1、關注生物學標志物個體化化療：機遇與挑戰共存北京大學臨床腫瘤學院 北京腫瘤醫院胸部腫瘤內科     王志杰 王潔    本屆大會的主題是“個體化治療”，其中個體化化療的重點仍然集中在生物學標志物的預測和預后價值上，相關的研究進展為個體化化療提供了機遇，但同時也對其今后的發展提出了問題。    輔助化療標志物：如何應用？    DNA修復基因是一組重要的生物學預測指標，包括ERCC-1、RRM-1以及BRCA- 1等。許多研究證實這些指標可

2、以預測化療的療效，同時也有研究認為它們本身就是很好的預后因素。    此 前的國際肺癌輔助化療試驗（IALT）表明，在未行輔助化療的對照組中， ERCC1陽性患者的生存期更長，輔助化療組則相反。在本屆大會上，美國的西蒙（Simon）等分析了術后未行輔助化療的肺癌期患者的RRM-1表達情 況，發現陽性者的生存期比陰性者延長了近60個月（P=0.002），而且疾病進展危險也顯著下降（P=0.04）。這些結果提示，對于輔助化療作用尚不 明確的肺癌早期患者，根據生物學標志物進行選擇是可行的，對低表達者給予輔助化療，而高表達者單純手術治療。近來，美國西南腫瘤協作組

3、（SWOG）正在進 行一項前瞻性研究，將術后期患者按ERCC-1和RRM-1表達情況分組，對二者均高表達者予以觀察，而對RRM-1和（或）ERCC-1低表達者進行 吉西他濱+順鉑治療，其結果值得期待。    研究結論互悖：怎樣解決？    遺憾的是，本屆大會仍然缺乏大規模、前 瞻性隨機研究，報告的數項相關研究均為回顧性分析，其中規模最大的為萊曼（Reiman）等對表達3型微管蛋白（-tubulin ）的患者的預后分析。該分析納入4項大型的術后輔助化療臨床試驗（IALT、JBR.10、ANITA、CALGB 9633

4、）的1149例患者。結果顯示，術后觀察組-tubulin 高表達者總生存OS，風險比（HR）為1.27，P=0.008和無疾病生存（DFS，HR=1.30，P=0.001）顯著劣于低表達者，而輔助 化療組中未發現該蛋白表達對患者生存有預測作用。    上述結論似乎與既往研究不一致，但是該研究存在兩處缺陷，可能會導致結果偏倚。 第一，4項研究的輔助化療方案不一致，CALGB 9633研究為紫杉醇+卡鉑，其他三項為長春瑞濱+順鉑，IALT研究部分為依托泊苷+順鉑治療，而-tubulin 表達對不同方案的預測作用可能存在差異。第二，4項研究所針對的人群分期不同

5、，因而預后也不一致。    另外，生物學標志物蛋白與 mRNA水平表達哪種能更好地指導治療，以及檢測方法應選擇哪種判定標準，尚須進一步統一，這也是導致部分研究結論不一致的原因。到目前為止，大量的前期 研究已經為更大規模的前瞻性研究提供了依據，統一標準，開展更多的高級別研究勢在必行。    多標志物聯合篩選：路在何方？    無論是輔助化療還是姑息化療，可選擇的藥物有很多種，因此單一生物學標志物的預測能力是不足的，須要進行聯合檢測。然而，在臨床研究中，即使經過標志物篩選的個體對

6、化療的反應仍然存在差異，因此需要更精細的篩選。    本屆大會上有多名學者指出，藥物基因組中具有預測作用的多種分子標志物的組合分子標簽，有可能更好地預測化療療效。另外，通過檢測敏感化療藥物信號通路中分子標志物的變化情況，可鑒定出不同化療藥物相應的分子標簽。    藥 物基因組學分子標簽在個體化治療中的作用已初露端倪，其對肺癌預后的精細分子分型必將成為個體化治療的組成部分。但由于優化和驗證的復雜性，將藥物基因組 學分子標簽應用于臨床還有一定的難度，而且基因組學研究僅限于RNA水平，其與蛋白表達的關系也須要進一步證實。

7、    病理類型與分子標志物：是否相關？    目 前，已有多項研究顯示病理類型可以預測化療的療效，如肺鱗癌對吉西他濱的反應較好，而非鱗癌則對培美曲塞較敏感。意大利學者斯卡廖蒂 （Scagliotti）指出，作為培美曲塞治療靶點之一的胸苷酸合成酶（TS）有可能成為肺癌個體化治療的預測和預后指標。他報告，肺腺癌的TS mRNA表達水平最低，鱗癌和大細胞癌表達水平相當，但低于大細胞內分泌癌和小細胞肺癌的水平。這些結果提示培美曲塞治療獲益可能與TS低表達相關。但 是，岡達拉（Gandara）的研究則顯示，雖然腺癌的TS

8、RNA平均水平低于鱗癌，但兩者的RNA水平范圍卻存在重疊（腺癌為0.3930.33，鱗癌為0.1427.06）。可見培美曲塞對相當一部分腺癌 的療效不能用TS來解釋。    其他的分子標志物與病理類型的相關性似乎并不明顯。Gandara分析了不同病理類型肺癌患者的 RRM1 RNA表達水平，發現鱗癌高于腺癌，而這與臨床研究的結論不太一致。因此，只能說病理學類型與分子標志物均有可能預測療效，但對于二者之間能否相互替代， 還需要更多研究證實。    原發灶與轉移灶標志物：誰唱主角？    由于微環境不同，肺癌原發灶和轉移灶的生物學特 征可能存在差異。對于晚期肺癌患者，同時獲得二者組織標本的可能性很小，往往僅根據其中之一的生物學特征進行治療，從而導致原發灶和轉移灶對治療的反應不 同。來自法國的研究小組發現，非小細胞肺癌原發灶與轉移灶的-tubulin表達一致，但ERCC1的表達卻不一致。雖然該研究樣本量很小，但卻提示若 能綜合原發灶和轉移灶生物學標志物的表達，就有可能更好