1、    低鉀及索他洛爾對形成心電圖U波的實驗觀察        【摘要】目的探討在體兔心電U波的產生機制。方法采用單相動作電位（MAP）記錄技術，同步記錄18只開胸兔左室心外膜心肌(epicardium,Epi)、中層心肌(mid-myocardium, Mid)、心內膜心肌(endocardium,Endo)的MAP。復制低鉀動物模型或靜脈注射索他洛爾，在心電上出現U波后，同步測量QU間期，Epi、Mid和Endo的動作電位復極時程（APD100），并觀察它們之間的關系。結

2、果(1)用藥前體表心電上無U波，低鉀或靜脈注射索他洛爾1.5 mg/kg和2.0 mg/kg后，心電上出現U波并逐漸增大；(2)U波出現后，Epi和Endo的APD100均在U波的起點之前，而Mid的APD100與QU間期一致；(3)當三層心肌中的任何一層心肌的MAP上出現早期后除極時，U波較無早期后除極時增大；當所有三層心肌的MAP上均出現早期后除極時，U波最為明顯。結論在體兔心電的U波起源于Mid，早期后除極可使U波增大。【關鍵詞】低鉀血癥；索他洛爾；動作電位;心電描記術 Experimental observation on genesis of U wave in ECG in rab

3、bitsLI Yuntian, ZHANG Cuntai, LU Zaiying（Cardiology Department, Tongji Hospital of Tongji Medical University, Wuhan430030, China）【Abstract】ObjectiveTo investigate the genesis of U wave in rabbits in vivo. MethodsWith the monophasic action potential (MAP) recording technique, MAPs of epicardium (Epi)

4、, mid-myocardium (Mid) and endocardium (Endo) were recorded simultaneously by specially designed plunge-needle electrodes across the left ventricular myocardium in 18 open-chest rabbits. Animal models of acute hypokalemia were reproduced or sotalol was injected intravenously with different doses. Af

5、ter U wave developed, QU interval, action potential duration at 100% repolarization (APD100) in Epi, Mid and Endo were measured, and the relationships among them were observed. Results1. After acute hypokalemia or 1.5 mg/kg and 2.0 mg/kg of sotalol were used, U wave emerged and progressively enlarge

6、d. 2. After U wave had appeared, APD100 in Epi and Endo was prior to starting point of U wave, while APD100 in Mid was consistent with QU interval. 3. When early after depolarization (EAD) appeared on MAP of any of the three myocardial layers, U wave was more obvious than that without EAD. When EADs

7、 occurred on MAPs of all three myocardial layers, U wave was the most predominant. ConclusionIt is suggested that U wave is originated form mid-myocardium, and EAD might make it enlarged in rabbits in vivo.【Key words】Hypokalemia;Sotalol;Action potential;Electrocardiogram心電U波的來源一直存在著爭論1。心電上明顯的U波常見于低血

8、鉀和心動過緩，應用延長動作電位的藥物如索他洛爾,常可以使其變得更加明顯，并且引起嚴重的心律失常，甚至尖端扭轉型室性心動過速(扭轉型室速)、心室顫動危及患者生命2。由于U波的起源未確定，使得這些心律失常的治療缺乏有效手段。因此進一步研究U波的起源將有力推動心電學的發展，為診治QTU延長的心律失常提供科學依據。材料與方法1.動物:健康家兔18只，23 kg，雌雄不拘，3%戊巴比妥鈉（30 mg/kg）靜脈麻醉，氣管插管接人工呼吸機。經胸骨左緣第45肋開胸，剪開心包，充分暴露心臟的左前側壁，縫制心包吊床。右股靜脈插管用于給藥和輸液，右股動脈插管用于動脈血壓監測。2.單相動作電位(MAP)電極制備與安

9、放:（1)心外膜心肌(epicardium, Epi)電極：用外殼包被有聚四氟乙烯的銀絲（直徑0.3 mm），制成吸附式電極固定于左心室前側壁Epi表面。（2)中層心肌(mid-myocardium, Mid)電極：直徑0.3 mm的外殼包被有聚四氟乙烯的銀絲，插入制成槽狀的注射器針頭內，電極頭端做成1 mm的垂直于針芯的小鉤，使頭端稍突出于槽的平面，通過針頭上的自制圓盤控制針頭插入深度為電極頭端距Epi表面2.5 mm。插入點盡量靠近Epi電極。（3)心內膜心肌(endocardium, Endo)電極：直徑為0.3 mm的外殼包被有聚四氟乙烯的銀絲，頭端制成2 mm的小鉤，通過注射器針頭插

10、入心腔，退出注射器針頭，電極遂留于心腔內，調節電極的位置，使其于心內膜緊密接觸，插入電極時盡量靠近Epi電極。（4)參考電極固定于動物胸壁皮下。3.實驗參數記錄: （1)心外膜，心內膜和中層心肌MAP電極連于BL-310生物信號采集與處理系統（泰盟電子有限公司生產，四川成都），后者置于計算機接口，經A/D轉換輸入計算機，調節面板上的時間常數為0.1，濾波為5001 000 Hz，同步記錄三層心肌的MAP。（2)右股動脈壓力信號經壓力換能器連于BL-310生物信號采集與處理系統，記錄動脈血壓。針形電極置于動物四肢皮下和胸部記錄體表心電。所有信號連續監護，同步記錄，將部分信號記錄到計算機硬盤上，實

11、驗結束后，回放、分析。4.藥品:(1)索他洛爾為消旋體(d,l,sotalol),由德國海德堡大學醫學院贈送，白色粉末，用生理鹽水溶解后置4冰箱保存備用。(2)速尿，中國江蘇武進制藥廠生產。(3)正規胰島素，中國江蘇徐州萬邦生物化學制藥廠生產。5.實驗分組: 18只兔隨機分為兩組，每組9只。（1）低鉀組：待MAP穩定10分鐘后，記錄對照形。按Hall等3100): MAP 0期至復極到等電線之間的水平距離；跨室壁復極離散度(transmural dispersion of reporlarization，TDR) : 最長的MAPD100和最短的MAPD100之間的差異。（3）早期后除極（EA

12、D）參數：EAD振幅(EADA): 為EAD的第一個偏折或其峰點至0期上升支的起點之間的垂直距離；EAD耦聯間期(EADCI): 為EAD的第一個偏折點或其峰至4相基線的水平距離。（4）平均動脈壓(mean arterial pressure,MBP) 。上述指標連續監護，索他洛爾組于每次用藥30分鐘后測定。低鉀組于心電上出現U波時測定。7.統計學處理: 采用t檢驗和方差分析比較用藥前后各參數差異的顯著性, 相關性檢驗用直線相關分析法(實驗數據以均數±標準差表示)。結果1.血鉀測定:處理前血鉀為(3.67±0.27) mmol/L，處理后血鉀為(2.96±0.23

13、) mmol/L(P<0.01)。2.U波形態: 低鉀和索他洛爾產生的U波有兩種形態,一種為TU融合波, T波和U波不易區分開，但兩波之間有切跡。另一種為T波和U波分開,兩波之間有短的等電位線。3. 低鉀和索他洛爾對心電參數的影響: (1)低鉀組：9只兔的心電上均出現了U波，用藥前RR間期為(292±50) ms, U波出現后RR間期為(284±49) ms(P>0.05)。(2)索他洛爾組：用藥前RR間期為(290±51) ms,心電上無U波;靜脈注射索他洛爾1.5 mg/kg后,7只兔的心電上出現了U波，RR間期為(376±58) ms(

14、P<0.01);劑量增至2.0 mg/kg后, 9只兔的心電上均出現了U波且較前更加明顯，U波出現后RR間期為(442±78) ms(P<0.001)。4.低鉀和索他洛爾對三層心肌MAP參數的影響: 低鉀和索他洛爾均延長三層心肌的APD100,其中以延長Mid的APD100最為明顯,使復極離散度增加,見表1、2。表1低鉀對三層心肌電生理參數的影響(ms，±s)組別動物(只)Epi-APD100Mid-APD100Endo-APD100TDR低鉀前9139±16154±20152±1916±9低鉀后9153±191

15、84±24*163±2030±13*注：與低鉀前比較，*P0.05 表2不同劑量索他洛爾對三層心肌MAP時程的影響(ms，±s)組別動物(只)Epi-APD100Mid-APD100Endo-APD100TDR用藥前135±16154±19150±2019±90.5 mg/kg9142±20165±24157±2223±101.0 mg/kg9154±23181±27*166±2427±141.5 mg/kg9163±24*2

16、00±29*175±26*37±16*2.0 mg/kg9176±26*223±30*189±28*47±20*注：與用藥前比較，*P0.05，*P0.01，*P0.001 5.低鉀和應用索他洛爾后三層心肌APD100與QU之間的關系: 對心電上出現U波的動物，分別測量其三層心肌的APD100與QU間期，兩者之間的關系如1、2所示。1示血鉀正常時三層心肌的復極時程無明顯差異，心電上無U波。低血鉀時Mid的復極時程明顯延長，心電出現了U波，此時Mid-APD100與QU間期相同。2示用藥前三層心肌的復極時程無明顯差異，心電上無

17、U波。靜脈注射索他洛爾1.5 mg/kg和2.0 mg/kg后，Mid的復極時程明顯延長，心電上均出現了U波，以后者U波較為明顯。U波出現后，Mid-APD100與QU間期相同。1低血鉀時三層心肌復極時程與U波的關系(走紙速度25 mm/s)2應用索他洛爾前后三層心肌復極時程與U波的關系(走紙速度25 mm/s)6.EAD對U波的影響: 如3所示，A為靜脈注射索他洛爾1.5 mg/kg后，三層心肌的MAP上均無EAD，U波相對較小；B為索他洛爾劑量仍為1.5 mg/kg時，在出現U波的兔中有3只兔的Mid上記錄到了EAD,此時U波較無EAD時增大且EAD的耦聯間期與U波起點出現的時相一致;C為

18、劑量增至2.0 mg/kg后，在7只兔的Mid上記錄到了EAD,其中2只兔三層心肌的MAP上同時出現了EAD,此時U波最明顯，EAD的耦聯間期也與U波起點出現的時相一致。4示EAD的振幅與U波的振幅具有良好的相關性（P<0.05）。低鉀組動物無EAD出現，其U波較小。注：A、B、C的索他洛爾用量分別為1.5、1.5、2.0 mg/kg3應用索他洛爾前后三層心肌EAD對心電U波的影響對比(走紙速度25 mm/s)4EAD振幅與U波振幅相關分析(Y=0.547 9X+1.341 5，r=0.521 5)7.MBP：用藥前MBP為(91±8) mm Hg(1 mm Hg=0.133

19、kPa)，靜脈注射索他洛爾至2.0 mg/kg后，MBP為(86±6) mm Hg(P>0.05)。討論以往的研究表明，浦肯野氏纖維復極和心肌細胞的早期后除極與U波的形成有關4，其主要依據是兩者都有較長的復極時程，與U波出現的時相一致；但少量浦肯野氏纖維的電活動不足以產生體表心電的U波，且認為U波源于心肌細胞后除極的觀點不能解釋正常的U波，因此可能存在另外一類心肌細胞產生此種變化。Sicouri等5的研究發現，位于犬心外膜下深層至心內膜下深層即室壁中間層的心肌細胞具有獨特的電生理特性，稱為M細胞。進一步研究發現，許多動物包括貓、兔、豚鼠等，以及人的心肌中均含有M細胞6。約占心臟

20、左室壁構成的30%40%左右。與心外膜心肌細胞和心內膜心肌細胞相比，其顯著的電生理特性是其動作電位時程在慢頻率和(或)在延長動作電位的藥物作用下明顯延長7。離子基礎是M細胞的延遲整流鉀電流(Ik)的慢激活成分IKs較小，致復極時凈的外向電流減少，動作電位時程延長；低鉀只阻滯Ik的快激活成分Ikr而不影響Iks,致復極時M細胞的凈外向電流進一步減少，使其動作電位時程更加延長8。和低鉀相同，延長動作電位的藥物如索他洛爾選擇性地阻滯Ikr而不影響Iks,同樣使M細胞的動作電位時程不呈比例的延長。離體研究發現，M細胞復極的時限與心電上U波出現的時相一致，推斷M細胞的復極延遲是構成U波的主要原因9。由于

21、離體標本的環境不能完全反映出在體心肌的病理生理情況，需要在在體心肌中進一步證實。許多研究表明，單相動作電位能間接反映心肌細胞動作電位的變化，可代替心肌細胞跨膜動作電位10。本實驗采用Wang等11的方法在在體心肌同步記錄Epi、Mid和Endo的MAP，探討M細胞與U波形成的關系。由于低鉀或延長動作電位的藥物是心電產生U波的常見原因，本實驗通過復制低鉀動物模型或靜脈注射索他洛爾，心電均出現了U波。在此基礎上分析三層心肌的復極時程與U波的關系,探討U波的產生機制更符合臨床情況。本實驗結果與離體實驗的結果一致12，低鉀和索他洛爾均延長三層心肌的復極時程，其中以延長Mid的復極時程較為明顯。低鉀時E

22、pi、Endo的APD100在U波的起點之前，而Mid的APD100與U波終末部的時相一致。索他洛爾組與低鉀時的情況一樣，Epi、Endo的APD100在U波的起點之前，Mid的APD100與U波的終末部一致。本實驗結果顯示，應用索他洛爾至EAD出現時，U波較無EAD時增大且EAD的耦聯間期與U波出現的時相一致，EAD的振幅與U波的振幅具有良好的相關性。當三層心肌的MAP上均出現EAD時，U波最為明顯。低鉀組由于無EAD出現，其U波較小。本實驗表明，低鉀和應用索他洛爾后心電上U波的產生是由于Mid復極延遲的緣故，EAD使U波進一步增大。臨床和實驗研究均發現，大劑量索他洛爾可誘發扭轉型室速，低鉀

23、時應用索他洛爾，扭轉型室速的發生率更高。扭轉型室速的發生常常由EAD所觸發，且扭轉型室速的第一個室性異位激動常起自U波的頂峰或其附近13,故在臨床上應用索他洛爾、特別在低鉀時應用索他洛爾，如心電上U波明顯增大和QU間期明顯延長可能預示嚴重心律失常的發生。(本文編輯: 郭林妮)基金項目：衛生部科研基金課題(98-2-095)作者單位：李運田（430030 武漢同濟醫科大學附屬同濟醫院心內科）張存泰（430030 武漢同濟醫科大學附屬同濟醫院心內科）陸再英（430030 武漢同濟醫科大學附屬同濟醫院心內科）參考文獻1，Antzelevitch C, Sicouri S. Clinical rele

24、vance of cardiac arrhythmias generated by afterdepolarization:the role of M cells in the generation of U waves, trigged activity and torsade de pointes. J Am Coll Cardiol, 1994,23:259-277.2，Antonaccio MJ, Gomoll AW.Sotalol:pharmacological and antiarrhythmic effects. Cardiovasc Drug Rev, 1988, 6: 239

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