膿毒癥、多器官功能障礙綜合征基因多態(tài)性的研究進(jìn)展_第1頁
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文檔簡介

1、膿毒癥、多器官功能障礙綜合征基因多態(tài)性的研究進(jìn)展            【關(guān)鍵詞】  膿毒癥    嚴(yán)重感染或損傷后有的人群易于并發(fā)膿毒癥和多器官功能障礙綜合征(MODS),有的人群則不然。同樣,對膿毒癥和MODS患者采取相似的治療方案,機(jī)體反應(yīng)和預(yù)后可能完全不同,這顯然與宿主對應(yīng)激狀態(tài)的敏感有關(guān)。隨著人類基因組研究的不斷深入,人們逐漸認(rèn)識到基因多態(tài)性(Genomic PolymorPhism)是決定人體對應(yīng)激打擊易感性與耐受

2、性、臨床表型多樣性及藥物治療反應(yīng)差異性的重要因素。目前,通過對感染或損傷后并發(fā)膿毒癥和/或MODS患者炎癥介質(zhì)基因多態(tài)性研究,發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF),白細(xì)胞介素-1(IL-1),白細(xì)胞介素-10(IL-10)等均存在基因多態(tài)性,可能為膿毒癥和MODS易感人群早期識別,預(yù)后分析和實施炎癥反應(yīng)的免疫調(diào)控個體化治療及基因治療提供理論依據(jù)。1 基因多態(tài)性的基本概念人類基因組包含3000035000條基因,大多數(shù)人類基因均由“外顯子”和“內(nèi)含子”構(gòu)成,兩者均被轉(zhuǎn)錄成前mRNA。最后一個外顯子的下游被稱作3-非翻譯區(qū)(3UTR),它也被轉(zhuǎn)錄成mRNA并且可能包含某些決定mRNA半衰期的成分。3UTR區(qū)

3、富含多腺苷酸化位點(AATAA),他們來源于一小核多腺苷酸蛋白粒子(SNRP)逐漸多腺苷酸化。內(nèi)含子很快被不同的SNRPs切除,使mRNA僅包含外顯子系列和3UTR?;虻霓D(zhuǎn)錄是復(fù)雜的,其調(diào)控元件由特殊的DNA系列組成,這些系列可能與轉(zhuǎn)錄因子聯(lián)合作用。調(diào)控元件位于第一個外顯子的上游,共同形成基因的“催化劑”;另一重要調(diào)控元件是“增強(qiáng)子”DNA成分,不管其定位如何都能增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄。在基因多態(tài)性研究中,常涉及兩類DNA標(biāo)志物,即單核苷酸多態(tài)性(SNPs)和微衛(wèi)星。SNPs是單個DNA堿基發(fā)生變化,在人類經(jīng)常出現(xiàn)(在30億個堿基中每1000個堿基對由1個SNP出現(xiàn))。一般通過限制片斷長度多態(tài)(RFL

4、P)分析技術(shù)檢測SNPs,基因研究中,1個SNP的等位基因出現(xiàn)頻率達(dá)5%以上才有意義。微衛(wèi)星即大量的前后重復(fù)結(jié)構(gòu)(VNTR),是DNA的一種重復(fù)形式,其單位長度為210個堿基對,重復(fù)次數(shù)不一,微衛(wèi)星長度可作為基因的標(biāo)志。人類DNA大部分包含重復(fù)的非編碼系列,它是插入逆轉(zhuǎn)錄病毒片斷或“垃圾”DNA片斷的假基因(基因二倍體中的非功能基因)。實際上,人類DNA編碼區(qū)僅占約5%,用于基因研究的標(biāo)志并非位于被轉(zhuǎn)錄(外顯子)或控制基因轉(zhuǎn)錄(啟動子,增強(qiáng)子)及翻譯(細(xì)胞因子基因3UTR)的成分內(nèi)。雖然這些標(biāo)志與基因表達(dá)沒有直接關(guān)系,也與不同的表現(xiàn)型無關(guān),但它們經(jīng)常用于基因指紋及基因搜索。而且基因標(biāo)志可能與被

5、稱為“連鎖不平衡”的重要基因一起被遺傳 1 。2 膿毒癥、MODS與基因多態(tài)性的關(guān)系重癥監(jiān)護(hù)室的醫(yī)師們很早就注意到受到相似嚴(yán)重感染或損傷后有的人群易于并發(fā)膿毒癥和MODS,有的人群則不然 2 。同樣,對膿毒癥和MODS患者采取相似的治療方案,機(jī)體反應(yīng)和預(yù)后可能完全不同。以往人們總是習(xí)慣地把這種差異歸因于環(huán)境因素、病人個體差異和疾病的反復(fù)無常。隨著對其臨床病理生理研究,人們逐漸認(rèn)識到系過度的炎癥反應(yīng)與代償性抗炎癥反應(yīng)之間力量對比失衡的結(jié)果。其中對細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF),細(xì)胞介素-1(IL-1)及其受體拮抗劑(IL-1ra),白細(xì)胞介素-10(IL-10)的深入研究,發(fā)現(xiàn)膿毒癥和MODS患

6、者上述因子含量有重要意義。進(jìn)而對產(chǎn)生上述因子的基因及人白細(xì)胞抗原(HLA)、熱休克蛋白(HSP)基因多態(tài)性研究人們發(fā)現(xiàn):基因多態(tài)性與膿毒癥、MODS有密切關(guān)系,不僅編碼蛋白基因,而且炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的眾多基因(如Toll樣受體)多態(tài)性都是決定個體對創(chuàng)傷、感染反應(yīng)程度的重要因素。2.1 TNF TNF是在膿毒癥、MODS的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)歸起直接和中心作用的細(xì)胞因子。它主要分為和兩種,且TNF-和TNF-基因緊密連鎖 2,3 。TNF-在宿主對許多病原體防御反應(yīng)中起重要作用,但在病理狀況下它是內(nèi)毒素?fù)p傷效應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。TNF-基因的多態(tài)性主要出現(xiàn)在其啟動子區(qū)域上游的一些位點:-238、-244、-308、-

7、376、-49、-419、-163等 46 。其中-308位點發(fā)現(xiàn)較早且研究較為深入 7 。-308位點為鳥嘌呤(G)時,稱為TNF1,為腺嘌呤(A)稱為TNF2。Louis等應(yīng)用同樣劑量內(nèi)毒素刺激不同患者的單核細(xì)胞(體外培養(yǎng)),監(jiān)測上清液TNF-濃度,顯示等位基因TNF2(-308A)攜帶者TNF-濃度顯著高于TNF1(-308G)純合子 8 ,這說明受內(nèi)毒素刺激時,TNF2基因可能增加TNF-基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)合成較高濃度TNF-,而Kroeger等 9 亦證實,-308位點的多態(tài)性影響轉(zhuǎn)錄,且TNF2的轉(zhuǎn)錄活性高于TNF1。同樣健康個體的單核細(xì)胞在被同等劑量內(nèi)毒素刺激后,其TNF-的產(chǎn)生量差

8、別亦很大,這是否也與TNF-基因多態(tài)性有關(guān)?現(xiàn)已明確,TNF基因位于第六條染色體的短臂上,在類和類組織相容性位點之間,有3個功能性基因組成。Bouma G,Crusius J B,Oudkerk P M等對基因多態(tài)性與TNF產(chǎn)生率的關(guān)系進(jìn)行研究,且Brinkman B M等亦發(fā)現(xiàn)TNF啟動子多態(tài)性(包括-238和-308TNF)與TNF-轉(zhuǎn)錄率之間并無直接聯(lián)系,其聯(lián)系是間接的 10,11 。這可能是因為與第6條染色體其它基因的連鎖失去平衡。從它們的定位上看,TNF-等位基因有較多機(jī)會與HLA基因的連鎖失去平衡,從而可能與機(jī)體免疫功能相聯(lián)系,而不是直接影響TNF-的產(chǎn)生。近年的研究表明,TNF-

9、308多態(tài)性和TNF nRFLP(均為雙等位基因)與感染性疾病及其預(yù)后相關(guān)。在位點308上,G到A的突變已證明與創(chuàng)傷后易并發(fā)嚴(yán)重膿毒癥甚至死亡有關(guān) 12 。但Stuber F等在臨床實驗中未發(fā)現(xiàn)TNF2基因與全身感染有相關(guān) 13 ??墒窃谝恍﹪?yán)重感染性疾病,如腦型瘧疾、暴發(fā)性腦膜炎以及皮膚粘膜庫什曼病TNF2基因攜帶者的病死率較其他患者明顯增高14。McGuire等報道腦型瘧疾患者TNF2純合子的檢出率為4.5%,顯著高于普通瘧疾(1.2%)。而死于腦型瘧疾的患者,TNF2純合子檢出率為8.1% 15 。感染性休克患者TNF2基因的發(fā)生率為39%,顯著高于正常人群(18%)。且死于感染性休克患

10、者TNF2基因的發(fā)生率顯著高于存活患者(分別為52%和24%)。研究發(fā)現(xiàn),一旦發(fā)生感染性休克,TNF2基因攜帶者的病死率為71.4%,明顯高于TNF1攜帶者(42.6%) 14 。提示機(jī)體受LPS刺激后,由于TNF2基因攜帶者分泌高水平的TNF-,極易導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控和全身性感染,而且發(fā)生感染后,病死率顯著增加。TNF2基因可作為判斷全身性感染易感性、評價病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的基因標(biāo)志。2.3 HLA HLA-DR為存在于單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì) 胞、B細(xì)胞、活化的T細(xì)胞表面的類抗原分子,參與免疫和炎癥的調(diào)節(jié),與多種疾病的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)聯(lián)。HLA基因族位于第6號染色體短臂(6p21.3),至少分3個區(qū)域(I區(qū)、區(qū)、區(qū))。類分子主要存在于抗原提呈細(xì)胞,如B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。在HLA-類基因中,已發(fā)現(xiàn)近30個基因位點,等位基因則更多,其中DR、DQ、DP均由1條鏈與1條鏈組成異源二聚體分子,成為表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞、B細(xì)胞和活化細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白。這些分子提呈給T細(xì)胞受體,與機(jī)體正常的免疫應(yīng)答密切相關(guān)。迄今為止,已發(fā)現(xiàn)70多種疾病存在HLA多態(tài)性分布,其中大多數(shù)自身免疫病與HLA相關(guān)。創(chuàng)傷后MODS患者HLA-DR2的基因頻率較健康人群顯著升高,且DR2+MODS患者較DR2-患者血漿IL-10水平顯著升高可能與IL-1

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