1、精選優質文檔-傾情為你奉上流化床包衣制備微囊技術的發展及應用作者：佚名    科研信息來源：本站原創    點擊數： 99    更新時間：2003-1-14 關鍵詞：藥健康網訊：    摘要：流化床包衣是基于物理機械原理使粉末性、結晶性藥物形成微囊的主要方法。該方法實用性較強，適合于工業化規模生產。由于被包囊藥物有較大的比表面積，制備過程中經常會發生粒子粘連和靜電吸附的現象，解決該問題是流化床包衣技術的關鍵，需要對囊心物性質、包衣液處

2、方、噴液方式以及各種工藝參數進行控制和優化。鏡下衣膜形態、微囊粒徑、藥物溶出行為是評價做囊質量的三個主要指標。目前，該技術在掩蓋藥物苦味、減少胃腸道刺激、增加藥物穩定性方面已經有成功應用。     藥物微囊化是近年來制劑領域中的一個重要發展方向，通過微囊化所得劑型較傳統劑型具有明顯優點。制備微囊的方法比較多，大致可分為溶劑揮發法、相分離法、物理機械法和縮聚法，其中采用流化床包衣是物理機械方法制備微囊的主要方式。這一方法發展迅速，便于工業化規模生產，但是由于被包囊的藥物粉末或結晶比表面積大，制備過程中會受到處方及工藝多方面因素的制約，因此必須處理好靜電吸附

3、和粒子粘連等問題。本文將從流化床制備微囊的原理、流化床類型的選擇、囊心物的質量要求、包衣處方設計、工藝參數的影響及該技術的應用現狀等方面進行綜述。     流化床制備微囊的原理     流化床制備微囊是指以藥物細粉、結晶、微顆粒作為囊心，以高分子聚合物為包衣材料，將囊心置于流化床內，在氣流的作用下快速規則運轉，當囊心通過包衣區域時，包衣液在氣壓作用下呈霧化狀均勻噴射在囊心表面，液滴在囊心表面鋪展并相互結合，同時有機溶劑蒸發，聚合物由原來的伸展狀變成卷曲交叉狀，形成一小塊一小塊的衣膜，隨著囊心反復被包衣液噴射，整個表

4、面都被包裹起來。因為流化床能提供較高的蒸發熱，故包衣效率高，在包衣區內，顆粒高度密集，物料混合均勻，被霧滴噴射的幾率相等，包衣均勻度好。     流化床類型的選擇     流化床按其噴液方式的不同分為三類：頂噴流化床、底噴流化床和旋轉切線噴流化床。制備微囊時，常選擇后兩種，因為它們的噴槍都位于流化床底部，包理在物料中，包衣噴液時，液滴從噴嘴到達物料的距離較短，減少了液相介質的揮發，降低了熱空氣對液滴產生噴霧干燥作用的可能性，使液滴到達物料時基本保持其原有的狀態，有利于形成均勻、連續的衣膜。在掃描電鏡下觀察，底噴流化

5、床包衣后顆粒較頂噴流化床包衣所得顆粒表面光滑，孔隙少。     對囊心物的質量要求     制備微囊要控制囊心物中過細粉末所占比例。物料流化時，粒子與粒子、粒子與鍋體、粒子與空氣之間都會發生撞擊產生電荷。一般粒子越小，表面積越大，靜電力越強，當微晶纖維素的粒徑由500- 700m降至200-200m時，在同樣的流化狀態下，它的靜電場強增高了1倍。靜電作用是影響包衣成膜的重要因素。如果藥用粉末太小，過多細粉因靜電作用吸附在鍋壁或抖動袋上，不參與流化，不能被包衣完全，導致藥物在溶出實驗中發生突釋。同時，粒徑過小的粒子容

6、易從過濾袋或底篩中漏下，使回收率降低。解決的辦法是包衣前先進行制粒，讓它們形成細小顆粒，減少過細粉末所占比例，改善物料流化狀態。Sugao等對茚洛秦（indeloxazine）進行粉末包衣后，制備口腔速崩片。在切線噴流化床內，首先將細粉制成平均粒徑為130m細小顆粒，然后用氫化油-Pluronic F68-脂肪酸酯（0：1.4： 0.1）為包衣材料，包農增重105%，得到粒徑為160 m的掩味微粒，同市售未包衣片劑用比，該口腔速溶制劑在掩味同時，沒有降低生物利用度。     囊心物應表面光滑，外形圓整，同時具有一定硬度。理想的囊心應為球形，若其形態不規則

7、，或表面多孔，將會明顯增加物料的表面積，加大囊材的用量。     包衣處方的設計     粒徑分布、溶出行為和鏡下衣膜形態是評價微囊質量的主要指標。為得到粒徑范圍窄，表面光滑致密，溶出行為理想的包衣顆粒，必須充分考慮包衣處方中各因素對微囊質量的影響。     包衣材料     在對微囊包衣時，粒子間的粘連是最常見的問題，降低包衣液的粘度，是解決粘連的有效方法之一。常用的包衣材料包括如下幾種：（1）乙基纖維素（EC）：根據粘度不同，分為6

8、，10，20，45和100Cp等規格，可溶于乙醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷中，但不溶于水、甘油、丙二醇；玻璃轉化溫度（Tg）為125 廣泛應用于控釋、緩釋制劑中，滲透性能低，常與水溶性或高滲性的包衣材料混合使用。（2）鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯（HPMCP）：分為HP-55和 HP-50兩種規格；前者溶于pH5.5以上的介質中，后者溶于pH5.0以上的介質中，以丙酮-水為溶媒，是目前常用的腸溶性包衣材料。（3）醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）：以丙酮或二氯甲烷-乙醇混合溶劑為溶媒，在pH5.5以上的介質中溶解。（4）鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）：不溶于水、乙醇、烴類，可溶于丙酮及

9、甲乙基酮及醚類混合液中，在 pH6.5時才能完全溶解。（5）醋酸纖維素（CA）：可分為一醋酸纖維素、二醋酸纖維素，酸量的大小會影響衣膜的親水性，不溶于水、乙醇、酸堿溶液，但溶于氯仿、丙酮和醋酸甲酯等有機溶液中。（6）聚丙烯酸樹脂類：該類高分子化合物應用廣泛，種類較多，其中最具有代表的是優拉劑（Eudragit）系列產品。（7）優拉劑E系列；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯（2：1：1）共聚物，包括優拉劑E100和優拉劑EPO，在PH5.0以下的胃液中溶解，具有苦味遮蓋的功能，可溶于乙醇、丙酮，Tg為50，可不加增塑劑使用。（8）優拉劑L系列：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯（1：1）共聚物

10、，為pH值依賴型包衣材料，優拉劑L-100是固體粉末，以乙醇、丙酮為溶媒，在pH6.0以上的腸液中溶解，優拉劑L30D-55是水分散體，在pH5.5以上的介質中溶解。（9）優拉劑S 系列：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物，固體粉末優拉劑S100以丙酮、乙醇為溶媒，在pH7以上的介質中溶解。（10）優拉劑RL和RS：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物，為非pH值依賴型，兩者的區別在于優拉劑RL中的季銨基含量高，優拉劑RS 的季銨基含量低，故前者滲透性決于后者，常結合使用，控制藥物的釋放速度。優拉劑RL-100和優拉劑 RS-100是固體顆粒，以丙酮或乙醇溶解，優拉劑RL 30D和優拉劑RS

11、-30D是水分散體。（11）優拉劑 NE系列：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物，目前只有水分散體優拉劑NE-30D，為非pH值依賴型包衣材料，最低成膜溫度（MFT）只有5，無需增塑劑。     近年來，聚合物水分散體由于粘度底、毒性小的優點廣泛用于包衣領域中，形成代替傳統有機溶劑的發展趨勢，但是制備微囊時使用水分散體，對囊心物的表面形態要求會更加嚴格。水分散體聚合物不是均一體系，聚合物以0.01-1m的固態或半固態球形粒子分散于包衣體系中。包衣時聚合物粒子首先聚集在底物表面，然后發生形變融合成膜，聚合物粒子在物料表面能夠有效地鋪展、聚集、融合是

12、以囊心物表面光滑平整為基礎的。使用水分散體包衣，包衣完成后，還需進行后處理，加溫使物料溫度高于Tg，高分子間相互擴散，方可形成均一致密的衣膜。     包衣增重     由于微囊囊心的比表面積大，它的包衣增重遠大于片劑或微丸的包衣增重。對于給定的處方，粒徑大小、粒徑分布的差異將導致比表面積發生改變，顯著影響衣層覆蓋面積或衣膜厚度。包衣前，應明確比麥面積的大小，測定微粒比表面積的方法很多，如經典的壓汞法、氮吸附法費時費力；Blaine法簡單易行，使用方便，它可以較為準確地計算出5m以上顆粒的比表面積：通過測定恒定量的

13、氣體通過一段壓實粉體的時間，根據該段時間與粉體比表面積的平方成正比的性質，計算出被包物料的比表面積。從實際操作角度講，盡量小的包衣增重對縮短包衣時間，降低成本都是有益的。     增塑劑的選擇及用量     增塑劑是指一類小分子物質，當其加入到高分子聚合物中，將滲入到高分子鏈間，減小分子間或分子內作用力，使高分子的網狀結構變得松散，易于成膜。制備微囊時，合適的增塑劑還可以起到降低粒子間粘連的作用。Fukumori率在EC中加入了 10%的增塑劑用于對32-44m的CaCO3包衣，它們分別是：棕櫚酸（PA）、月桂酸（

14、LA）、檸檬酸三乙酯（TEC）、三醋酸甘油酯（TA）和乙酰甘油單酰酯（AMC）等，與沒有加入增塑劑的處方相比，PA和LA 加重了粘連的情況，而TEC、AMG和TA可有效降低粘連的程度。但是過分增大增塑劑的用量，會造成高分子聚合物過度軟化，同樣引起粘連。增塑劑的用量一般為10%-30%。     增塑劑的選擇非常重要，合適的增塑劑能夠與高分子聚合物相容，具有較高增塑能力，穩定性強。相容性反映的是增塑劑與聚合物系統的互溶性及親和性，可用兩種物質溶解度參數相似的原則篩選。增塑能力是指其降低Tg、MFT和軟化溫度（Ts）的程度。穩定性指增塑劑不會在包衣過程中揮發

15、，不會在放置過程中遷移，因此要求增塑劑的沸點盡可能高，揮發性盡可能低。對水分散體來講，增塑劑必須經過在水中溶解，在高分子聚合物中擴散兩個步驟，才能發揮作用。疏水性增塑劑要延長攪拌時間，以便最大程度地降低MFT值。用20%的癸二酸二丁酯（DBS）增塑EC水分散體時，隨著攪拌時間的延長，MFT一直在降低，直到5h以后才達到平衡。對有些水分散體如優拉劑系列，可將疏水性的增塑劑溶于1%的吐溫-80中，以減少增塑時間。     抗粘劑     在包衣中，加入一定量的抗粘劑對幫助粒子充分流化，減少粒子間粘連有重要的意義。常用的

16、抗粘劑有滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠等。Nakano 等研究發現，在3%羥丙基甲基纖維素（HPMC）包衣液中加入0.01mo·L-1的NaCI可降低流化床內粒子間的粘連。并提出藥用輔料檸檬酸鈉、檸檬酸鉀可作為粉末包衣中的抗粘劑。抗粘劑的用量不宜過大，一般為1%-2%即可。其作用原理是在高分子聚合物中添加了不溶性成分，降低了膜形成的能力，電鏡下觀察，含有抗粘劑的EC膜表面變得粗糙，與不加入抗粘劑的處方相比，含抗粘劑的處方引起藥物釋放速度加快。制備微囊時，必須考慮囊心與抗粘劑粒徑大小的比率，抗粘劑顆粒過大，會嚴重損害農膜。Fukumori等用EC包囊20-53m 的非耶西了（phenace

17、tin），當采用15m大小的滑石粉作為抗粘劑時，電鏡下觀察，包衣顆粒形態不佳。     其他     包衣處方中有時還需加入致孔劑、表面活性劑等輔料。致孔劑多用于控釋、緩釋制劑中，通常是一些水溶性物質，如聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、蔗糖或者是水溶性成膜材料HPMC和羥丙基纖維素（HPC）等，它們通過改善衣膜通透性獲得所需的釋藥速率。表面活性劑常作為穩定劑加入在水分散體中。     工藝參數對微囊制備的影響     流化

18、床的工藝參數是制約微囊質量的另一重要因素。工藝參數的確立除了與包衣液處方、囊心性質有關外，還受包衣設備種類的影響，但不論對那種型號的流化床，主要的參數是相同的，其中包括霧化壓力、噴液速度、進風溫度、進風量、進風濕度和物料量等。     霧化壓力     包衣時噴霧液滴必須小于被包囊心的直徑，噴霧液滴的大小是噴液速度和霧化壓力綜合作用的結果。在恒定的霧化壓力下，加大噴液速度使液滴變大；在恒定的噴液速度下，加大霧化壓力液滴變小。不論何種原因引起的液滴粒徑變大都會增加粒子粘連的趨勢。    

19、 噴液速度     包衣前首先要進行噴霧測試，檢查噴霧狀態是否連續均勻。包囊微粒時，因包衣增重大，在不發生粘連的前提下，應盡量加大噴液速度，以縮短包衣時間。對粒徑在0.4mm的微粒，每分鐘噴的干包衣材料是囊心質量的0.1%，粒徑越小，則噴液速率越慢。包衣時，要隨時觀察物料流化狀態，一旦有粘連發生，應立即減慢流速，并同時調整風量。     進風溫度     包衣介質的蒸發速度直接關系到衣膜的質量，對相同介質來講，它是進風溫度、進風空氣流量、包衣濕度共同作用的結果。包衣

20、溶媒不同，進風溫度也不同，采用有機溶液為溶媒時，進風濕度控制在 35-45即可，采用水分散體時，進風溫度要求比較嚴格，包衣前芯料通常需加熱至30-40。理想的床溫應高于水分散體MTF10-20。包衣結束后，將物料溫度上升至Tg進行后處理。Lippol等曾考察了進風溫度對藥物釋藥行為的影響：包衣液為 EC水分散體，其中TEC為增塑劑，當床溫（22）低于MFT時，粒子愈合不完全，膜在表面存在裂隙，藥物溶出過快，當床溫為50時，由于水分蒸發過快，表面張力所起的作用降低，聚合物同樣不能愈合完全。只有當床溫為30-4O時，藥物的釋放才被有效抑制。     進風量

21、    進風量的大小決定著物料通過包衣區的速率、物料的流化狀態，因而該參數影響著干燥效率和包衣均勻性。制備微囊時進風量應小于包片劑、微丸時的風量，防止物料過多地吸附于抖動袋上，但要保證物料能夠充分流化。     避風濕度     與干燥的冬季相比，潮濕的夏季里，流化床的進風濕度會明顯上升，如果進風量、進風溫度、噴液速率等參數仍保持不變，那么流化床內的濕度將大幅度上升，從而影響介質蒸發的能力。因此，監測進風濕度的變化，相應地調整包衣參數，是保證包衣重視性的重要因數。  

22、;   物料量     與進風濕度一樣，相同的投藥量是保證包衣時批次間重視性的另一重要參數。當投藥量增加時，為了使物料流動，需要增加進風量，同時物料接受潤濕的幾率減少，噴液速率要相應調整。不同的投藥量會導致在相同處方、工藝條件下，所得產品不相同。     流化床制備微囊的應用     流化床在醫藥工業中已經有幾十年的發展歷史，針對不同批量、不同用途，生產中已有多種型號流化床可供選擇，這些為微囊的工業化生產奠定了良好的基礎。目前，用流化床制備微囊主

23、要用于遮掩藥物苦味、減少胃腸道刺激、增加藥物穩定性和控制藥物的釋放速度等方面。     遮掩藥物苦味     有效掩蓋藥物的不良味道，是流化床制備微囊最主要的用途之一。藥物苦味遮掩一直是制劑學中倍受關注的問題，不良味道不僅降低病人用藥的依從性，而且限制了分散片、口溶片等新劑型可適用的藥物范圍。使用粉末包衣或結晶包衣技術不僅能夠有效解決這一問題，并且在200m以下的小顆粒不會在口腔內產生沙礫感。Mezasche等在制備對乙酰氨基酚口腔速溶片時，使用流化床，將含 85%主藥的小微粒，以EC-HPC（1：1）為包衣材料包

24、衣增重30%，再用閃流技術制備出能在30s內干口腔中迅速崩解且口感良好的新劑型。目前，國內研究人員正利用流化床包農技術研制口感好的羅紅霉素（roxithromycin）分散片，方便兒童用藥。通過受試者嘗試羅紅霉素標準溶液，得到苦味強度與藥物濃度的關系，當藥物濃度低于288mg·L-1時，認為基本不苦，經粉末包衣后得到的分散片，濃度只有180 mg·L-1，遠低于用其他方法制備的掩味分散片。     制備控釋、緩釋制劑     與其他緩釋劑型相比，采用微囊方法得到的控釋、緩釋制劑有如下優點：（1）較小粒徑的顆粒能夠通過收縮著的幽門括約肌，克服無規律的胃排空給釋藥行為上帶來的差異，減少緩釋、控釋制劑的個體差異；（2）個別微粒衣膜的破損不會造成整個釋藥行為改變。Burguiere等將300-500m的阿司匹林微粒置于流化床內，以丙酮-異丙醇（4：6）為包衣溶媒，內含5%的優拉劑RS100，5%的增塑劑二甲酸二丁酯（DBP），1.5%的抗粘劑滑石粉，以及0