1、3.2.5.1 基本信息23.2.5.1.1 藥品名稱 23.2.5.1.2 結構 23.2.5.1.3 理化性質 23.2.5.2 生產信息23.2.5.2.1 生產商 23.2.5.2.2 生產工藝和過程控制 33.2.5.2.3 物料控制 63.2.5.2.4 關鍵步驟和中間體的控制73.2.5.2.5 工藝驗證和評價 73.2.5.2.6 生產工藝的開發 73.2.5.3 . 特性鑒定83.2.5.3.1 結構和理化性質 83.2.5.3.2 雜質 83.2.5.4 原料藥的質量控制93.2.5.4.1 質量標準 93.2.5.4.2 分析法 93.2.5.4.3 分析法的驗證 93.

2、2.5.4.4 批檢驗報告 103.2.5.4.5 質量標準制定依據 103.2.5.5 對照品 103.2.5.6 包裝材料和容器103.2.5.7 穩定性 113.2.5.7.1 穩定性總結113.2.5.7.2 上市后穩定性承諾和穩定性案113.2.5.7.3 穩定性數據匯總113.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱中文名稱：阿托伐他汀鈣英文名稱：Atorvastatin Calcium化學名稱：calcium (3R,5R)-7-2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan- 2-ylpyrrol-1-yl-

3、3,5-dihydroxyheptanoateCAS 號：134523-03-83.2.S.1.2 結構化學結構式：分子式：C66H68Ca 2F2N4O10分子量：1195.4197264手性中心：具有2個手性碳3.2.S.1.3理化性質無味，稍有吸濕性。性狀：白色或類白色粉末，無色,溶解性：易溶于酒精甲醇，微溶于氯仿，幾乎溶于水，乙酸乙酯，乙醴和環己烷。熔點 或沸點；比旋度：-9干燥失重：-7°3%6%3.2.S.2生產信息3.2.S.2.1生產商(1)供應商信息：生產商康施恩化工有限公司地址市九龍坡區科園四街70號標準廠房IJ座4樓康施恩聯系+86()68549356傳真+86

4、()68442044(2)生產廠址生產商康施恩化工有限公司地址市九龍坡區科園四街70號標準廠房IJ座4樓康施恩聯系+86()68549356傳真+86()684420443.2.S.2.2生產工藝和過程控制(1)工藝流程圖：第一步，合成中間體M-4: 4-氟-a-2-甲基-1-氧丙基-y氧代-N, 3二苯基苯丁酰胺(簡稱 M-4);第二步，側鏈ATS-9的合成：以R(-)-4-匐基-3-羥基丁酸乙酯為原料，合成(4R-cis)-6- 氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯(ATS-9);第三步：在正庚烷、四氫吠喃、甲 苯組成的混合溶劑中先加入 ATS-9與特戊酸反應，再升溫反

5、應。1) HUI3)Ca|.0Mjk兇JI I)專業資料(2)工藝描述：1 .中間體M-4的合成以苯乙酰氯和異丁酰乙酰苯胺為原料，以異丙醇為溶劑，在碳酸鉀的作用下，得到高純 度的中間體M-4 0第一工序中所用的物料名稱分子式 分子量級別投料量投料比苯乙酰氯氟苯氯化鋁澳三氯甲烷異丁酰乙酰苯胺碳酸鉀異丙醇操作：（描述詳細操作程序）2 .側鏈ATS-9的合成第1步：以氯代乙酰乙酸乙酯為原料，用生物催化的式同樣得到了ee值99%的手性中問體，HbCH第二工序第1步中所用的物料名稱分子式 分子量級別投料量投料比氯代乙酰乙酸乙酯生物催化酶氯化氫操作：（描述詳細操作程序）第2步：以R（-）-4-鼠基-3-羥

6、基丁酸乙酯為原料，通過LDA（二異丙基氨基鋰）脫質子縮合， 再經NaBH4選擇性還原生成順式二醇化合物， 經雙羥基保護后，再以雷尼鍥（Raney-Ni）還原 鼠基得到ATS-9.小尼那.用 WeOK ISHj與內心試艦代心曲第二工序第2步中所用的物料名稱分子式 分子量級別投料量投料比R（-）-4-鼠基-3-羥基丁酸乙酯乙酸叔酯二異丙基氨基鋰硼氫化鈉甲磺酸雷尼饃氫氣甲醇氨氣操作：（描述詳細操作程序）3 .阿托伐他汀鈣粗品生成及精制M-4與ATS-9以正庚烷-甲苯-四氫吠喃（4 ： 1 ： 1.1）為混合溶價IJ90 C條件下反應20 h,制備重要關環產物，后者經羥基脫保護、酯水解得到目標產物。將

7、阿托伐他汀鈣粗品溶于適量的水、乙酸乙酯中，用液氨調節pH值約為8,然后加入醋酸鈣的水溶液，再次調pH值為8,加熱攪拌2h,冷卻至30-35 C,分離得有機相，再經 水洗、過濾、萃取、減壓蒸儲等步驟得到固體產品，再將其加入環己烷中，攪拌過濾，在30-35 C 下干燥即得高純度的無定形阿托伐他汀鈣。第三工序所用的物料名稱分子式 分子量級別投料量投料比正庚烷甲苯四氫吠喃新戊酸甲醇氫氧化鈉乙酸乙酯液氨醋酸鈣操作：(描述詳細操作程序)回收再利用：部分溶劑的回收再利用，擁有控制標準及驗證資料支持不影響產品質量；粗品合成工序中的中間體M-4處理后回收再利用，處理后檢驗控制，以及相關驗證數據。返工(Repro

8、cessing )：必要時某些工序，例如回流工序，可能會進行返工操作，擁有相應 的驗證支持數據。再加工(Reworking )：不會進行再加工操作(由于此操作涉及將不合格品再加工使其合格。)各個工序產品的收率中間體收率圍中間體M-4側鏈ATS-9阿托伐他汀鈣粗品阿托伐他汀鈣(3)生產設備：列表主要設備的型號，代碼及技術參數。(4)列表給出擬大生產的批量圍：kg (g) /批。3.2.S.2.3物料控制(1)按照工藝工序順序，列明生產中用到的起始物料(苯乙酰氯和異丁酰乙酰苯胺, 氯代乙酰乙酸乙酯)。起始物料控制信息物料名稱質量標準生產商使用步驟提供上述物料的質量標準(原廠標準或控標準)，包括項目

9、、檢測法和可接受限度。提供其制備工藝資料。詳述各物料的質量控制分法（2）提供反應試劑、溶劑、催化劑的質量控制信息，明確引用標準，或提供控標準（包括項目、檢測法和限度）。詳述各物料的質量控制分法。3.2.5.2.4 關鍵步驟和中間體的控制本品工藝包含3步關鍵步驟：第一步：根據文獻及試驗結果考察，說明關鍵步驟的確定依據，例如AlC%以及碳酸鉀濃度的控制，溫度，反應時間；反應名稱關鍵參數控制圍列表給出關鍵中間體的質量控制標準，及法規程。并包含各批次檢驗結果匯總。第二步：根據文獻及試驗結果考察，說明關鍵步驟的確定依據，使用生物催化酶應特別 注意反應溫度，保持其活性。反應名稱關鍵參數控制圍列表給出關鍵中

10、間體的質量控制標準，及法規程。并包含各批次檢驗結果匯總。第三步：根據文獻及試驗結果考察，說明關鍵步驟的確定依據，正庚烷-甲苯-四氫吠喃混合溶劑的比例，以及粗品精制過程中溫度，結晶時間的控制。反應名稱關鍵參數控制圍列表給出關鍵中間體的質量控制標準，及法規程。并包含各批次檢驗結果匯總。3.2.5.2.5 工藝驗證和評價工藝驗證已按照3.2.S.2.2所述工藝開展，或計劃開展，生產工藝完全按照申報工藝，生 產環境符合GMP要求，相關系統及設施，設備均完成確認驗證并且結果合格。附完整的工 藝驗證案和驗證報告，；批生產記錄樣稿。如尚未開展驗證，還應附驗證承諾書。3.2.5.2.6 生產工藝的開發阿托伐他

11、汀鈣的合成法較多，本品以Paal-Knorr合成法進行阿托伐他汀鈣的全合成。Paal-Knorr合成法的核心是重要中間體 M-4 4-氟-a-（2-甲基-1-氧代丙基）-氧代-N,-匚苯 基苯丁酰胺和阿托伐他汀中間體ATS（atorvastatinintermediates） 的合成，即 ATS-9（4R-cis）-6-氨乙基-2, 2-二甲基-1,3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯。ATS-9 與M-4 經 Paal-Knorr反應得到阿托伐他汀酯，再經水解得到阿托伐他汀鈣。當化合物 M-4與ATS-9的 摩爾比為4：以環己烷、四氫吠喃或者兩者的混合物為溶劑，以特戊酸為催化劑時，在90 C 條件下

12、反應20 h,制備重要關環產物，后者經羥基脫保護、酯水解得到。過量的中間體M-4可 以通過后處理回收再利用，這對于工業生產具有重要的意義。阿托伐他汀鈣鹽可以晶體和無定形固態 2種形式存在，科學家發現無定形阿托伐他汀鈣 固體溶出度和口服吸收效果都優于晶體阿托伐他汀鈣。為此，開發了高收率制備無定形阿托 伐他汀鈣的法。優化后向阿托伐他汀鈣粗產品中加入適量的水、乙酸乙酯將其溶解，用液氨 調節溶液的pH值（約為8）,然后加入醋酸鈣的水溶液，再次用液氨調節pH值（約為8）,在3540 C下攪推h后，將反應液冷卻至3035 C,分離得有機相，再經水洗、過濾、乙酸乙酯萃取、減壓蒸儲等步驟得到固體產品，再將其加

13、入環己烷中，攪拌 30min ,過濾，再用 環己烷洗，在3035 C下干燥即得高純度的無定形阿托伐他汀鈣。3.2.5.2.7 性鑒定3.2.5.3.1 結構和理化性質(1)結構確證列出阿托伐他汀鈣的結構確證結果，例如元素分析 ，IR, UV, NMR和MS。明確結構確證用阿托伐他汀鈣的制備工藝，精制法、純度，以及對照品的來源和純度。提供結構確證所有數據，文獻資料及圖譜；并對具體的研究數據和圖譜進行詳細解析。(2)理化性質阿托伐他汀鈣存在晶型和無定型兩種，質量標準中包含對映體純度的檢查項目，闡述對 映體的研究法，通過工藝實現控制和結果：提供晶型研究圖譜及結果。3.2.5.3.2 雜質(1)按下表

14、列明已鑒定的雜質：有機雜質情況分析雜質名稱雜質結構雜質來源LODLOQ阿托伐他汀相關雜質 A(去氟雜質)阿托伐他汀相關雜質 B (3S, 5S)異構體分子式：C33H34FN2O5.1/2Ca, CAS 號：1105067-88-6阿托伐他汀相關雜質C (雙氟雜質)分子式：(C 33H34FN2O5)2.Ca.3H2O ,CAS 號：887196-25-0阿托伐他汀相關雜質D阿托伐他口環氧化物分子式：C26H22FNO4 ,CAS 號：148146-51-4簡述工藝過程中雜質來源的控制，確定雜質限度的依據。提供上述雜質結構確證的數據或圖譜(如有)。列表給出上述雜質的檢驗結果:雜質名稱限度批號X

15、xxxXxxxXxxx阿托伐他汀相關雜質 A(去氟雜質)0.3%阿托伐他汀相關雜質 B ( ( 3S, 5S)異構體)0.3%阿托伐他汀相關雜質 C (雙氟雜質)0.3%阿托伐他汀相關雜質D環氧化物0.3%其他雜質0.1%雜質總量2%(2)殘留溶劑列出給出可能出現的殘留溶劑，控制限度的確定依據，ICH指導原則。共三類溶劑的詳細分析。(3)無機雜質由于合成工藝中催化劑含有重金屬元素等，。3.2.S.4原料藥的質量控制3.2.S.4.1質量標準列表提供質量標準（法列出索引藥典法）檢查項目法放行標準限度標準限度外觀USP34鑒別紅外光譜鈣后美物 質相關雜質 A（去氟雜質）相關雜質B （ （ 3S,

16、5S）異構體）相關雜質C （雙氟雜 質）相關雜質 D環氧化 物總雜殘留溶劑旋光性水分重金屬硫酸鹽對映體純度含量3.2.S.4.2分析法簡述上述檢測項目分析法所參考的藥典。詳細分析法規程，包含所有項目。3.2.S.4.3分析法的驗證列表匯總整理驗證結果。（1）有關物質有關物質測定法學驗證總結項目驗證結果專屬性定量限檢測限線性圍重現性精密度回收率附該分析法的案，及報告結果(2)殘留溶劑殘留溶劑測定法學驗證總結項目驗證結果專屬性定量限檢測限線性圍重現性精密度回收率耐用性附該分析法的案，及報告結果(3)含量含量測定法學驗證總結項目驗證結果線性重現性精密度準確度附該分析法的案，及報告結果3.2.S.4.4批檢驗報告列表匯總三個連續批次的檢驗報告(按照2.3.S.4.1提供的標準格式)。附三批產品的檢驗報告書。3.2.S.4.5質量標準制定依據質量標準制定依據(相關藥典依據)以及質量對比研究結果。如有相關文獻應附文獻原 文，及解析。3.2.S.5對照品列表給出所有對照品：來源、批號。并簡述含量和純度標定的法及結果3.2.S.6包裝材料和容器(1)包材介紹及控制 例如雙層PE,附該包材的質量標準及分析法。(2)外包材介紹及控制例如鋁聽桶，附該包材的質量標準及分析法。(3)包裝材料的適用性及兼容性3.2.S.7穩定性3.2.S.7.1穩定性總結樣品情況：（按下表填寫）批號生產日期生產地點批