1、單基因遺傳性高血壓- 生理學    原發性高血壓是一種多基因疾病，即在多個“微效基因”聯合缺陷和外源環境因素共同作用下導致血壓異常升高1。單基因性高血壓和原發性高血壓明顯不同，它是由于某一個基因突變造成的，常少年發病，符合孟德爾遺傳定律，兩者既有區別又有聯系。1 單基因性高血壓分類目前被確認的單基因性高血壓共有四種，按其被確認時間依次為：糖皮質激素可治療性醛固酮增多癥（glucocorticoid remediable aldosteronism,GRA）、Liddle綜合征、擬似鹽皮質激素過多癥（apparent mineralocorticoid e

2、xcess,AME）和Bilginturan綜合征，相信將來還會有新的單基因性高血壓被確認。11 糖皮質激素可治療性醛固酮增多癥GRA是第一個被確認的單基因性高血壓，患者常表現為中到重度高血壓，伴低腎素和低血鉀，其主要發病機理是醛固酮大量“異位分泌”導致水鈉潴留所致3。人類正常8號染色體含有兩個調節腎上腺皮質激素分泌的基因：11-羥化酶基因和醛固酮合成酶基因，兩者不僅具有高度序列同源性，而且其內含子、外顯子排列順序亦完全相同。生理情況下，11-羥化酶主要受ACTH調節，是糖皮質激素合成的限速酶，而醛固酮合成酶主要受血管緊張素調節。在減數分裂期間，由于8號染色體兩條染色單體聯會時配對不精確發生不

3、等將造成部分基因重復，使GRA患者第8號染色體不僅含有正常的11-羥化酶基因和醛固酮合成酶基因，而且還攜帶有一個新的“融合基因”4。由于患者醛固酮分泌主要受ACTH調節，因此可給予糖皮質激素以抑制ACTH分泌，減少醛固酮合成。此外，醛固酮受體拮抗劑亦有一定效果。12 Liddle綜合征 此類患者同樣表現為高血壓伴低腎素和低血鉀，但和GRA患者不同的是，此類患者體內并不存在腎上腺皮質激素的過多分泌。Liddle綜合征患者病變位于腎臟，主要發病機理是腎遠曲小管和集合管上皮Na+離子通道（ENaC）過度激活導致水鈉重吸收過多5。ENaC含三個亞基：和6。導致Liddle綜合征的突變可分為三類：（1）

4、無義突變，如R564X，這是由于編碼第564位氨基酸的核苷酸存在一個CT的轉換，使原編碼精氨酸的密碼子成為終止密碼子，導致翻譯時C末端包括PY motif在內的75個氨基酸缺失6。其他的無義突變形式還有Q589X等。（2）錯義突變，如導致ENaC pymotif氨基酸組成改變的P616A和Y618A，均由于單個核苷酸的置換導致密碼子編碼氨基酸相應改變7。（3）移碼突變，如T592+1nt，由于在第592位密碼子處插入一個C，導致該密碼子以后的可讀框完全改變，并在第605位提前出現一個終止密碼子，造成翻譯時C末端包括PY motif在內的45個氨基酸缺失6。其他的移碼突變形式有P5941nt、L

5、57932nt等8。對或亞基保守的PY motif序列改變如體影響一EnaC活性，過去認識較少。目前認為，或亞基突變對單個ENaC鈉離子流通并無影響，而可能是改變了膜表面的ENaC數目9。Nedd4是一類泛素連接酶蛋白，它存在WW區和PY motif特異結合，介導EnaC的人胞和內化作用，因此Nedd4是ENaC的負性調節蛋白7，10。如PY motif改變或缺失，將造成ENaC不能和Nedd4結合，使ENaC半衰期延長，在膜表面大量堆積導致水鈉重吸收增加10體外實驗表明，損失PY motif的ENaC較野生型半衰期增加7.3倍11。Liddel綜合征患者可給予ENaC阻斷劑如氨氯吡咪，此外如

6、有機會接受腎移植術癥狀亦可得以控制。13 擬似鹽皮質激素過多癥。AME患者體內并不存在鹽皮質激素過多，恰恰相反，這類患者血壓異常升高的原因是糖皮質激素過多，主要是皮質醇增多所致。人體鹽皮質激素受體和糖皮質激素受體同源性高達94%。體外實驗證明，糖皮質激素和鹽皮質激素對醛固酮受體具有同樣的親和性13?？紤]到血中糖皮質激素濃度遠遠高于鹽皮質激素，因此體內必然存在一種機制以保證鹽皮質激素和其受體特異結合，這種機制便是11-羥固醇脫氫酶（11-HSD）對皮質醇的滅活作用。11-HSD有兩種異構體，11-HSD主要存在于肝臟，11-HSD主要存在于肝臟，11-HSD主要存在于腎臟和胎盤。AME是由于11

7、-HSD缺陷造成的12。已報道的11-HSD基因突變多達十幾種，分別位于第3、4、5外顯子和內含子3，可分為以下幾類：（1）無義突變，如R374X由于存在一個CT轉換，使第374位密碼子成為終止密碼子，導致翻譯時C末端32個氨基酸缺失13。（2）錯義突變，如R337C、R186C、R208C、R213C、R208H等，多為CT轉換所致1215。其中R337C在AME患者中所占比例最高。（3）移碼突變，如E3561nt，導致第356位密碼子以后的可讀框完全改變，并在第395位提前出現一個終止密碼子13。（4）整碼突變，如Y2329nt、R3373nt12。（5）內含子突變，發生在內含子3的一個拼

8、接點附近，導致由前mRNA生成mRNA時外顯子4被略過，同樣導致大片肽段丟失13。對AME患者可給予醛固酮掛號抗劑螺內酯并結合其他利尿劑治療。14 Bilginturan綜合征這類患者并不存在腎素抑制，也不屬于鹽敏感型2。除高血壓外，均合并有短指畸形和腦血管異常，常表現為椎動脈分支血管的迂曲。Naraghi等16報道一組15例患者，100%合并有腦血管畸形。該綜合征致病基因已被定位于12P11.2-12.217，但對該基因編碼產物及其在Bilginturan綜合征患者體內的突變情況目前仍不清楚。有作者推測這類患者的腦血管畸形可能影響到心血管中樞神經元的活動狀態16，但尚需進一步證實。此外，這類

9、患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感系統反應正常，體外實驗表明，其纖維母細胞存在過度增殖現象17。到目前為止，Bilginturan綜合征是和原發性高血壓最為相似的單基因高血壓，但對其發病機理目前尚不了解。2 單基因性高血壓的特征分析已被確認的四種單基因性高血壓，有以下特征：（1）均為單基因突變所致，符合孟德爾遺傳定律。如糖皮質激素可治療性醛固酮增多癥、Liddle綜合征和Bilgintruan綜合征均為常染色體顯性遺傳疾病2，17，擬似鹽皮質激素過多癥屬于常染色體隱性遺傳疾病11。（2）均為少見疾病，常少年發病，多表現為中、重度高血壓，并發癥發生早18。（3）多通過影響腎臟水鈉重吸收而引起

10、血壓異常升高。（4）和原發性高血壓的一些亞型具有相似性。如Bilginturan綜合征和正常腎素型原發性高血壓相似，且為鹽不敏感型17，而其他三種單基因性高血壓則和低腎型原發性高血壓具有相似性2，12。（5）常規抗高血壓治療常效果不佳。3 單基因性高血壓的研究意義原發性高血壓是一種多基因疾病，可能存在多個“微效基因”的聯合缺陷。但不管是原發性高血壓還是單基因性高血壓，其根本異常還是水鈉潴留和血管張力增高，因此他們的發病機制又必然存在相同點。在單基因性高血壓患者中發生突變的基因，在原發性高血壓患者中也可能存在缺陷。研究發現，ENaC基因在人群中分布呈現多態性5，而且導致ENaC c末端帶負電荷氨

11、基酸改變的突變（不影響PY motif）僅引起膜對鈉離子的重吸收輕度增加9；此外，在一些原發性高血壓患者體內也存在11-HSD酶活性的輕度異常15。因此，在原發性高血壓患者體內很可能同時存在如ENaC、11-HSD以及血管緊張素原等多個基因非保守區的突變，這些突變僅引起編碼蛋白的輕度異常，但由于多個“微效基因”的累加作用，使患者對高血壓的易患性增加，在外源因素（如精神緊張、高鹽飲食等）共同作用下導致血壓異常升高。由于單基因性高血壓發病機理各不相同，因此，其治療各有特點。以缺陷蛋白為靶點開發藥物來治療高血壓，將是一個新的研究方向?？傊?，單基因性高血壓和原發性高血壓既有聯系又有區別，對單基因性高血

12、壓的研究必將大大拓寬我們對原發性高血壓的認識，從而為解決原發性高血壓的發病機理和防治開辟一條新的思路。參考文獻 1 Broum MJ et al.BMJ,1997;314(7089):12581261 2 Luft FC et al.J hypertens,1995;12(12 pt 2):15351538 3 Dluhy RG et al.Cardiovasc res,1996;31(6):870872 4 Williams GH et al.J endocrinol Insvest,1995;18(7):512517 5 Warnock DG.J Am Soc nephrol,1996;7

13、(120):24902494 6 Shimkets RA et al.Cell,1994;79(3):407414 7 Staub O et al.EMBO j,1996;15(10);23712380 8 Jeunemaitre X et al.J hypertens,1997;15(10):10911100 9 Snyder PM et al,Cell,1995;83(6):969978 10 Staub O et al.AmJ physiol,1997;272(6 pt l);C1871C1880 11 Shimkets RA et al.J Biol chem,1997;272(41):2553725541 12 Mune J et al.Hypertension,1996;27(6):11931199 13 White PC et al.Steroids,1997;62(1):8388 14 Kitanaka S et al.J Clin endocrinol Metab,1997;82(12):40544058 15