1、反復(fù)發(fā)作性肢體軟組織血腫    王兆鉞王迎春韓悅張敬宇阮長耿 臨床血液學(xué)雜志 2000年第2期第13卷 大查房 1病例摘要患者，女，22歲。因右腿腫脹疼痛4日于1999年4月15日入院。患者在14歲時四肢皮膚瘙癢，同時出現(xiàn)皮疹，診斷為皮炎。2個月后右手臂發(fā)生血腫。以后右臂與右腿反復(fù)發(fā)生血腫，每年發(fā)作24次。每次發(fā)作前或發(fā)作時均有皮疹加劇。用激素治療有效，未輸過血漿或因子濃縮物。近1年來患者不規(guī)則地服用地塞米松與環(huán)磷酰胺，已自行停藥1個月余。入院前4天患者又出現(xiàn)右腿腫脹疼痛并逐漸加劇，不能活動。既往史：14歲以前無出血傾向。家族史：患者的父母為姨表兄妹，但

2、無出血現(xiàn)象。患者的妹妹及家族中其它成員也無出血性疾病。入院體檢：輕度貧血貌。四肢皮膚均見有較大面積的丘疹、脫屑與結(jié)痂。右大腿明顯腫脹并隱約見有大片瘀斑。右大腿下1/4處周徑為42 cm(左側(cè)39 cm)，右腓腸肌處周徑為33 cm(左側(cè)27 cm)。觸痛明顯。實驗室檢查：WBC 3.24×109/L，Hb 101 g/L，PLT 370×109/L。凝血時間3 h。KPTT 98.5 s(對照40 s)，PT 15 s(對照13 s)，TT 13 s(對照12 s)。纖維蛋白原濃度3 g/L。凝血活酶生成不能被正常吸附血漿或血清糾正(均60 s，正常對照7.9 s)。交叉復(fù)

3、鈣也不能糾正患者血漿的凝固缺陷，正常血漿與稀釋至1/512的患者血漿溫育時，凝固時間仍長達920(正常對照318)。因子活性為2.9%，von Willebrand因子抗原為125.7%。患者抗磷脂抗體(IgG、IgA與IgM)、抗核抗體與類風(fēng)濕乳膠試驗均為陰性，血液中也未找到LE細胞。皮膚活檢的病理診斷為亞急性皮炎。2臨床討論2.1本例的臨床特點女性，幼年健康，14歲第1次發(fā)生軟組織血腫；父母雖為近親婚配，但無出血性疾病的家族史；KPTT延長，PT與TT正常，凝血活酶生成不能被糾正，交叉復(fù)鈣也不能糾正患者的凝血缺陷；因子活性明顯降低，von Willebrand因子抗原正常；出血現(xiàn)象與皮炎有

4、關(guān)。2.2診斷與治療意見本例有反復(fù)發(fā)生的軟組織血腫，KPTT顯著延長而PT與TT正常，因子活性很低，von Willebrand因子抗原正常。這些特點符合血友病A的診斷。血友病A是一種性聯(lián)隱性遺傳性疾病，其遺傳基因位于X染色體上，因此一般僅男性發(fā)病。只有在血友病A男患者與女?dāng)y帶者結(jié)婚所生的女兒才有可能患血友病。本例患者的父母雖為近親婚配，但家族中無出血病人，由遺傳引起的血友病的可能性很小。為了進一步排除這種可能性，應(yīng)對患者的父親的凝血功能進行檢查。由于硫酸鋇不吸附血漿中的因子，而血清中的因子已被消耗。在通常的情況下，血友病A患者的凝血活酶生成障礙可被正常吸附血漿糾正。但本例患者的凝血活酶生成不

5、能被正常吸附血漿糾正。在交叉復(fù)鈣試驗中，患者的血漿稀釋至1/512時還能使正常血漿的凝固時間延長3倍。這表明患者的血漿中存在著因子的抑制物(抗因子抗體)。測定血漿因子抗原濃度和抗因子抗體滴度可證實這一點。因子的抑制物(抗因子抗體)可分為兩類。一是先天性血友病A患者在接受過因子制劑后產(chǎn)生的同種免疫抗體。二是非先天性血友病A患者產(chǎn)生的抗因子自身抗體，后者如導(dǎo)致出血即稱為獲得性血友病A。本例患者過去未曾輸過血或因子濃縮物，因此不會有同種免疫抗體，而極可能是獲得性血友病A。獲得性血友病A的治療也像先天性血友病A一樣，需要補充因子。本例患者此次出血嚴重，應(yīng)輸注足量的因子。但由于患者體內(nèi)存在抗因子抗體，輸

6、入的因子易被抗體破壞而難以達到止血效果。在這種情況下可考慮靜脈給予大劑量免疫球蛋白或采用血漿置換治療。此外，應(yīng)給予較大劑量激素以減少出血和免疫反應(yīng)。2.3第二次臨床討論上次討論后補做的實驗室檢查的結(jié)果：患者父親的KPTT和因子活性均正常；患者血漿抗因子抗體滴度為16 Bethesda單位：患者血漿因子抗原含量(ELISA法)1%，而其父為114%。檢驗結(jié)果證明，患者父親凝血功能正常，沒有先天性血友病A。患者血漿中因子濃度極低而抗因子抗體很高(10 Bethesda單位為高滴度)。因此，獲得性血友病A的診斷已可確定。抗因子自身抗體可發(fā)生于各種情況。據(jù)Green等統(tǒng)計，46.1%的人無任何原因可尋

7、，多為70歲的老年人；18%的患者有自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)；7.3%與妊娠和分娩有關(guān)；6.7%與惡性腫瘤有關(guān)；5.6%與藥物有關(guān)；4.5%與各種皮膚病有關(guān)；還有11.8%可能與其它一些疾病有關(guān)。本例患者發(fā)生皮炎后2個月出現(xiàn)血腫，以后在每次出血之前或同時均有皮炎的加劇，皮膚病理檢查也證實亞急性皮炎的診斷。以上現(xiàn)象表明，本例患者的獲得性血友病A與亞急性皮炎有關(guān)，可能兩者都是由機體的同一免疫異常反應(yīng)引起。獲得性血友病A常表現(xiàn)為肌肉等軟組織血腫，但一般不出現(xiàn)關(guān)節(jié)出血，此點與先天性血友病A患者易發(fā)生關(guān)節(jié)血腫的臨床表現(xiàn)不同。獲得性血友病A較先天性血友病A少見。國內(nèi)曾有個案報告

8、，最近季林祥等報告了8例，國外也已發(fā)現(xiàn)了數(shù)百例，說明本病并非罕見，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的注意。3轉(zhuǎn)歸與討論患者在用激素治療并輸注1 600 ml血漿和3 200單位因子后出血停止，血腫逐漸消退。國外近年來主張用大劑量免疫球蛋白治療獲得性血友病A。其作用機理可能是混合的免疫球蛋白中包含有較多的抗抗因子抗體的獨特型抗體(anti-idiotypic antibody)。近年來大量的研究已證實，正常人血漿中同時存在著少量的抗因子抗體和抗抗因子抗體的獨特型抗體，后者抑制了前者的作用，機體處于正常的動態(tài)平衡中。可能是由于患者的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失常，獨特型抗體減少而使抗因子抗體增加，并最終導(dǎo)致獲得性血友病。對獨特型抗體的深入研究將使我們進一步了解自身