1、抗肝癌免疫核糖核酸治療肝癌的臨床研究                  作者：陸啟民，江文樞，韋楊年【摘要】  目的 觀察針對性抗肝癌免疫核糖核酸治療原發性肝癌患者的療效，了解抗肝癌免疫核糖核酸療法治療原發性肝癌的效果。方法 對拒絕化療、放療、手術或不能手術治療的原發性肝癌患者59例，隨機分為抗肝癌免疫核糖核酸治療組（治療組）31例和生理鹽水注射液組（對照組）28例。監測治療前和每個療程結束后患者原發病灶、轉移灶、血尿肝功能以

2、及AFP等，同時觀察患者的癥狀與體征改善變化。結果 治療組31例，改善20例（65），穩定4例（13），無效7例（22%），總有效率78%。對照組28例，改善9例（32）,穩定3例（11）,無效13例（46）,總有效率43。兩組療效差異有顯著性（P0.05）。兩組治療前血常規、尿常規、肝功能，AFP差異無顯著性（P0.05），治療后兩組雖均有不同程度變化和改變，但差異無顯著性（P0.05）。結論 原發性肝癌患者單用或手術治療同用抗肝癌免疫核糖核酸早期有明顯療效并能提高生活質量，治療意義大。 【關鍵詞】  抗肝癌免疫核糖核酸；原發性肝癌   【Abstract】&#

3、160; Objective  To understand therapeutic effect of immune ribonucleic acid（iRNA）for primary liver cancer by observing the therapeutic effect of primary hepatic cancer （PHC）patients.Methods  59 patients divided randomly the PHC patients who refused to treat by chemotherapy or radiotherapy

4、or operation，or the PHC patients who can not treated by operation into two groups；one is the group with 31 PHC patients who treated by anti-liver cancer iRNA（iRNA group）and the other is the group with 28 PHC patients who injected just by physiological saline solution（PSS group）.The primary focus，met

5、astatic focus，hematuria,liver function and AFP etc were inspected before treatment and after each period of treatment in two groups. In the mean time，the change of signs and symptom of patients were observed.Results  In the iRNA group，the signs of 20（65） patients turned to be better，4 （13）patie

6、nts stability and 7 （23）patients were inefficacy,the total efficiency was 78%. But in the PSS group，only 9 （32）patients turned to be better，3（11） patients stability and 13（46） patients were inefficacy. And the total efficiency was just 43%. The difference of curative effect between these  two g

7、roups were significant（P0.05）.There was no significant difference in blood routine，urine routine，liver function and AFP（P0.05）.Although  there was change in varying degrees in the two groups after treatment，but there was no statistical meaning（P0.05）.Conclusion  The therapeutic effect and

8、the quality of life of the PHC patients who treated only by anti-liver cancer iRNA or combined anti-liver cancer iRNA with operation early would turn to be better.The significance of the treatment was great.   【Key words】  anti-liver cancer immune ribonucleic acid;primary hepatic canc

9、er   原發性肝癌（PHC）的治療仍然以手術、放療、化療為主。目前尚缺乏有效的治療方法。而使患者發病后生存期延長、改善癥狀和提高生活質量，是大家普遍關心的問題。20世紀80年代初以來提出的腫瘤治療的生物反應調整理論，建立了腫瘤治療繼手術、放療、化療后針對腫瘤免疫療法的第四種新的治療途徑模式，又稱腫瘤生物學治療。多年來研究發現, PHC的發生與發展，與宿主的細胞免疫系統功能低下或紊亂，如肝癌細胞基因突變13等有著密切關系。因此，應用針對性、特異性抗肝癌免疫核糖核酸；免疫刺激激活和增強人體的免疫功能方法,改善腫瘤患者的免疫狀態；提高重建或調節宿主的免疫系統功能，達到控制或抑制

10、和殺傷癌細胞,免疫治療法治療腫瘤方法成為熱點。本研究中我們應用本研究室制備的抗肝癌免疫核糖核酸（iRNA）4；針對性治療中晚期PHC患者觀察療效。1  資料與方法   .  一般資料  59例中晚期PHC患者均按中國常見惡性腫瘤診治規范有關標準診斷。對拒絕化療、放療、手術或不能手術的中晚期PHC患者，隨機分為抗肝癌iRNA治療組（治療組）31例和生理鹽水注射液組（對照組）28例。治療組男28例，女3例，年齡73歲，平均（472±2.6）歲，手術后例（包括肝癌破裂出血手術止血術后例；腫塊切除術后5例,下同），其中AFP30g/L 9例，

11、30400g/L 5例，AFP400g/L 17例。對照組中，男26例，女例，年齡歲，平均（.±.）歲，手術后例（肝癌破裂手術后5例；腫塊切除術后2例），AFP30g/L 8例，30400g/L 5例，AFP400g/L 15例，兩組臨床資料差異無顯著性（P0.05），具有可比性。   .  治療方法  治療組用本研究室制備的抗肝癌iRNA 4mg，加入生理鹽水1ml溶解后；行腹股溝淋巴區皮下注射；隔日1次，以周為1個療程，個療程后觀察療效。對照組腹股溝淋巴區皮下注射生理鹽水1ml。兩組在治療期間均給予同等量黃芪35g,白花蛇舌草50g煎服；每

12、日1劑。以及給予高蛋白低脂肪、新鮮多維生素飲食，必要時給予糾正水電解質失衡、酸中毒、貧血、抗感染等支持、對癥治療。   .  臨床觀察指標  改善：腫塊或轉移病灶縮小；穩定：腫塊或轉移灶無變化；無效：腫塊或轉移灶擴大或出現新的轉移灶。另外，治療前后還分別觀察患者WBC數、肝功能、AFP及影像學（B超或CT）等變化，以及觀察患者食欲不振、乏力、消瘦等癥狀及體征改變。   .  統計學方法  所有數據采用均數±標準差表示，計量資料用t檢驗，計數資料用2檢驗，運用SPSS11.0軟件進行分析，以P0.05為差異

13、有顯著性。           結果   治療組31例中，癥狀改善20例（65），穩定4例（13），無效7例（22），總有效率78。腫塊或轉移病灶變化情況：改善9例（29）,穩定14例（45）,無效8例（26）,近期有效率74。對照組28例，改善9例（32），穩定3例（11%），無效3例（46），總有效率43。腫塊或轉移病灶變化情況：改善3例（11）,穩定11例（39）,無效14例（50）。P0.01,兩組療效差異有顯著性。另外，兩組WBC數肝功能和AFP雖有不同程度的改善和變化，但差

14、異無顯著性（P0.05）。  討論   通過59例中晚期的臨床治療，我們觀察到抗肝癌iRNA對中晚的治療有較好的療效。抗肝癌iRNA主要通過調動、補充、刺激或激活患者體內生理生物免疫功能反應機制延緩或殺滅PHC細胞而延長PHC患者的生存期與提高生活質量。首先，自從Pilch5首先應用抗癌iRNA治療癌癥（腎癌、黑色素瘤）以來迄今多年；經過基礎與臨床實踐研究證明了抗癌iRNA具有抗癌的作用6，7。而抗肝癌iRNA是針對PHC免疫治療的制劑，是從用人肝癌組織經免疫的健康山羊肝脾淋巴結中提取的制劑4，它具有較高的特異選擇性或針對性對免疫治療或直接毒性作用；刺激T、B細胞

15、及抑癌基因等的應答致敏或激活作用，而抑制腫瘤惡化或抑癌基因表達可能，恢復宿主免疫系統活力功能，直接對肝癌細胞抑制或殺傷作用。曹雪濤教授實驗室發現：經大鼠或兔肝動脈、門靜脈及脾動脈注入抗肝癌iRNA，可顯著提高機體免疫功能。可見,抗肝癌iRNA可從用人肝癌組織免疫后的羊或其他動物的肝脾淋巴結中提取抗肝癌iRNA,可使未致敏感的免疫淋巴細胞抗癌基因轉異性，且不受動物種屬的影響，又不存在使用抗肝癌iRNA的配型及排異問題等而受到重視，成為針對性治療PHC的潛在方法之一。其次，抗肝癌iRNA進入患者機體后，通過補充、刺激傳遞免疫功能信息方法和（或）抑癌基因信息可能（尚未研究證實,下同）,及其有較高的專

16、一性、選擇性、識別作用特點，以不損傷宿主或很少損傷宿主的正常細胞情況下，針對PHC患者所特異免疫或抑癌基因低下或缺失的抗癌抑癌免疫功能，通過補充刺激提高PHC患者體內特異免疫系統功能或抑癌基因應答可能；產生提高體內免疫功能而抑癌或直接殺滅癌細胞和抑癌基因表達可能。目前，普遍認為PHC患者宿主的細胞免疫功能低下、紊亂或失調，使抑癌基因失去活力；或是遺傳的先天抑癌系統缺損或失靈，或是外界進入體內的致癌物引起部分基因突變13或抑制了抑癌基因的功能，變異的癌細胞逃避抑癌基因的控制而造成腫瘤的發生、發展密切相關，尤其是同時進行手術治療時均有免疫損傷和抑制，特別是抑癌基因低下、缺失、缺損或失靈時，病情惡化

17、程度尤為明顯。因此，應用針對性抗肝癌iRNA來補充改善或刺激肝癌患者的免疫功能和抑癌基因狀態可能，恢復提高人體免疫功能和（或）抑癌基因調節作用可能，而產生抑癌或殺滅癌細胞作用，對提高宿主修復和激活體內的抗癌抑癌基因作用可能具有重要意義和良好的應用前景。盧欣教授實驗室于年發現了抑癌基因家族ASPP，迄今，ASPP家族是已被證明的抑癌基因p53有最積極的激活能力；在治療癌癥方面最有實用價值的抑癌基因，且每個人體內都有癌基因和抑癌基因，而抑癌基因的功能就是在體內尋找壞的細胞，把它清除掉。給予針對性抗肝癌iRNA治療PHC后，不僅能改善肝癌病人的癥狀，而且可使患者瘤塊生長停止或緩慢，或縮小，生存期延長，抗肝癌iRNA有刺激和激活患者免疫功能外,或還有激活抑癌基因可能等。再次，抗肝癌iRNA具有生物反應調節劑作用,既是機體對內外環境刺激應答的效應機