蒿受地理環境和季節的限制以及資源的日益匱乏, 難以獲得持續的發展。人工栽培占地大 ,耗時耗力 ,且植株易變異,也使得產量難以保證 ,因而開發新的青蒿素來源途徑具有重要的實際意義。11.青蒿素及其衍生物的展望：青蒿素產業的發展需要各方面共同促進。 通過遺傳改造快速獲得高青蒿素含量的植株將是高產黃花蒿育種

27、的主要方向； 土壤 中肥料 的多少對青蒿素含量的影響不大， 但外界環境的刺激能顯著改變青蒿素含量， 特定條件下青蒿素含量的變化將是黃花蒿高產栽培技術的重要研究方向； 由于青蒿素在黃花蒿中含量很低 ，在提取青蒿素時大量廢料 的產生不可避免， 這也是青蒿素生產成本一直較高的原因之一， 對廢料的再利用將有利于節約生產成本 ； 青蒿素的質量控制要從源頭開始， 黃花蒿的栽培地應選擇在土壤與周邊環境良好的地區 ， 并加強 田問管理 ， 多施用有機肥改善土壤條件， 選擇綠色生物農藥 ， 而溶劑殘 留問題可 以通過優化現有工藝、嚴格規范生產或使用新型技術進行控制。青蒿素產業的發展也離不開相關功能和產品的研究開

28、發。結合市場需求，青蒿素低成本生產及其新功能的挖掘與利用將是黃花蒿青 蒿素開發利用的發展趨勢。青蒿素在黃花蒿中含量很低 ， 在人工大規模化學合成還無法實現的情況下， 使得青蒿素的開發利用受到極大限制。 雖然采用工程菌輔助發酵完成青蒿素體外生物合成是一個有效解決原料難題的方法， 但要達到一步式直接生物合成青蒿素，還需要更多的探索 。由于青蒿素的天然產物提取生產成本很高， 能否從根本上解決原料中青蒿素含量低的問題，已經成為制約我國青蒿素天然產物提取行業發展的重要瓶頸。由此可見 ， 選育高青蒿素含量的優 良品種至關重要 。相對于傳統育種方法后代遺傳性狀不穩定、育種所需年限長、工作量大的缺點，基因工程

29、育種能定向進行遺傳改造， 大大縮短育種年限 ， 且效果明顯 。 青蒿素的生物合成是一系列復雜的反應過程，有多種中間產物和多條分支途徑，這也是青蒿素生物產量低的根本原 因。要促進青蒿素的積累， “ 開源” 與“ 截流” 是兩大重要策略。通過過表達技術促進主干流的積累與反義 RN A 技術抑制支流的消耗來共 同促進青蒿素的生物合成 ，最終獲得高青蒿素含量的黃花蒿植株是目前也是將來研究的熱點青蒿素類藥是我國科學家利用傳統中草藥 自主研制的抗瘧特效藥 。 1995 年蒿 甲醚率先載入 國際藥典 ， 這是我國研制的新藥首次得到國際認可 。 至今 已有 5 個抗瘧類藥物 (青蒿素、蒿 甲醚、 復方蒿 甲醚、 青蒿琥酯、 雙氫青蒿素 )9 種劑型在世界各國銷售。 青蒿素類藥物價格低廉， 有廣譜抗癌性 ，藥理作用廣 ，毒副作用少。其作用機制獨特 ，可以逆轉腫瘤細胞 的多藥耐藥， 并與長春新堿、 多柔 比星、 甲氨蝶呤等傳統抗癌化療藥起到協 同、增效的效果 。但是 ， 在國際抗瘧藥市場上， 青蒿素類藥物尚占不到 1的份額 。主要原因是青蒿素原料缺乏 ， 目前尚未找到合適的人工合成工藝 。 并且 ， 青蒿素