1、腸缺血再灌注損傷防治研究進展            關鍵詞： 腸缺血再灌注損傷(I/R) 能量 氧自由基 防治  腸缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury, 簡稱I/R)是外科實踐中常見的組織器官損傷之一，在嚴重感染、創傷、休克、心肺功能不全等疾患的病理演變過程中起重要作用。腸I/R不僅可以引起消化道局部的組織損害，而且可以導致腸內細菌和毒素移位到體循環，引起網狀內

2、皮系統發生系列反應，進而導致大量相關介質和細胞因子的釋放，甚至發生多系統器官功能不全綜合征1。因此近年來越來越受到重視，其發生發展機理及防治措施的研究也成為外科領域的重點課題之一。 腸I/R的病理生理機制目前尚不清楚。人們先后提出過能量衰竭、氧自由基損傷、白細胞粘附與內皮細胞損傷、介質病等一系列學說，并針對I/R的可能機制，進行了相應的防治實驗研究。 一、抗能量缺乏療法 組織缺血時，組織細胞內氧的供應減少或中斷，細胞的有氧代謝受到抑制，ATP的合成急劇下降，加之無氧代謝產生的有毒酸性產物大量累積，導致細胞內酶活性的改變以及維持跨膜離子梯度的能量缺乏，在嚴重缺血時可使細胞內環境紊亂，甚至細胞死亡

3、2。因此在缺血期為缺血組織提供足夠的ATP可以阻止無氧代謝及細胞膜內外離子的失衡。三磷酸腺苷-氯化鎂(ATP-MgCl2)可以恢復缺血組織的能量供應，改善微循環，穩定細胞膜，在腸I/R損傷中可以減輕腸粘膜的損傷。在缺血早期提供氧也可以減輕腸I/R的損傷。Yamada等3在對鼠小腸I/R的研究中發現：在缺血期吸入2個標準大氣壓的氧氣，可以明顯改善腸缺血再灌注后的組織損害，提高實驗鼠的生存率，因而高壓氧可能對一些臨床疾病如回腸扭轉的復位以及腸系膜上動脈血栓清除術后恢復有利。ODonnel等4發現了具有高攜氧能力的過氟碳的保護性作用，他們在腸缺血再灌注的模型中觀察到：在缺血60分鐘的腸腔內持續注入攜

4、氧的過氟碳可以保存腸粘膜結構和功能的完整，從而為腸系膜缺血性疾病的防治提供了方法。 二、抗氧自由基方法 80年代中期，Mc Cord5提出了再灌注損傷的概念。自由基在組織缺血再灌注損傷中的作用得到重視。研究表明氧自由基在再灌注期主要來自黃嘌呤氧化酶途徑。在缺血期，腸粘膜中豐富的黃嘌呤脫氫酶轉化為黃嘌呤氧化酶，腺苷酸分解代謝為次黃嘌呤，在缺血組織中累積。再灌注期，氧隨著血流的恢復進入缺血組織，在黃嘌呤氧化酶的作用下次黃嘌呤與氧分子作用生成黃嘌呤，最終生成尿酸。在這一過程中釋放大量的自由基物質。氧自由基由于具有強氧化性而能使脂質過氧化，蛋白變性，從而產生細胞損害作用。因此Mc 

5、Cord認為再灌注損傷主要是氧自由基大量產生的結果。阻止自由基產生，可以防止腸缺血再灌注損傷。別嘌呤醇是一種黃嘌呤氧化酶的特異性抑制劑，能競爭性地抑制黃嘌呤氧化酶，減少再灌注期氧自由基的產生。施誠仁等6和Akgur等7在腸I/R的動物實驗中均證實了別嘌呤醇可以抑制氧自由基的產生，減輕缺血再灌注損傷后腸粘膜損傷。由于別嘌呤醇的藥理作用清楚，價格適當，因此可能成為臨床應用防治腸I/R的藥物之一。三磷酸腺苷不僅可以在缺血期為組織提供能量，而且可以在再灌注期抑制氧自由基的產生，因此對腸I/R具有治療作用7。過氧化物岐化酶(SOD)是一種自由基清除劑，可以轉化過氧化物為過氧化氫，并在過氧化氫酶的作用下生

6、成水，因此過氧化物岐化酶和過氧化氫酶都可以減輕或防止腸缺血再灌注造成的組織損害。一些研究表明，某些能清除氫氧根離子的物質也具有防止或減輕腸缺血再灌注損傷的作用。馬利等8應用羥自由基清除劑二甲基亞砜在休克后的腸復蘇模型中觀察到二甲基亞砜可以顯著改善休克動物腸粘膜的損害程度，并降低腸源性感染的發生率。其他抗氧化劑如甘露醇、谷胱甘肽、維生素C、維生素E也對腸缺血再灌注具有保護性作用。丙酮酸是一種三碳化合物，作為氧自由基清除劑，可以與氧自由基反應生成水和二氧化碳，因此具有防止自由基損傷的作用。Cicalese等9在鼠的腸缺血再灌注損傷模型中，預先注入超生理濃度的丙酮酸在腸管中，發現可以明顯減輕腸缺血再

7、灌注后的粘膜損害和自由基的產生，證實了丙酮酸的抗氧自由基損傷的作用。最近有人發現了作為單分子氧清除劑的組氨酸，在腸缺血再灌注損傷中也具有保護腸粘膜的作用。 三、抗白細胞粘附療法 自Romson等人最早發現白細胞參與缺血再灌注損傷以來，人們進行了大量的實驗研究。Welbourn等10認為：白細胞可能是缺血再灌注損傷的中心環節，激活的白細胞粘附和聚集在缺血組織中引起組織的損害，如果缺血組織的面積很大，白細胞將聚集到肺部導致非心源性肺水腫，引起全身性損害；白細胞在組織中通過釋放蛋白水解酶和氧自由基對組織造成損害。阻止白細胞的激活和趨化，以及阻止白細胞同內皮細胞的粘附可以減輕缺血再灌注組織的損害，因此

8、是腸缺血再灌注損傷早期防治的關鍵之一。血小板激活因子(PAF)是一種強白細胞激活與趨化物。秦孝建等11應用PAF拮抗劑WEB2170在對大鼠燙傷后早期腸道細菌移位的觀察中發現：WEB2170可以顯著的減少腸道細菌移位。CD11-CD18是白細胞表面粘附分子，對白細胞和內皮細胞的相互粘附起作用，抗CD11-CD18單克隆抗體可以特異性的抑制白細胞和內皮細胞的粘附，從而對腸缺血再灌注損傷起保護作用。Guthier等人在大鼠的腸缺血再灌注模型中發現：外源性一氧化氮(NO)可以通過抑制內皮細胞表面的內皮粘附分子P-選擇素來抑制白細胞和內皮細胞的相互粘附，從而減輕了腸缺血再灌注損傷；Lefer等12則進

9、一步提出NO與過氧化物反應生成的ONOO離子，可以抑制P-選擇素的表達，因此對缺血再灌注損傷有保護作用。非甾體類消炎鎮痛劑雙氯滅痛可以調節中性粒細胞粘附、聚集、趨化和吞噬，進而限制氧自由基的產生，因此在腸I/R中可以減輕腸管損害13。由于白細胞在缺血再灌注損傷中具有加重組織損害的作用，為探討減少再灌注中的白細胞是否可以減輕腸缺血再灌注損傷，Turnage等14應用長春新堿減少再灌注血中的白細胞，觀察到在休克后腸復蘇的大鼠中能夠減輕白細胞造成的血管收縮作用，恢復腸系膜上動脈的血流，對腸粘膜具有保護作用。但是馬利等8應用多克隆粒細胞抗血清在休克后腸復蘇的大鼠模型中發現：循環中粒細胞數量的減少可以明顯加重腸粘膜的損害程度，增加腸源性感染的發生率。因此，對于通過減少粒細胞的方法來防治腸缺血再灌注損傷尚有待進一步的研究。近來，A