1、仿制藥品研發指南仿制仿制藥品研發指南藥品研發指南Product Development Guide,2011-9-22仿制藥品研發指南1 1、引領企業前進方向、引領企業前進方向2 2、企業利潤的創造者、企業利潤的創造者3 3、企業運轉的發動機、企業運轉的發動機一、新藥的戰略地位一、新藥的戰略地位3仿制藥品研發指南二、新品研發管理二、新品研發管理 1 1、研發團隊建設、研發團隊建設 2 2、信息系統建設、信息系統建設：產品選擇至少有提前產品選擇至少有提前5 5年的眼光年的眼光，做好詳細的做好詳細的SWOTSWOT分析，形成立項報告分析，形成立項報告 3 3、研發支持、研發支持：資金、儀器設備、場

2、地：資金、儀器設備、場地 4 4、研發管理、研發管理 建立一個合理的，實際的并且科學周全的研發計劃建立一個合理的，實際的并且科學周全的研發計劃 產品的注冊與研發應該保持統一產品的注冊與研發應該保持統一 把工藝驗證，穩定性研究及產品的注冊有機結合起來把工藝驗證，穩定性研究及產品的注冊有機結合起來5 5、業績考評系統、業績考評系統：對每一個研發階段的內容及其進展對每一個研發階段的內容及其進展情況進行評估及總結情況進行評估及總結 6 6、研發人員培訓、研發人員培訓：使他們能夠掌握多項技能使他們能夠掌握多項技能4仿制藥品研發指南三、產品選擇戰略三、產品選擇戰略1 1、銷售額選擇戰略銷售額選擇戰略重磅炸

3、彈重磅炸彈 單品銷售額超過單品銷售額超過1010億元億元/ /年年大型產品大型產品 單品銷售額超過單品銷售額超過5 5億元億元/ /年年重量級產品重量級產品 單品銷售額超過單品銷售額超過1 1億元億元/ /年年中型產品中型產品 單品銷售額超過單品銷售額超過0.50.5億元億元/ /年年小型產品小型產品 品銷售額在品銷售額在0.05-0.50.05-0.5億元億元/ /年年2 2、類別選擇戰略類別選擇戰略-企業核心競爭力企業核心競爭力3 3、藥品來源藥品來源-仿國外與仿國內相結合仿國外與仿國內相結合4 4、品牌戰略品牌戰略-商品名、商標申請儲備商品名、商標申請儲備5仿制藥品研發指南四、研究前準備

4、工作四、研究前準備工作階段階段1 1 檢索，編制立項報告檢索，編制立項報告階段階段2 2 原料藥來源評估原料藥來源評估階段階段3 3 原料藥質量評估原料藥質量評估階段階段4 4 采購原料藥樣品采購原料藥樣品階段階段5 5 檢測原料藥樣品檢測原料藥樣品階段階段6 6 對照品的采購對照品的采購階段階段7 7 對照品的檢測對照品的檢測階段階段8 8 大包裝原料藥的檢測大包裝原料藥的檢測6仿制藥品研發指南階段階段1 1 文獻檢索，立項報告編制文獻檢索，立項報告編制Stage 1 Litrature search1. 1. 專利評估：國外專利、國內專利專利評估：國外專利、國內專利2. 2. 市場調查：市

5、場調查： IMSIMS年度報告等年度報告等3. 3. 文獻檢索文獻檢索3-13-1、國外、國外 USP,EP, BP,JP, PDR, Codex, Martindale, USP,EP, BP,JP, PDR, Codex, Martindale, Merck Merck 3-23-2、國內、國內 SFDASFDA、CDECDE、國家專利網、專業藥學網站、國家專利網、專業藥學網站4. 4. 在線檢索在線檢索 電學資料庫（關于合成過程，檢測方法，溶出，藥物電學資料庫（關于合成過程，檢測方法，溶出，藥物雜質，藥物動力學和藥效學的文章及出版物）雜質，藥物動力學和藥效學的文章及出版物）5. FDA

6、CDER5. FDA CDER 生物等效性研究參數的評估，溶出方法等。生物等效性研究參數的評估，溶出方法等。6 6、根據檢索資料編制立項報告。、根據檢索資料編制立項報告。 7仿制藥品研發指南階段階段2 2 原料藥來源評估原料藥來源評估Stage 2 Active searching 1. 1. 進口原料可行性調研進口原料可行性調研 國外已上市，質量可靠，有供給能力國外已上市，質量可靠，有供給能力2 2、國產原料藥配套可行性調研、國產原料藥配套可行性調研 國內已上市，質量可靠，有供給能力國內已上市，質量可靠，有供給能力3 3、自研原料藥可行性評估、自研原料藥可行性評估 技術工藝成熟、無法規障礙、

7、設備配技術工藝成熟、無法規障礙、設備配套能力套能力8仿制藥品研發指南階段階段3 3 原料藥質量評估原料藥質量評估Stage 3 Active Evaluation 評估至少評估至少2-32-3家的原料藥供應商：家的原料藥供應商：國際最新藥典適應性國際最新藥典適應性雜質雜質譜分析譜分析及穩定性及穩定性晶形晶形狀態狀態潛在聚合物、降解物潛在聚合物、降解物有機殘留有機殘留物理性質，如堆密度，顆粒度，熱穩定性等物理性質，如堆密度，顆粒度，熱穩定性等無專利侵犯的生命無專利侵犯的生命QA對潛在原料藥供應商的批準對潛在原料藥供應商的批準9仿制藥品研發指南階段階段4 4 原料藥樣品落實原料藥樣品落實Stage

8、 4 Active Purchasing1 1、合作原料藥：、合作原料藥：至少從兩家不同的供應商至少從兩家不同的供應商那里購買原料藥，為處方前研究以及所有的那里購買原料藥，為處方前研究以及所有的檢測項目提供足夠的樣品。檢測項目提供足夠的樣品。2 2、自研原料藥：至少能提供、自研原料藥：至少能提供3 3批以上中試規批以上中試規模樣品。模樣品。10仿制藥品研發指南階段階段5 5 檢測原料藥樣品檢測原料藥樣品Stage 5 Active Testing最新國際藥典標準最新國際藥典標準最新國內藥典標準（含部頒標準）最新國內藥典標準（含部頒標準）藥典論壇的討論標準藥典論壇的討論標準原研單位內部檢測方法（

9、由生產商提供）原研單位內部檢測方法（由生產商提供）供應商檢測方法及標準供應商檢測方法及標準根據科學刊物發表的文章所建立的方法根據科學刊物發表的文章所建立的方法11仿制藥品研發指南階段階段6 6 參照品的采購參照品的采購Stage 6 Innovator,s Product Purchasing1 1、購買要求：首選原研單位產品，其、購買要求：首選原研單位產品，其次成員國產品，最后選國內首仿廠家產品次成員國產品，最后選國內首仿廠家產品或市場容量最大單位產品。或市場容量最大單位產品。 2 2、購買數量、購買數量 ：至少要購買每個規格的至少要購買每個規格的最小包裝和最大包裝的最小包裝和最大包裝的3

10、3個不同批號。個不同批號。12仿制藥品研發指南階段階段7 7 參照品的檢測參照品的檢測Stage7 Innovator,s product Testing片劑片劑1. 1. 物理參數物理參數應該對參照品的物理參數進行評估：應該對參照品的物理參數進行評估：藥片的形狀藥片的形狀藥片的顏色藥片的顏色- -不同規格不同顏色不同規格不同顏色藥片上的字母及符合藥片上的字母及符合包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）容器容器- -蓋封系統（玻璃，蓋封系統（玻璃，HDPE, LDPE, HDPE, LDPE, 塑料，鋁塑塑料，鋁塑包裝）包裝）棉球和干燥劑棉球和干燥劑13仿制藥品研發指

11、南階段階段7 7 參照品的檢測參照品的檢測片劑片劑2. 2. 參照品的檢測參照品的檢測物理檢測物理檢測平均重量平均重量( (weight) )，厚度，厚度( (thickness) )，硬度，硬度( (hardness) )，LODLOD，脆碎度，脆碎度( (friability) )，崩解，崩解( (disintegration) )，溶出，溶出( (Dissolution) )藥片的片徑，厚度，壓痕和形狀的評估藥片的片徑，厚度，壓痕和形狀的評估。14仿制藥品研發指南階段階段7 7 參照品的檢測參照品的檢測膠囊膠囊1. 1. 物理參數物理參數應該對參照品的物理參數進行評估：應該對參照品的物理

12、參數進行評估：膠囊的種類（明膠膠囊或膠囊的種類（明膠膠囊或HPMCHPMC膠囊）膠囊）膠囊的顏色膠囊的顏色- -不同規格不同顏色不同規格不同顏色膠囊上的字母及符號膠囊上的字母及符號包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）容器容器- -蓋封系統（玻璃，塑料或鋁塑包裝）蓋封系統（玻璃，塑料或鋁塑包裝）15仿制藥品研發指南階段階段7 7 參照品的檢測參照品的檢測膠囊膠囊2. 2. 參照品的檢測參照品的檢測平均重量平均重量膠囊顏色膠囊顏色LOD(LOD(最低檢測限最低檢測限) )顯微鏡觀察（粒度和晶形）顯微鏡觀察（粒度和晶形）溶出溶出16仿制藥品研發指南階段階段7 7 參照品的

13、檢測參照品的檢測注射劑注射劑1. 1. 物理參數物理參數應該對參照品的物理參數進行評估：應該對參照品的物理參數進行評估：形狀和澄明度形狀和澄明度包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）容器容器- -蓋封系統蓋封系統玻璃玻璃HDPE高密度聚乙烯高密度聚乙烯（High Density Polyethylene）, HDPP(高密度聚丙烯高密度聚丙烯), 塑料塑料17仿制藥品研發指南階段階段7 7 參照品的檢測參照品的檢測2. 2. 參照品的選擇參照品的選擇顏色顏色澄明度澄明度SG(SG(比重比重specific gravity ) )pHpH粘度粘度粒度分布粒度分布（混懸液

14、和無菌粉）（混懸液和無菌粉）體積體積抑菌劑抑菌劑懸浮顆粒懸浮顆粒重量重量堆密度（無菌粉）堆密度（無菌粉）注射劑注射劑18仿制藥品研發指南階段階段7 7 參照品的檢測參照品的檢測對參照品有效成分的評估對參照品有效成分的評估PDRPDR中的處方描述：國際上中的處方描述：國際上PDRPDR（美國，意大利，（美國，意大利，加拿大，法國，瑞士等）及參照品的說明書加拿大，法國，瑞士等）及參照品的說明書（可從（可從FDAFDA網頁上獲得）網頁上獲得） 對照品進行實際的分析檢測對照品進行實際的分析檢測醫師案頭參考（醫師案頭參考（Physicians Desk Reference, PDR） 19仿制藥品研發指

15、南階段階段7 7 參照品的檢測參照品的檢測輔料的鑒別輔料的鑒別顆粒度（較難測定）顆粒度（較難測定）結晶形狀結晶形狀 如：交聯纖維素和微晶纖維素的結晶形狀不同如：交聯纖維素和微晶纖維素的結晶形狀不同20仿制藥品研發指南階段階段7 7 參照品的檢測參照品的檢測生物等效性參數的評估生物等效性參數的評估評估評估FDA CDER主頁上列出的對照品生物主頁上列出的對照品生物等效性的參數等效性的參數溶出曲線溶出曲線使用使用USPUSP或或BPBP方法和方法和FDAFDA方法或內部的檢測方法或內部的檢測方法對方法對1212片（或膠囊）參照品進行溶出試驗，片（或膠囊）參照品進行溶出試驗，并繪出溶出曲線。并繪出溶

16、出曲線。21仿制藥品研發指南階段階段8 8 大包裝原料藥的檢測大包裝原料藥的檢測對第一批原料樣品的檢查對第一批原料樣品的檢查1. 1. 物理性質的評估：物理性質的評估： 多晶形（多晶形（TGA/DTA) 顆粒度分布顆粒度分布 多晶形（多晶形（DSC- -熱量法）熱量法） 堆密度堆密度 B.E.T表面分析表面分析 顯微形態顯微形態 紅外分析紅外分析/X/X線衍射線衍射 晶態晶態 溶解度（在溶解度（在2525攝氏度下，攝氏度下， 不同的不同的pHpH值）值）22仿制藥品研發指南階段階段8 8 大包裝原料藥的檢測大包裝原料藥的檢測2. 2. 化學性質評估化學性質評估 含量（含量（HPLC,UV和滴定

17、法的比較）和滴定法的比較） 破壞性試驗破壞性試驗 高溫高溫 酸破壞酸破壞 高濕高濕 堿破壞堿破壞強光強光 氧化氧化23仿制藥品研發指南階段階段8 8 大包裝原料藥的檢測大包裝原料藥的檢測2. 2. 化學性質評估化學性質評估降解降解(Degradants)手性純度手性純度雜質譜雜質譜( (Impurity Profile) )有機殘渣（有機殘渣（O.V.I）比旋度比旋度( (Optical rotation)3. 3. 內部標準及分析方法的建立內部標準及分析方法的建立24仿制藥品研發指南五、制劑處方研發階段五、制劑處方研發階段階段階段9 9 生產模具選擇生產模具選擇階段階段10 10 工藝處方選

18、擇工藝處方選擇階段階段11 11 選擇合適的輔料選擇合適的輔料階段階段12 12 選擇合適的包材選擇合適的包材階段階段13 13 生產工藝確定生產工藝確定階段階段14 14 分析方法的評估分析方法的評估階段階段15 15 購買大包裝的原料藥購買大包裝的原料藥25仿制藥品研發指南階段階段9 9 生產模具選擇生產模具選擇Stage 9 Production tooling selection 1 1、片劑、片劑-根據圓形片、異形片、印字位根據圓形片、異形片、印字位置和內容、排列方式選擇合適模具。置和內容、排列方式選擇合適模具。2 2、膠囊、膠囊-根據膠囊規格（機制、手工）、根據膠囊規格（機制、手工

19、）、印字位置和內容、排列方式選擇合適模具印字位置和內容、排列方式選擇合適模具3 3、大輸液、大輸液-跟據規格、玻瓶、塑瓶、軟跟據規格、玻瓶、塑瓶、軟袋、印字位置和內容、排列方式選擇合適袋、印字位置和內容、排列方式選擇合適模具模具4 4、小水針、小水針-西林瓶、塑瓶西林瓶、塑瓶5 5、凍干粉、凍干粉6 6、混懸劑、混懸劑-袋裝、瓶裝袋裝、瓶裝26仿制藥品研發指南階段階段10 10 制劑處方選擇制劑處方選擇Stage10 Excipients1 1、認真研究原研產品說明書和產品質量、認真研究原研產品說明書和產品質量標準，仿制產品標準，仿制產品盡可能與原研產品處方保盡可能與原研產品處方保持一致。持一

20、致。2 2、認真研究國內外制劑制備專利，、認真研究國內外制劑制備專利，優先優先選擇過保護期專利推薦處方選擇過保護期專利推薦處方，規避專利限，規避專利限制。制。3 3、認真研究國內藥典和國內原輔料來源、認真研究國內藥典和國內原輔料來源、標準，保證制劑所用原輔料供應的可靠性標準，保證制劑所用原輔料供應的可靠性4 4、申報生產與臨床處方盡可能一致申報生產與臨床處方盡可能一致。27仿制藥品研發指南階段階段11 11 選擇合適的輔料選擇合適的輔料Stage 11 Pharmaceutical Excipients Choosing1 1、輔料來源、輔料來源-要有進口注冊證書或輔料批準要有進口注冊證書或輔

21、料批準文號文號2 2、不同供應商輔料質量對比（三家以上）、不同供應商輔料質量對比（三家以上）3 3、輔料相容性研究、輔料相容性研究 使用使用DSC(DSC(差熱分析法）方法和熱穩定性差熱分析法）方法和熱穩定性試驗（試驗（5555度）對可能使用的輔料進行評估度）對可能使用的輔料進行評估28仿制藥品研發指南階段階段12 12 選擇合適的包材選擇合適的包材Stage 12 Container Closure System片劑和膠囊包材的選擇包括：片劑和膠囊包材的選擇包括： 包裝方式包裝方式-PVC,-PVC,鋁塑、雙鋁、瓶裝（玻瓶，鋁塑、雙鋁、瓶裝（玻瓶，塑瓶）、干燥劑選擇塑瓶）、干燥劑選擇 有資質

22、的有資質的生產商和供應商生產商和供應商 瓶蓋的內襯和熱封瓶蓋的內襯和熱封 所有包材生產商的所有包材生產商的批準文號、質量標準、檢批準文號、質量標準、檢驗報告驗報告29仿制藥品研發指南階段階段12 12 選擇合適的包材選擇合適的包材注射劑包材的選擇包括：注射劑包材的選擇包括： 材質的組成材質的組成 橡膠塞（硅化或沒有硅化）橡膠塞（硅化或沒有硅化） 玻璃瓶的生產商和供應商玻璃瓶的生產商和供應商 鋁蓋鋁蓋 塑料瓶塑料瓶 所有包材生產商的所有包材生產商的批準文號批準文號30仿制藥品研發指南階段階段13 13 生產工藝的確定生產工藝的確定（片劑）（片劑）干混干混濕法制粒濕法制粒干法制粒干法制粒選擇合適的

23、生產工藝選擇合適的生產工藝31仿制藥品研發指南階段階段13 13 生產工藝的確定（片劑）生產工藝的確定（片劑）濕法制粒濕法制粒 用水還是非水溶劑用水還是非水溶劑 預混的確定預混的確定 高切混合或低切混合高切混合或低切混合 粘合劑量的確定粘合劑量的確定 流化床干燥流化床干燥 干燥參數的確定干燥參數的確定 確定混合的順序確定混合的順序 顆粒的含水量（顆粒的含水量（1-3%1-3%）及）及LODLOD檢測溫度的確定檢測溫度的確定32仿制藥品研發指南階段階段13 13 生產工藝的確定（片劑）生產工藝的確定（片劑）流動性流動性密度密度粒度分布粒度分布可壓性可壓性顆粒的物理性質顆粒的物理性質33仿制藥品研

24、發指南階段階段13 13 生產工藝的確定（片劑）生產工藝的確定（片劑）1. 1. 在生產中應避免使用已損壞的沖頭或沖床在生產中應避免使用已損壞的沖頭或沖床 片劑表面的劃痕是十分重要的。片劑表面的劃痕是十分重要的。片劑的形狀及劃痕有時會影響藥物的溶出。片劑的形狀及劃痕有時會影響藥物的溶出。使片劑的形狀從研發到銷售保持一致性對藥物的使片劑的形狀從研發到銷售保持一致性對藥物的溶出是很重要的。溶出是很重要的。2. 2. 產品放大批次和工藝驗證批次應用同一型號產品放大批次和工藝驗證批次應用同一型號的設備進行的設備進行。模具的選擇模具的選擇34仿制藥品研發指南階段階段13 13 生產工藝的確定（片劑）生產

25、工藝的確定（片劑）壓片壓片片劑的物理性質片劑的物理性質 平均重量平均重量 崩解崩解 硬度硬度 脆碎度脆碎度 厚度（素片和包衣片）厚度（素片和包衣片） 溶出度溶出度35仿制藥品研發指南階段階段1313生產工藝的確定（注射劑）生產工藝的確定（注射劑）過濾的高溫滅菌注射液過濾的高溫滅菌注射液過濾的無菌注射液過濾的無菌注射液無菌粉針無菌粉針凍干粉針凍干粉針36仿制藥品研發指南階段階段1313生產工藝的確定（注射劑）生產工藝的確定（注射劑）干混，過濾和凍干干混，過濾和凍干確定藥物與輔料的比例（如甘露醇）確定藥物與輔料的比例（如甘露醇）確定凍干粉的水分含量確定凍干粉的水分含量確定顆粒限量確定顆粒限量確定是

26、否沖氮確定是否沖氮確定凍干的溫度和時間確定凍干的溫度和時間注射粉針的評估注射粉針的評估37仿制藥品研發指南階段階段1313生產工藝的確定（注射劑）生產工藝的確定（注射劑）溶解性溶解性/ /多晶形多晶形溶液的澄明度溶液的澄明度粒度分布粒度分布在注射用水或生理鹽水中的穩定性在注射用水或生理鹽水中的穩定性注射粉針的物理性質注射粉針的物理性質38仿制藥品研發指南階段階段1313生產工藝的確定生產工藝的確定最后處方的確定最后處方的確定用用1-3月的加速穩定性試驗對最后的主處方月的加速穩定性試驗對最后的主處方進行評估。進行評估。39仿制藥品研發指南階段階段1414分析評估（片劑和膠囊）分析評估（片劑和膠囊

27、）1. 1. 溶解度溶解度 用藥典收載的介質和其他的介質（至少三種介用藥典收載的介質和其他的介質（至少三種介質）以及不同的轉速對片劑進行多點的溶出釋放質）以及不同的轉速對片劑進行多點的溶出釋放測定，并于專利藥進行比較。測定，并于專利藥進行比較。2. 2. 含量均一性含量均一性 只對低規格的藥物只對低規格的藥物3. 3. 分析方法確認分析方法確認 如：含量，溶出度，含量均一性的方法應進如：含量，溶出度，含量均一性的方法應進行確認，同時分析方法驗證方案應完成。行確認，同時分析方法驗證方案應完成。40仿制藥品研發指南階段階段1414分析評估（注射劑）分析評估（注射劑）1. 1. 與專利產品進行物理和

28、化學檢測結與專利產品進行物理和化學檢測結果的對照果的對照2. pH2. pH，SGSG，粘度，無菌性，粘度，無菌性41仿制藥品研發指南階段階段1515購買大包裝的材料購買大包裝的材料在在QAQA部門批準最終的處方后，應為中試和部門批準最終的處方后，應為中試和注冊批次的生產購買足夠的原料。注冊批次的生產購買足夠的原料。原料供應商應由原料供應商應由QAQA批準。批準。NBNB：中試和注冊批的批號不能混淆：中試和注冊批的批號不能混淆。42仿制藥品研發指南六、制劑工藝優化和注冊六、制劑工藝優化和注冊Scope of Product Development階段階段16 16 工藝優化工藝優化階段階段17

29、 17 工藝放大工藝放大階段階段18 18 工藝（確認）驗證工藝（確認）驗證階段階段19 19 穩定性研究穩定性研究階段階段20 20 注冊批注冊批階段階段21 CDE21 CDE現場考察現場考察階段階段22 22 提交臨床研究批件申請提交臨床研究批件申請43仿制藥品研發指南階段階段1616工藝優化工藝優化Stage 16 Process Optimization 工藝優化是對生產工藝進行微調，并工藝優化是對生產工藝進行微調，并對以前的處方和工藝進行略微的調整。由對以前的處方和工藝進行略微的調整。由于使用的設備原理相同，因此，發現的問于使用的設備原理相同，因此，發現的問題具有代表性。題具有代表

30、性。44仿制藥品研發指南階段階段16 16 工藝優化工藝優化1. 1. 制粒優化制粒優化制粒參數的作用制粒參數的作用制粒時間制粒時間切碎機（切碎機（I I和和IIII）或混合機切刀的速度）或混合機切刀的速度溶劑添加總量及加入速度溶劑添加總量及加入速度顆粒內崩解劑與粘合劑的比值顆粒內崩解劑與粘合劑的比值整粒過篩的篩號（如：整粒過篩的篩號（如：0.60.6或或0.8mm0.8mm）上下調整篩號的大小以調節片子的硬度上下調整篩號的大小以調節片子的硬度評估顆粒的密度和流動性（膠囊）評估顆粒的密度和流動性（膠囊）45仿制藥品研發指南階段階段16 16 工藝優化工藝優化2. 干燥干燥確定干燥溫度與顆粒標準

31、確定干燥溫度與顆粒標準LODLOD及其限度范及其限度范圍的關系，以及與顆粒性質（流動性，密度）圍的關系，以及與顆粒性質（流動性，密度）以及片劑性質的關系（如表面起層，粘沖和硬以及片劑性質的關系（如表面起層，粘沖和硬度）。度）。46仿制藥品研發指南階段階段1616工藝優化工藝優化3. 3. 混料混料混料時間混料時間將潤滑劑分成量部分（在混料前及混料后分將潤滑劑分成量部分（在混料前及混料后分別加入）別加入）總混料時間約總混料時間約5 5分鐘（膠囊）分鐘（膠囊）混料對含量均勻性，顆粒潤滑性和溶出的作混料對含量均勻性，顆粒潤滑性和溶出的作用用47仿制藥品研發指南階段階段16 16 工藝優化工藝優化4.

32、 4. 壓片壓片確定片劑硬度對片劑性質的影響（如老化，溶出確定片劑硬度對片劑性質的影響（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范圍）度，脆碎度，硬度的限度范圍）確定硬度的限度范圍確定硬度的限度范圍對單位劑量取樣和含量均勻性的關系進行評估對單位劑量取樣和含量均勻性的關系進行評估穩定性結果評估穩定性結果評估準備工藝過程優化的報告準備工藝過程優化的報告 這個報告是產品研發報告中的一部分。這個報告是產品研發報告中的一部分。48仿制藥品研發指南階段階段1616工藝優化工藝優化對單位劑量取樣和含量均勻性的關系進行評估對單位劑量取樣和含量均勻性的關系進行評估膠囊性質（充填量和含量的均勻性）膠囊性質（充填量和含量

33、的均勻性）確定充填量的限度范圍確定充填量的限度范圍穩定性結果評估穩定性結果評估準備工藝過程優化的報告準備工藝過程優化的報告 這個報告是產品研發報告中的一部分。這個報告是產品研發報告中的一部分。膠囊膠囊49仿制藥品研發指南階段階段1616工藝優化（注射劑）工藝優化（注射劑）助溶助溶pHpH調節劑的作用調節劑的作用助溶劑（吐溫助溶劑（吐溫8080，PEG3350PEG3350）的作用）的作用粘度：粘度：粘度調節劑的作用粘度調節劑的作用含量均勻性含量均勻性優化的凍干過程優化的凍干過程pHpH和粘度的合理范圍和粘度的合理范圍無菌性：無菌性：對細菌和內毒素的評估對細菌和內毒素的評估50仿制藥品研發指南階

34、段階段16 16 工藝優化工藝優化與專利產品進行溶出速率的比較，并計算出與專利產品進行溶出速率的比較，并計算出f1和和f2。若兩個產品的若兩個產品的f1和和f2符合要求，則進行初步的生物等效符合要求，則進行初步的生物等效性試驗，大約需要性試驗，大約需要6個受試者。初步的生物等效性試驗個受試者。初步的生物等效性試驗可用于驗證分析方法，評估差異范圍，優化取樣時間，可用于驗證分析方法，評估差異范圍，優化取樣時間，最重要的是證明所研的產品與專利產品是否生物等效。最重要的是證明所研的產品與專利產品是否生物等效。若不等效，可馬上改善處方。這對難溶性藥物制劑和緩若不等效，可馬上改善處方。這對難溶性藥物制劑和

35、緩控釋制劑尤其重要。控釋制劑尤其重要。中試就是用已優化好的生產工藝，生產一批質量參中試就是用已優化好的生產工藝，生產一批質量參數穩定的產品，所用設備的工作原理應與大生產用的設數穩定的產品，所用設備的工作原理應與大生產用的設備一致。其數量應在實驗室小試和注冊批的批量之間。備一致。其數量應在實驗室小試和注冊批的批量之間。51仿制藥品研發指南階段階段1717工藝放大工藝放大Stage 17 Scale Up生產工藝是與生產的量相關聯的。生產工生產工藝是與生產的量相關聯的。生產工藝在實驗室的小試，中試車間的中試以及藝在實驗室的小試，中試車間的中試以及生產車間的大生產都是有差異的。生產車間的大生產都是有

36、差異的。放大的目的是發現在大生產中可能發現的放大的目的是發現在大生產中可能發現的問題問題準備放大的報告準備放大的報告 這個報告是產品研發報告中的一部分這個報告是產品研發報告中的一部分52仿制藥品研發指南階段階段1717工藝放大工藝放大保證放大過程中混料機的工作原理和幾何結構無變化保證放大過程中混料機的工作原理和幾何結構無變化放大時要取足夠的樣品以保證混合系數的準確放大時要取足夠的樣品以保證混合系數的準確混料斗的翻轉次數是重要參數，而轉數不重要混料斗的翻轉次數是重要參數，而轉數不重要翻轉式的混料機可用以下公式估算放大參數：翻轉式的混料機可用以下公式估算放大參數： Froude Number Fr

37、=A Froude Number Fr=A2 2R/gR/g 其中其中A A為轉速，為轉速，R R為料斗直徑，為料斗直徑，g g為重力加速度為重力加速度干濕過程的放大干濕過程的放大實驗室實驗室10ft500ft500ft3 353仿制藥品研發指南階段階段1717工藝放大工藝放大流化床制粒的放大流化床制粒的放大保證生產和中試的工藝條件相似保證生產和中試的工藝條件相似空氣通過系統的流化速率空氣通過系統的流化速率制粒的噴液速度與流化空氣干燥能力的比例制粒的噴液速度與流化空氣干燥能力的比例粘合劑噴液的霧滴大小粘合劑噴液的霧滴大小相關計算：氣流，噴液速度和溫度相關計算：氣流，噴液速度和溫度54仿制藥品研

38、發指南階段階段1717工藝放大工藝放大壓片壓片可壓性可壓性流動性流動性物料分層物料分層溶出速率的可比性溶出速率的可比性55仿制藥品研發指南階段階段1717工藝放大工藝放大攪拌速度是注射劑放大中的最關鍵參數。攪拌速度是注射劑放大中的最關鍵參數。放大后的攪拌速度可通過指數定律來計算：放大后的攪拌速度可通過指數定律來計算：N N2 2=N=N1 1(1/R)(1/R)n nN:N:攪拌速度攪拌速度R R：幾何結構放大系數：幾何結構放大系數n=n=指數定律指數（由表中查出）指數定律指數（由表中查出）R=DR=D1 1T T1 1=D=D2 2T T2 2D=D=攪拌機葉輪直徑攪拌機葉輪直徑T=T=液罐

39、的直徑液罐的直徑注射劑注射劑56仿制藥品研發指南階段階段1717工藝放大工藝放大n n描述描述0 0相同攪拌時間相同攪拌時間1/21/2相同的表面運動相同的表面運動2/32/3相同的質量傳遞相同的質量傳遞3/43/4相同的固體混懸相同的固體混懸1 1相同的液體運動（相同的平均流動速度）相同的液體運動（相同的平均流動速度）從小容量到大容量設備放大時常用的指數定律指數從小容量到大容量設備放大時常用的指數定律指數注射劑注射劑57仿制藥品研發指南階段階段1818工藝驗證工藝驗證Stage 18 Process Qualification 工藝工藝驗證驗證批是從中試車間到批是從中試車間到GMPGMP生產

40、車間放生產車間放大的批次，目的是為了對中試的配方和工藝進行大的批次，目的是為了對中試的配方和工藝進行微調，并能及時的解決在注冊批生產中可能出現微調，并能及時的解決在注冊批生產中可能出現的問題。它的批量為注冊批的的問題。它的批量為注冊批的70%70%，并在，并在GMPGMP條件條件下按標準的工藝進行生產。下按標準的工藝進行生產。工藝工藝驗證驗證是對注冊批是對注冊批的模擬，它也是產品從研發到生產的技術轉的模擬，它也是產品從研發到生產的技術轉移移。58仿制藥品研發指南階段階段1818工藝驗證工藝驗證1. 1. 生產和批量生產和批量工藝確認批應工藝確認批應GMPGMP生產車間并用大生產所用的設生產車間

41、并用大生產所用的設備進行生產。其原料為備進行生產。其原料為QAQA批準的供應商生產。批準的供應商生產。注冊批的批量及今后銷售的批量應確定（凈批量注冊批的批量及今后銷售的批量應確定（凈批量不少于不少于100,000100,000單位或市場銷售批量的單位或市場銷售批量的10%10%）。）。在生產時要進行混料分析，并對混料的均勻性建在生產時要進行混料分析，并對混料的均勻性建立上下控制限（立上下控制限（LCLLCL和和UCL)UCL)。59仿制藥品研發指南階段階段1818工藝驗證工藝驗證2. 2. 生產批記錄，方案及控制生產批記錄，方案及控制準備主配方及工藝描述準備主配方及工藝描述與生產員工、與生產員

42、工、QAQA討論配方，生產工藝，控制參數討論配方，生產工藝，控制參數和質量標準和質量標準生產員工和生產員工和QAQA應對配方，生產工藝及控制參量進應對配方，生產工藝及控制參量進行評估，并由行評估，并由RD, QA, RARD, QA, RA及生產部門簽字及生產部門簽字RDRD人員準備工藝驗證方案人員準備工藝驗證方案確定關鍵的生產步驟以及取樣和檢測參數確定關鍵的生產步驟以及取樣和檢測參數生產中由在線生產中由在線QAQA獨立地進行取樣獨立地進行取樣分析方法應完成驗證分析方法應完成驗證清潔驗證應完成清潔驗證應完成生產結束后，完成工藝驗證的報告生產結束后，完成工藝驗證的報告 本報告為產品研發報告的一部

43、分。本報告為產品研發報告的一部分。60仿制藥品研發指南階段階段1919穩定性研究穩定性研究Stage 19 Study on the stability 批次批次 3 3批的批量為各為批的批量為各為1010萬單位的量（工藝確認批）。萬單位的量（工藝確認批）。包裝包裝 與銷售時的包裝一致。最好同時對多種包材進行與銷售時的包裝一致。最好同時對多種包材進行試驗，以選一種穩定性效果好而價格低的包材。試驗，以選一種穩定性效果好而價格低的包材。 加速試驗加速試驗 1 1、一般可選擇一般可選擇404022、RH75RH755 5條件下，條件下，進行進行6 6個月試驗。在試驗期間第個月試驗。在試驗期間第0 0

44、、1 1、2 2、3 3、6 6個月個月末取樣檢測考察指標。如在末取樣檢測考察指標。如在6 6個月內供試品經檢測不個月內供試品經檢測不符合質量標準要求或發生顯著變化，則應在中間條符合質量標準要求或發生顯著變化，則應在中間條件件303022、RH65RH655 5同法進行同法進行6 6個月試驗。個月試驗。 2 2、對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多層共擠層共擠PVCPVC軟袋裝注射液，加速試驗應在軟袋裝注射液，加速試驗應在404022、RH20RH205 5的條件下進行。的條件下進行。61仿制藥品研發指南階段階段1919穩定性研究穩定性研究Stage

45、 19 Study on the stability 加速試驗加速試驗 3 3、混懸劑宜直接采用、混懸劑宜直接采用303022、RH65RH655 5的條件進行的條件進行試驗。試驗。 4 4、對溫度敏感藥物（需在冰箱中、對溫度敏感藥物（需在冰箱中4-84-8冷藏保存）的加速冷藏保存）的加速試驗可在試驗可在252522、RH60RH605 5條件下同法進行。條件下同法進行。 5 5、需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。、需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。 長期試驗長期試驗 在在252522、RH60RH601010條件進行試驗，取樣時條件進行試驗，取樣時間點在第一年每間點在第一年每3 3個月末

46、一次，第二年每個月末一次，第二年每6 6個月末一次，以后個月末一次，以后每年末一次。對溫度敏感藥物的長期試驗可在每年末一次。對溫度敏感藥物的長期試驗可在6622條件條件下進行試驗，取樣時間同上。下進行試驗，取樣時間同上。 時間時間 6 6個月數據可申請臨床研究個月數據可申請臨床研究 1212個月數據可申請生產批件個月數據可申請生產批件( (按申報時間批準有效期）按申報時間批準有效期）62仿制藥品研發指南階段階段2020注冊批注冊批Stage 20 Pivotal production 生產設備生產設備所用的生產設備必須與銷售的產品所用的設備完所用的生產設備必須與銷售的產品所用的設備完全相同（或

47、原理和操作相同）。全相同（或原理和操作相同）。批量批量凈批量不少于凈批量不少于100,000100,000單位，或銷售批量的單位，或銷售批量的10%, 10%, 加上加上 2%-5% 2%-5%的生產過程中的產品損耗。的生產過程中的產品損耗。注冊批的批量可能的范圍為市場銷售批量的注冊批的批量可能的范圍為市場銷售批量的10%-10%-100%100%。63仿制藥品研發指南階段階段2020注冊批注冊批注冊批的包裝注冊批的包裝注冊批的包裝應與今后銷售的包裝一致。注冊批的包裝應與今后銷售的包裝一致。批生產記錄和相關文件批生產記錄和相關文件主配方及工藝描述主配方及工藝描述生產員工和生產員工和QAQA應對

48、最終的配方，生產工藝，控制應對最終的配方，生產工藝，控制參數和質量標準進行評估，并由參數和質量標準進行評估，并由 RD, QA, RA及及生產部門簽字。生產部門簽字。64仿制藥品研發指南階段階段2020注冊批注冊批 生產操作生產操作對注冊批的產品由車間的員工進行操作，在線對注冊批的產品由車間的員工進行操作，在線QAQA進進行控制，研發小組加以輔助。行控制，研發小組加以輔助。QAQA審計審計QAQA應對注冊批生產的全過程及文件進行審計應對注冊批生產的全過程及文件進行審計報告報告在生產完成后，準備好報告在生產完成后，準備好報告 這個報告是產品研發報告中的一部分。這個報告是產品研發報告中的一部分。6

49、5仿制藥品研發指南階段階段2020注冊批注冊批注冊批產品用于注冊批產品用于：正式的生物等效性試驗正式的生物等效性試驗正式的穩定性研究正式的穩定性研究 ( (根據根據ICHICH指南指南) )藥政管理部門對產品批準前的檢查藥政管理部門對產品批準前的檢查 (PAI) (PAI)向藥政管理部門送檢樣品向藥政管理部門送檢樣品留樣留樣66仿制藥品研發指南階段階段2121SFDA現場考核現場考核Stage 21 CDE Site Visits審計所有對產品研發報告支持性的原始記錄審計所有對產品研發報告支持性的原始記錄審計與審計與ANDAANDA有關的生產車間和實驗室的文件有關的生產車間和實驗室的文件評閱所

50、有相關的評閱所有相關的SOPSOP系統系統審計與產品生產和檢測相關的質量系統審計與產品生產和檢測相關的質量系統 (GLP/GMP) (GLP/GMP)評閱產品與工藝驗證方案評閱產品與工藝驗證方案評閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報告，分析驗證方案評閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報告，分析驗證方案及報告和受試者的體檢報告，倫理委員會的批件，及報告和受試者的體檢報告，倫理委員會的批件，QAQA審計報告及部審計報告及部分分HPLCHPLC圖譜）圖譜）審計穩定性的方案和報告（審計穩定性的方案和報告（3 3個月的加速試驗）個月的加速試驗）審計原料審計原料DMFDMF的公開部分的公開部分審計

51、原輔料，包材，中間體和成品藥的控制標準和檢測方法審計原輔料，包材，中間體和成品藥的控制標準和檢測方法審計分析方法的驗證方案和報告及清潔驗證方案和報告審計分析方法的驗證方案和報告及清潔驗證方案和報告67仿制藥品研發指南階段階段22 22 提交臨床研究批件申請提交臨床研究批件申請Stage 22 ANDA Submission臨床前研究完成后，臨床前研究完成后，根據藥物注冊要求，根據藥物注冊要求，將完整的蓋有將完整的蓋有“復印復印”章的注冊文件寄給當地章的注冊文件寄給當地的藥政管理部門，申請的藥政管理部門，申請臨床研究批件臨床研究批件。 注：直接批產產品直接申請生產批件注：直接批產產品直接申請生產

52、批件68仿制藥品研發指南生產批件申請生產批件申請階段階段2323、臨床研究、臨床研究 23-123-1、生物利用度研究、生物利用度研究 23-223-2、藥代動力學研究、臨床研究、藥代動力學研究、臨床研究階段階段2424、生產批件申報前工藝驗證、生產批件申報前工藝驗證階段階段25 25 批準前的批準前的cGMPcGMP的審計的審計(PAI)(PAI)階段階段2626、生產批件、生產批件69仿制藥品研發指南階段階段2323、臨床研究、臨床研究-1-1生物利用度研究生物利用度研究生物等效性評估生物等效性評估對注冊批產品進行在對注冊批產品進行在GCPGCP和和GLPGLP的實驗室進行生物等效性試的實

53、驗室進行生物等效性試驗驗在試驗開始前，由在試驗開始前，由QAQA對該實驗室進行全面的審計對該實驗室進行全面的審計生物等效性一般用最高的劑量規格生物等效性一般用最高的劑量規格用作參照品的專利藥應在今后產品注冊的國家和地區采購用作參照品的專利藥應在今后產品注冊的國家和地區采購對于多劑量規格產品，如果其配方是按比例遞加的，則不對于多劑量規格產品，如果其配方是按比例遞加的，則不需要對低劑量規格的產品做生物等效性，但必須提供低劑需要對低劑量規格的產品做生物等效性，但必須提供低劑量規格產品在量規格產品在3 3中不同的中不同的pHpH介質中的溶解速率，計算其介質中的溶解速率，計算其f2f2值，并與專利藥進行

54、比較。值，并與專利藥進行比較。70仿制藥品研發指南階段階段2323、臨床研究、臨床研究-2-2臨床研究臨床研究臨床試驗分為臨床試驗分為I I、IIII、IIIIII、IVIV期。期。 I I期臨床試驗期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。 IIII期臨床試驗期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為癥患者的治

55、療作用和安全性，也包括為IIIIII期臨床試驗研究設計和給藥劑期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。 IIIIII期臨床試驗期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣

56、本量的隨機盲法對請的審查提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。照試驗。 IVIV期臨床試驗期臨床試驗：新藥上市后應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下：新藥上市后應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。險關系以及改進給藥劑量等。 。 71仿制藥品研發指南階段階段2424、生產批件申報前工藝驗證、生產批件申報前工藝驗證 SFDASFDA要求對產品批生產前的三批產品進要求對產品批生產前的三批產品進行驗證，以保證產品的質量

57、穩定和可靠。工行驗證，以保證產品的質量穩定和可靠。工藝驗證通常在藝驗證通常在SFDASFDA批準和產品投放市場之間批準和產品投放市場之間進行。若產品獲得進行。若產品獲得SFDASFDA的批準，工藝驗證的的批準，工藝驗證的產品是可以銷售的，但應保證產品在有效期產品是可以銷售的，但應保證產品在有效期之內。之內。72仿制藥品研發指南工藝驗證工藝驗證對對3 3批連續批次的產品的工藝驗證要有詳批連續批次的產品的工藝驗證要有詳細的驗證方案，并由細的驗證方案，并由QAQA批準。批準。3 3批連續批次的產品的工藝驗證要在批連續批次的產品的工藝驗證要在GMPGMP條條件下根據驗證方案進行。件下根據驗證方案進行。

58、工藝驗證報告要證明產品批次之間的相似工藝驗證報告要證明產品批次之間的相似性，以及和注冊批之間的相似性。性，以及和注冊批之間的相似性。73仿制藥品研發指南工藝驗證參數工藝驗證參數顆粒顆粒過篩分析過篩分析濕法制粒濕法制粒/ /干法制粒干法制粒過篩分析（濕法制粒過篩分析（濕法制粒/ /干法制粒）干法制粒）壓輪間距（干法制粒）壓輪間距（干法制粒）壓輪轉速（干法制粒）壓輪轉速（干法制粒）制粒速度（干法制粒）制粒速度（干法制粒）攪拌速度（濕法制粒）攪拌速度（濕法制粒）74仿制藥品研發指南工藝驗證參數工藝驗證參數 容器大小容器大小 總混速度總混速度 總混時間總混時間 壓片速度壓片速度 預壓壓力預壓壓力 壓片

59、壓力壓片壓力總混總混壓片壓片75仿制藥品研發指南工藝驗證參數工藝驗證參數 混合時間混合時間 溶液溫度溶液溫度 混合速度混合速度 噴液速度噴液速度 翻片速度翻片速度 噴霧壓力噴霧壓力 出口溫度出口溫度 載片量載片量 噴槍與片劑的距離噴槍與片劑的距離 包衣包衣 包衣液的制備包衣液的制備 包衣過程包衣過程76仿制藥品研發指南工藝驗證參數工藝驗證參數填充膠囊填充膠囊填充速度填充速度77仿制藥品研發指南工藝驗證實例（片劑）工藝驗證實例（片劑）驗證工藝驗證工藝取樣位置取樣位置驗證項目驗證項目測試項目測試項目稱量稱量所有原輔料所有原輔料( (相相同批次只做一次同批次只做一次) )原輔料物理性質原輔料物理性質粒徑分析粒徑分析堆密度堆密度/ /實密度實密度預混預混高速攪拌制粒機高速攪拌制粒機/ /三維運動混合三維運動混合機機混合的時間，速度混合的時間，速度含量均勻度含量均勻度堆密度堆密度/ /實密度實密度制粒制粒高速攪拌制粒機高速攪拌制粒機混合的時間及速度，混合的時間及速度，切粒的速度，粘合劑切粒的速度，粘合劑的濃度和用量，加漿的濃度和用量，加漿的時間及速度，烘干的時間及速度，烘干溫度及時間溫度及時間水分水分78仿制藥